先导化合物的优化和结构修饰药物化学专家讲座

第四章先导化合物优化和结构修饰先导化合物的优化和结构修饰药物化学第1页学习目标1．列出先导化合物优化方法，了解生物电子等排原理、前药原理。2．知道药品化学结构修饰各种作用，会解释一些药品化学结构修饰目标。3．举出药品化学结构修饰惯用方法，说明药品成盐修饰、成酯及成酰胺修饰方法和意义。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第2页先导化合物优化是在保留药效基团主体结构基础上进行结构改造.先导化合物优化方法:生物电子等排、前药设计、软药设计、定量构效关系研究先导化合物的优化和结构修饰药物化学第3页

第一节生物电子等排原理经典生物电子等排体是指一些原子或基团，因外围电子数目相同或排列相同，而产生相同或拮抗生物活性并含有相同物理或化学性质分子或基团。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第4页药品设计中惯用经典生物电子等排体

1．一价原子或基团类电子等排体先导化合物的优化和结构修饰药物化学第5页2．二价原子或基团类电子等排体先导化合物的优化和结构修饰药物化学第6页3．三价原子或基团类电子等排体先导化合物的优化和结构修饰药物化学第7页4．四价原子或基团类电子等排体先导化合物的优化和结构修饰药物化学第8页广义等排体概念，即非经典等排体不局限于经典电子等排体，分子中即使没有相同原子数、价电子数，只要有相同性质（如大小、电荷分布、形状等），相互替换时可产生相同活性或者拮抗活性，都称为生物电子等排体。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第9页药品设计中非经典生物电子等排体有：①环和非环结构交换；②含有类似极性效应集团交换；③官能团逆转等。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第10页二、利用生物电子等排原理开发成功药品1．用生物电子等排体替换时，往往能够得到相同药理活性。经过药品设计能够得到新化学实体或类似物。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第11页案例普鲁卡因胺达克罗宁局部麻醉药基本结构先导化合物的优化和结构修饰药物化学第12页2．用生物电子等排体替换后，可能产生拮抗作用，经常应用这种原理设计代谢拮抗剂类药品。尿嘧啶抗肿瘤药品:氟尿嘧啶先导化合物的优化和结构修饰药物化学第13页案例对氨基苯甲酸磺胺磺胺能够与氨基苯甲酸争夺二氢叶酸合成酶，抑制细菌代谢过程。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第14页3．用生物电子等排体替换后，还能改进原药药代动力学性质。哌替啶安那度尔镇痛药哌替啶乙氧羰基替换成安那度尔丙酰氧基，镇痛作用增强，起效更加快，时效更短。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第15页知识链接:先导化合物产生路径和方法1．从天然生物活性物质中发觉先导化合物。如心血管药品利血平、抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁、镇痛药吗啡、解痉药阿托品等。2．以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发觉先导化合物。如由组胺H2受体功效和组胺结构，最终设计出西咪替丁等H2受体拮抗剂类抗溃疡药品。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第16页知识链接:先导化合物产生路径和方法3．基于临床副作用观察发觉先导化合物。如磺胺类抗菌药品，对水肿病人有利尿作用，属磺胺类药品副作用，这是因为磺胺类药品抑制碳酸酐酶引发，以磺胺类药品为先导物进行结构优化，发展了碳酸酐酶抑制剂类利尿药。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第17页知识链接:先导化合物产生路径和方法4．基于体内生物转化发觉先导化合物。如研究镇静催眠地西泮体内代谢，将其活性中间代谢物奥沙西泮、替马西泮发展为临床用药；5．药品合成中间体作为先导化合物。如从合成五味子丙素中间体，发觉了治疗肝炎降酶药联苯双酯。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第18页知识链接:先导化合物产生路径和方法6．组合化学方法产生先导化合物。组合化学方法可在短期内生成数目巨大化合物库，配合高通量筛选，为人们提供了发觉和优化先导化合物新路径。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第19页知识链接:先导化合物产生路径和方法7．基于生物大分子结构和作用机理设计先导化合物。如血管担心素转化酶（ACE）抑制剂就是从其天然底物血管担心素转化酶结构研究出发设计合成。8．随机偶然发觉。如1929年，英国科学家Fleming经过观察接种金黄色葡萄球菌表面皿被霉菌污染后，污染物临近细菌显著遭到溶菌这一现象，揭开了青霉素类药品研究序幕。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第20页

第二节前药原理药品经过结构修饰后得到化合物，体外无活性或活性很低，在体内经酶促或非酶促化学反应转变为原来药品而发挥药理作用，则称原来药品为原药，修饰后得到化合物为前药。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第21页前药修饰目标（一）提升药品选择性（二）增加药品稳定性（三）延长药品作用时间（四）改进药品吸收，提升生物利用度（五）改进药品溶解性（六）降低药品毒副作用（七）消除药品不良臭味（八）发挥药品配伍作用先导化合物的优化和结构修饰药物化学第22页（一）提升药品选择性己烯雌酚

己烯雌酚磷酸酯经磷酸酯酶催化水解释放出己烯雌酚治疗前列腺癌有效药品，但对男性有产生雌激素副作用轻易分布到磷酸酯酶含量较高前列腺先导化合物的优化和结构修饰药物化学第23页（二）增加药品稳定性维生素A

维生素A醋酸酯维生素A易被氧化，合成品均制成维生素A醋酸酯，比天然品稳定。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第24页（二）增加药品稳定性羧苄青霉素羧苄青霉素茚满酯对胃酸稳定，能够口服，改进了羧苄青霉素不耐酸，口服吸收差缺点。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第25页（三）延长药品作用时间氟奋乃静用于治疗精神分裂症，作用时间仅一天。氟奋乃静庚酸酯和氟奋乃静葵酸酯，分别可连续药效2～4周，先导化合物的优化和结构修饰药物化学第26页课堂互动雌二醇属雌激素，但不稳定，作用时间短，可考虑进行什么结构修饰以增强稳定性和延长药品作用时间?先导化合物的优化和结构修饰药物化学第27页（四）改进药品吸收，提升生物利用度药品要含有适当脂水分配系数，才能充分吸收，到达较大生物利用度。经过前药设计，调整其脂水分配系数，从而改进口服用药吸收效率。

噻吗洛尔

丁酰噻吗洛尔噻吗洛尔为β－受体阻断剂，临床上用于治疗青光眼和降低眼压。因为极性强和脂溶性差，难于透过角膜，将其结构中羟基丁酸酯化后，得到丁酰噻吗洛尔，其脂溶性增高，制成滴眼剂透过角膜能力增加4～6倍，经酶水解再生成噻吗洛尔而起作用。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第28页（五）改进药品溶解性青蒿素含有抗恶性疟疾作用，缺点是水溶性低、不稳定、半衰期极短。将其还原得到双氢青蒿素，再与琥珀酸生成单酯，产物称青蒿琥酯，利用琥珀酸含有双羧基官能团，一个羧基与双氢青蒿素形成酯，另一个游离羧基能够形成钠盐，不但增加了水溶性能够制成注射剂，而且还提升了稳定性，延长了半衰期，在体内经酶作用水解、氧化为青蒿素发挥作用。临床用于治疗各种疟疾，还含有很强退热作用。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第29页（六）降低药品毒副作用美法仑氮甲

氨基是药品中最常见基团，它是药品与受体相互作用基团，但伯胺类药品毒性普通较大。对氨基进行酰胺化修饰，可降低毒副作用，如抗肿瘤药品美法仑氨基经甲酰化，生成氮甲，其副作用降低，而且可口服给药。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第30页（六）降低药品毒副作用阿司匹林水杨酸含有较强酸性，使用中对胃肠道含有刺激作用，严重者会引发溃疡和消化道出血对胃肠道刺激作用减小先导化合物的优化和结构修饰药物化学第31页（七）消除药品不良臭味苦味苦味消失先导化合物的优化和结构修饰药物化学第32页（七）消除药品不良臭味苦味消失先导化合物的优化和结构修饰药物化学第33页（八）发挥药品配伍作用先导化合物的优化和结构修饰药物化学第34页（八）发挥药品配伍作用先导化合物的优化和结构修饰药物化学第35页二、药品结构修饰方法（一）成盐修饰（二）酯化和酰胺化修饰（三）成环和开环修饰先导化合物的优化和结构修饰药物化学第36页（一）成盐修饰成盐修饰在临床上主要作用有：1、有良好溶解性利于注射剂制备；2、有适当pH值，可降低对机体刺激性；可产生较理想药理作用；3、可延长药品作用时间。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第37页1．酸性药品成盐修饰（1）羧酸类药品：常与钾、钠、钙等离子形成盐，也可与有机碱或碱性氨基酸形成盐。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第38页赖氨匹林先导化合物的优化和结构修饰药物化学第39页（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亚胺类药品与碱金属离子形成盐

磺胺醋酰钠

磺胺嘧啶钠先导化合物的优化和结构修饰药物化学第40页（3）酰亚胺和酰脲类药品常制成钠盐使用，粉针剂；酰亚胺类药品还能够与强碱性有机碱结合成盐使用苯巴比妥钠氨茶碱先导化合物的优化和结构修饰药物化学第41页（4）酚类及烯醇类药品酚类和烯醇类药品酸性比较弱，如制成碱金属盐后，其水溶液碱性比较强，不宜在临床上使用。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第42页2．碱性药品成盐修饰可与酸成盐。惯用无机酸：盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；惯用有机酸：乙酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第43页（二）酯化和酰胺化修饰主要用于含有羟基、羧酸基、氨基等基团药品修饰酯化和酰胺化修饰目标是：降低药品极性、解离度或酸碱性，增加药品稳定性，降低药品刺激性和改变药品药代动力学性质等。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第44页1．含有羧基药品修饰主要是酯化。最常见形成酯为甲醇酯和乙醇酯。头孢呋辛酯先导化合物的优化和结构修饰药物化学第45页2．含有羟基药品修饰酯化修饰与羟基生成无机酸酯主要是硫酸酯和磷酸酯，脂肪酸酯种类较多，以乙酸酯最为常见修饰目标：为了增强含羟基药品稳定性，改变其溶解性先导化合物的优化和结构修饰药物化学第46页先导化合物的优化和结构修饰药物化学第47页案例讨论布洛芬属非甾体抗炎药,口服对胃肠道有刺激性，成酯修饰，能降低什么副作用？在使用上会带来方便吗？

布洛芬布洛芬成酯修饰产物先导化合物的优化和结构修饰药物化学第48页3．含有氨基药品修饰含有氨基药品修饰能够增加药品组织选择性，降低毒副作用，延长药品作用时间，增加稳定性等。氨基修饰可用氨基酸、脂肪酸及芳香酸进行酰胺化。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第49页对氨基水杨酸苯甲酰氨基水杨酸先导化合物的优化和结构修饰药物化学第50页（三）成环和开环修饰阿普唑仑

阿普唑仑开环产物和盐酸成盐先导化合物的优化和结构修饰药物化学第51页知识链接：软药、硬药和定量构效关系软药设计是近年来提出，软药是一类本身含有治疗活性药品，在体内以可预料和可控制方式，代谢成为无毒和无药理活性代谢产物。通常是在原药分子中设计极易代谢失活部位，称为软部位。软药缩短了药品在体内过程，而且防止了有毒代谢中间体形成，使毒性和活性得以分开，减轻药品毒副作用，提升了治疗效果。硬药与软药相反，硬药是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄药品，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其它反应而失活药品。但在实际药品开发中，因为体内酶作用很强，使得开发成功硬药数量非常有限。定量构效研究是用数学函数式来表示同类药品结构改变后活性改变，20世纪60年代发展起来一个研究先导化合物方法。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第52页先导化合物优化和结构修饰生物电子等排原理经典生物电子等排体一价原子或基团类、二价原子或基团类、三价原子或基团类、四价原子或基团类电子等排体等非经典生物电子等排体环和非环结构交换、类似极性效应基团交换、官能团逆转等前药原理结构修饰方法成盐修饰、酯化修饰、酰胺化修饰、成环和开环等结构修饰作用提升药品选择性增加药品稳定性延长药品作用时间改进药品吸收改进药品溶解性降低药品毒副作用消除药品不良臭味发挥药品配伍作用先导化合物的优化和结构修饰药物化学第53页

目标检测

一、填空题1．先导化合物优化包含

、

、

等方法。2．药品结构修饰是指

。3．结构修饰方法有

、

、

和

。4．前药是指

。先导化合物的优化和结构修饰药物化学第54页二、选择题（一）A型题（最正确选择题）1．以下对前药描述正确是（）A．本身含有生物活性，在体内经可控制代谢作用后转为无活性和无毒性化合物药品B．在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄药品C．在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用化合物D．在生物体中发觉含有生物活性化合物E．又称为先导化合物先导化合物的优化和结构修饰药物化学第55页2．以下基团不属于生物电子等排体是（）A．－Cl－CH3B．－S-－CH=CH-C．－H－O－D．－N=－CH=E．－NH2－OH3．抗代谢抗肿瘤药品氟尿嘧啶设计应用了以下哪种方法（）A．药品潜伏化B．生物电子等排原理C．软药D．前药原理E．硬药4．药品结构修饰方法不包含（）A．成盐B．酯化C．酰胺化D．环化E．氧化先导化合物的优化和结构修饰药物化学第56页5．将药品进行成酯修饰可能会使药品发生以下哪种改变?（）。A．可能会降低刺激性B．细胞外发挥作用C．消除其脂溶性D．增加其水溶性E．缩短药品作用时间6．要降低药品对中枢神经系统不良反应，能够采取以下哪种办法?（）A．引入增加脂溶性基团B．引入季铵基团C．降低药品解离度D．提升药品脂水分配系数E．进行成酰胺修饰先导化合物的优化和结构修饰药物化学第57页7．将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯目标是（）A．降低药品毒副作用B．延长药品作用时间C．改进药品组织选择性D．提升药品稳定性E．提升药品活性8．将治疗前列腺癌已烯雌酚进行结构修饰，制成己烯雌酚二磷酸酯目标是（）A．改进药品溶解度B．延长药品作用时间C．提升药品组织选择性D．提升药品稳定性E．提升药品活性先导化合物的优化和结构修饰药物化学第58页（二）B型题（配伍选择题）A．成盐修饰B．成酯修饰C．成酰胺修饰D．开环修饰E．成环修饰9．（）10.（）先导化合物的优化和结构修饰药物化学第59页A．改变药品动力学性质B．减小药品毒副作用C．增强药品化学稳定性D．延长药品作用时间E．提升药品选择性11．利用肾脏中γ-谷氨酸转肽酶较丰富生化特点，将磺胺甲噁唑制成前药N-酰基-γ-谷氨酰衍生物目标是（）12．将维生素E修饰为维生素E醋酸酯（）先导化合物的优化和结构修饰药物化学第60页（三）X型题（多项选择题）13．先导化合物结构优化包含（）A．生物电子等排原理B．前药原理C．软药D．硬药E．定量构效关系研究14．药品结构修饰目标有（）A．改变药品动力学性质B．减小药品毒副作用C．增强药品化学稳定性D．减小药品水溶性E．改变药品不良臭味先导化合物的优化和结构修饰药物化学第61页15．药品进行成盐修饰描述正确是（）A．有良好溶