ACEI新机制与心血管保护new

如何选择ACEI31RAS家族新成员与ACEIACEI—心血管疾病地位坚如磐石2现在是1页\一共有31页\编辑于星期日肾素340AAAT1-RAT2-R血管收缩促进增生钠水潴留血管扩张抑制增生细胞凋亡血管扩张抑制增生钠利尿胃促胰酶胰蛋白酶肽酶ACE-KininaseII无活性降解产物BKII-RNO(-)血管紧张素原453AAAngI1-10

AngII1-8缓激肽激肽原激肽释放酶醛固酮保钠排钾水钠潴留胶原增生ACEIAT1-RB经典的肾素:血管紧张素系统BrooksDP,etal.JHypertensSuppl.1999;17(2):S27-32现在是2页\一共有31页\编辑于星期日AngI1-10AngII1-8AngIII2-8AngIV3-8fragment血管紧张素原AT1受体IRAP受体AT2受体缓解肽失活片段ACE肾素紧张肽组织蛋白酶G组织纤溶酶原激活物胃促胰酶胃促胰酶组织蛋白酶A氨基肽酶A全新的RAS系统氨基肽酶MAng-(1-5)ACERPR受体Mas受体Ang-(1-7)Ang-(1-12)ACE胃促胰酶脑啡肽酶NEPAng-(1-9)NEP&ACE2ACE2ACE2廖梦阳，程龙献，廖玉华.2011MON-SL-0028-0711-0712现在是3页\一共有31页\编辑于星期日缩血管兴奋交感神经醛固酮释放ADH释放肥厚增殖纤维化氧化应激扩血管NO释放抗增殖抗肥厚抗纤维化减少心律失常抗血栓形成激活NF-KappaB，介导MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAL-1ACE胃促胰酶组织蛋白酶A肾素紧张肽组织蛋白酶G组织纤溶酶原激活物胃促胰酶F.Fyhrquist，JournalofInternalMedicine.2008,264;224–236BartStragier，HeartFailRev(2008)13:321–337RAS系统的生理与病理生理作用血管紧张素原AngI1-10AngII1-8AngIII2-8AngIV3-8fragmentAT1受体IRAP受体氨基肽酶A氨基肽酶MRPR受体Mas受体Ang-(1-7)AT2受体现在是4页\一共有31页\编辑于星期日Ang-(1-7)血管舒张内皮功能增殖肥厚纤维化血栓形成抗心律失常AngII1-8血管收缩内皮功能紊乱增殖肥厚纤维化血栓形成心律失常Ang-(1-7)：拮抗AngII对心血管系统的不良作用RobsonA.S.Santos,CurrentOpinioninNephrologyandHypertension2007,16:122–128现在是5页\一共有31页\编辑于星期日肾素血管紧张素原AngIAngIIAT1受体AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？血管舒张一氧化氮前列腺素

EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BKB2受体ACEAng-(1-9)AT2受体血管舒张抗增殖Ang(1-5)无活性肽Ang-(1-7)Mas受体肽链内切酶NEP&ACEACE2ACE2ACERPR受体ACEI抑制抑制激活ACEI对心血管的保护作用PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.现在是6页\一共有31页\编辑于星期日根据医保目录选择ACEI3RAS家族新成员与ACEIACEI—心血管疾病地位坚如磐石21现在是7页\一共有31页\编辑于星期日ACEI治疗不同类型冠心病AIREn=2,006明显心力衰竭ISIS-4n=58,050HOPEn=9,541SAVEn=2,231心功能不全急性心肌梗死+心功能不全急性心肌梗死冠心病/糖尿病+>1心血管危险因素EUROPA、PEACE稳定冠心病死亡危险AIRE：TheAcuteInfarctionRamiprilEfficacy(AIRE)StudyInvestigators.Lancet.1993;342:821-828SAVE:PfefferMA,etal.NEnglJMed1992;327:669–677ISIS-4:ISIS-4CollaborativeGroup.Lancet1995;345:669–685HOPE:YusufS,etal.NEnglJMed2000;342:145–153现在是8页\一共有31页\编辑于星期日EUROPA/HOPE/PEACE研究荟萃分析：ACEI显著降低冠心病患者CVD死亡和非致死性MI的风险-18-14-18-18-23-23-13-25-20-15-10-50复合终点全因死亡心血管死亡非致死性心梗卒中需住院的心衰CABG与安慰剂比较OR的下降（%）P<0.0001P=0.0004P<0.0002P=0.0001P=0.0004P=0.0007P=0.0036DagenaisGR,etal.Lancet.2006;368(9535):581-8.现在是9页\一共有31页\编辑于星期日冠心病诊疗指南

-ACEI用于心梗ACCSTEMIguideline（2007updated）所有左室射血分数（LVEF）≤40%、以及患有高血压、糖尿病或慢性肾病的STEMI患者，均应开始并持续应用ACEI，除非有禁忌证非低危的（低危定义为LVEF正常、心血管危险因素控制良好、已接受血运重建）STEMI恢复期患者应开始并持续应用ACEI。ACCunstableanginaandnon-STEMIguideline（2007updated）伴有心衰、左室功能不全（LVEF<40%）、高血压、糖尿病等不稳定性心绞痛（UA）和非ST段抬高心肌梗死（NSTMI）后患者出院后必须长期使用ACEI，除非有禁忌证ElliottM.Antman,etal.Circulation2008;117;296-329JeffreyL.Anderson,etal.Circulation2007;116;e148-e304现在是10页\一共有31页\编辑于星期日冠心病诊疗指南

-ACEI用于稳定性心绞痛和冠脉疾病二级预防中国慢性稳定性心绞痛指南（2007updated）ACEI是慢性心绞痛合并高血压患者改善预后的治疗药物；所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收缩功能不全、高血压、心肌梗死后左室功能不全的患者，使用ACEIACC/AHA冠状动脉和其他动脉粥样硬化性疾病（CAD）二级预防指南（2006updated）所有LVEF≤40%以及合并高血压、糖尿病或慢性肾病的患者均应开始并持续接受ACEI治疗，除非有禁忌症；其它所有患者均可考虑使用ACEI中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志.2007;35(3):195-206SidneyC.Smith,etal.J.Am.Coll.Cardiol.2006;47;2130-2139现在是11页\一共有31页\编辑于星期日循证医学证据：ACEI治疗心力衰竭试验例数心功能治疗药物随访死亡率P值CONSENSUS253IV依那普利6m–40%0.002V-HeFTII804II~III依那普利30m–28%0.016SOLVD-T2569II~IV依那普利41m–16%0.0036AIRE2006II~III雷米普利15m–27%0.002AIREX603II~III雷米普利59m–36%0.002CONSENSUS:TheCONSENSUSTrialStudyGroup.NEnglJMed.1987;316:1429-1435V-HeFTII:JayN.COHN,etal.NEnglJMed.1991;325:303-310SOLVD-T:TheSOLVDInvestigators.NEnglJMed.1991Aug1;325(5):293-302.AIRE:TheAcuteInfarctionRamiprilEfficacy(AIRE)StudyInvestigators.Lancet.1993;342:821-828AIREX:AlistairSHall,etal.Lancet.1997;349:1493-1497MON-SL-0028-0711-0712现在是12页\一共有31页\编辑于星期日心衰诊疗指南

ACC/AHA2009所有现有的或曾有心衰症状且左室射血分数降低的患者都必须使用ACEI,除非有禁忌症或不能耐受（I/A）中国慢性心衰指南全部慢性心衰患者必须应用ACEI，包括阶段B无症状性心衰和LVEF<40%-45%者，除非有禁忌症或不能耐受，ACEI须终身应用。阶段A人群也可应用。SharonAnnHunt,etal.JAmCollCardiol2009;53doi:10.1016/j.jacc.2008.11.013中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志.2007;35(12):1076-1095现在是13页\一共有31页\编辑于星期日ACEI在心血管保护方面优于ARBACEI治疗心衰优于ARBACEI治疗冠心病优于ARBTRANSCEND：ARB未能超越安慰剂现在是14页\一共有31页\编辑于星期日ELITE-II：氯沙坦心力衰竭研究>60岁，NYHAII~IV，LVEF40%标准治疗（利尿剂/地高辛），-阻滞剂25%卡托普利50mgtid（n=1574）氯沙坦50mgqd（n=1578）主要终点：总死亡率二级终点：心脏猝死其他终点：总死亡率/住院率，安全性耐受性累计观察死亡510例PittB,etal.Lancet.2000;355:1582–87现在是15页\一共有31页\编辑于星期日ELITE-II试验：研究终点小结总死亡率心脏猝死总死亡/住院15.9%17.7%

7.3%9.0%

44.9%47.7%卡托普利组（n=1574）氯沙坦组（n=1578）P=0.16P=0.08P=0.21PittB,etal.Lancet.2000;355:1582–87MON-SL-0028-0711-0712现在是16页\一共有31页\编辑于星期日ACEI在心血管保护方面优于ARBACEI治疗心衰优于ARBACEI治疗冠心病优于ARBONTARGET/TRANSCEND

ARB未能超越ACEI现在是17页\一共有31页\编辑于星期日全因死亡率0123年事件发生率%0.050.10.150.20.250.30.350.4相对风险比:0.74(0.66~0.83,p<0.0001) ACE-I:702/2995(23.4%)

安慰剂:866/2971(29.1%)TRACE

Echocardiographic

EF£35%AIRE

Clinicaland/orradiographicsignsofHFSAVE

Radionuclide

EF£40%ACEI299522501617892223安慰剂297121841521853138FlatherMD,etal.Lancet.2000;

355(9215):1575-8101234MON-SL-0028-0711-0712现在是18页\一共有31页\编辑于星期日心肌梗死后使用ARB氯沙坦的最佳试验（OPTIMAAL）第一项在急性心肌梗死后患者中直接比较ACEI和ARB治疗对死亡率影响的大规模临床试验5477例50岁急性心肌梗死后的高危患者卡托普利组（n=2733，50mgtid）氯沙坦组（n=2744，50mgqd）平均随访2.7年DicksteinK,etal.Lancet.2002;360:752–60MON-SL-0028-0711-0712现在是19页\一共有31页\编辑于星期日061218243036氯沙坦卡托普利相对风险比1.1395%CI0.99~1.28,p=0.069曝露于风险中的人数氯沙坦2744250424322390234423011285卡托普利2733253424632423237423291309月OPTIMAAL:总死亡率比较（Kaplan-Meier曲线）全因死亡率%DicksteinK,etal.Lancet20022520151050现在是20页\一共有31页\编辑于星期日OPTIMAAL：主要心血管病终点事件氯沙坦（n=2744）卡托普利（n=2733）相对危险（95%CI）P值总死亡率499(18.2%)447(16.4%)1.13(0.99~1.28)0.069心猝死／复苏239(8.7%)203(7.4%)1.19(0.99~1.43)0.072再次心肌梗死384(14.0%)379(13.9%)1.03(0.89~1.18)0.722心血管病死亡420(15.3%)363(13.3%)1.17(1.01~1.34)0.032脑卒中140(5.1%)132(4.8%)1.07(0.84~1.36)0.587DicksteinK,etal.Lancet.2002;360:752–60MON-SL-0028-0711-0712现在是21页\一共有31页\编辑于星期日ACEI在心血管保护方面优于ARBACEI治疗心衰优于ARBACEI治疗冠心病优于ARBONTARGET/TRANSCEND

ARB未能超越ACEI现在是22页\一共有31页\编辑于星期日ONTARGET/TRANSCEND试验计划TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52–61Becauseofanextraordinaryeffortbyinvestigatorsin40countries,itwaspossibletocompleterecruitmentfortheONTARGETstudyinMay2003,sevenmonthsaheadofthescheduledtimeline.TheONTARGETtrialcurrentlyrecruited25,621patients.

研究设计*†*计划例数。实际=25,620†

计划例数。实际=5,926筛查随机化（n=23,400）*随机化（n=6,000）†第6周随访第6周随访每6月随访一次，共5.5年每6月随访一次，共5.5年雷米普利

10mg／日

+

安慰剂安慰剂替米沙坦

80mg／日

+

安慰剂替米沙坦

80mg／日

替米沙坦

80mg／日

+

雷米普利

10mg／日MON-SL-0028-0711-0712现在是23页\一共有31页\编辑于星期日ONTARGET主要终点事件NEnglJMed2008,358;15现在是24页\一共有31页\编辑于星期日TRANSCEND:主要终点随访年数HR:0.92(0.81~1.05)P=0.2158累计发生率0.00.050.100.150.20012345替咪沙坦安慰剂TRANSCENDInvestigators.Lancet.2008;372:1174–83现在是25页\一共有31页\编辑于星期日

结论从ONTARGET研究和TRANSCEND研究来看，ARB仅具有轻度保护效益，在临床治疗心血管病高危患者时，可考虑更积极地优先应用ACEI，对于那些确实不能耐受ACEI的患者，可考虑使用ARB替代治疗。thel