绝经后乳腺癌患者内分泌治疗策略

绝经后乳腺癌患者内分泌治疗策略第1页/共55页绝经后乳腺癌患者内分泌治疗策略第2页/共55页辅助内分泌治疗的药物*无论是否化疗、年龄、绝经状况或淋巴结状况他莫昔芬(Tamoxifen)芳香化酶抑制剂(AromataseInhibitors)年复发率39%*年死亡率31%*阿那曲唑来曲唑依西美坦第3页/共55页Recurrence(复发)：最具价值的指标评估“复发”的临床意义初始局部或系统治疗后应采取何种治疗以及维持期分类任何复发孤立性局部复发孤立性对侧复发远处复发任何远处复发SaphnerT,etal.JClinOncol1996;14:2738-2746.BuzdarA,etal.ASCO2008abstract552.随访时复发率高随访期内应给予药物治疗某时间点后复发率很低甚至无复发该时间点后不宜给予其他治疗第4页/共55页乳腺癌的复发高峰出现在术后1-3年SaphnerT,etal.JClinOncol1996;14:2738-2746.05101520250.51.52.53.54.55.56.57.58.59.510.5时间(年)各年度的复发风险比合计阳性淋巴结0阳性淋巴结1-3阳性淋巴结≥4肿瘤直径(<1cm)肿瘤直径(1.1-3cm)肿瘤直径(>3cm)ER+veER-ve绝经前绝经后为了最大程度地降低复发的危险性，重要的是在复发风险最高的时期使用最有效的治疗方法第5页/共55页问题一

起始策略(UpfrontStrategy)：AIvs.TAM1第6页/共55页荟萃分析：起始AI较TAM显著降低复发率IngelJ,etal.Presentedat31thSABCS2008.他莫昔芬AI治疗5年R直接比较(N=9856)相关研究：ATAC/BIG1-98年复发风险比(AI:TAM)2P任何复发0.77<0.00001孤立性局部复发0.700.003孤立性对侧复发0.590.0009远处复发0.840.009任何远处复发0.820.002第7页/共55页荟萃分析：起始AI的获益在治疗早期更显著IngelJ,etal.Presentedat31thSABCS2008.第8页/共55页起始策略(UpfrontStrategy)：AIvs.TAM复发率显著低于他莫昔芬5年绝对获益：2.9%8年绝对获益：3.9%孤立性局部或对侧复发风险的获益更显著孤立性局部复发：HR=0.70；p=0.003孤立性对侧复发：HR=0.59；p=0.0009起始AI治疗早期的获益更显著IngelJ,etal.Presentedat31thSABCS2008.第9页/共55页问题二

所有的AI都适合起始治疗吗？2第10页/共55页TEAM研究JonesSE,etal.Presentedat31thSACBS2008.ReaD,etal.presentedat32thSACBS2009.2.75年：起始Tvs.E15.1年：换药TEvs.起始E2确诊并充分接受初始治疗的早期乳腺癌他莫昔芬依西美坦依西美坦入组N=9775绝经后ER+妇女总计5年治疗2.75年时的DFS5年时的DFSIES研究阳性结果主要终点R第11页/共55页2.75年：起始E较起始T未显著延长DFS(ITT)随访时间(年)HR=0.8995%CI:0.77-1.03

P=0.12TEDFS事件概率00.020.040.060.080.1000.51.01.52.02.5RFSHR=0.85(0.72-1.00)P=0.05TTDRHR=0.81(0.67-0.98)P<0.03JonesSE,etal.Presentedat31thSACBS2008.第12页/共55页5.1年：起始E较换药TE未显著延长DFSReaD,etal.presentedat32thSACBS2009.DFS事件概率随访时间(年)00.40.81.00123450.60.2HR=0.9795%:CI0.88-1.08P=0.604TEE5年TE=85.4%5年E=85.7%第13页/共55页BIG1-98核心分析：中位随访26和61月TAM:N=911025随机分组随机分组LET:N=917TAM:N=1548LET:

N=1546TAMLET:N=1548LETTAM:N=1540ABCDABBig1-98核心分析回答的问题肯定了5年弗隆优于TAM研究人群为8010人，已发表的是中位随访26和61个月数据中位随访26月：St.Gallen2005ASCO2005发表于NEJM2005中位随访61月St.Gallen2009第14页/共55页BIG1-98单药分析：中位随访51和76月TAM:N=911025随机分组随机分组LET:N=917TAM:N=1548LET:

N=1546TAMLET:N=1548LETTAM:N=1540ABCDAB肯定了5年弗隆优于TAM，数据仅来自单药治疗组。研究人群为4922人。已发表中位随访51和76月数据Big1-98

单药分析回答的问题发表于JCO2007中位随访51月SABC2008中位随访76月第15页/共55页BIG1-98中选择性换药的影响26个月的数据显示LET的优势，导致TAM单药治疗组揭盲619例(25.2%)的TAM患者选择交叉到LET组大多数3-5年淋巴结阳性(47%vs.29%)肿瘤大小>2cm

(35%vs.26%)

MouridsenHetal.NEnglJMed2009;361:766-76.第16页/共55页可能影响BIG1-98研究的因素随访26月(2005年)时，来曲唑优效的结果使后续他莫昔芬组的设计从盲性变为开放性619(25.2%)的患者选择性地交叉进入来曲唑组绝大部分在治疗的3-5年间交叉进入来曲唑组的患者中位治疗持续18月以上现象使他莫昔芬组的比较变得复杂MouridsenH,etal.Presentedat31thSABCS2008.第17页/共55页BIG1-98：小结起始来曲唑较起始他莫昔芬显著延长DFS延长TTDR，但优势在缩小延长OS，但无显著性优势未报道对侧乳腺癌事件和TTRMouridsenH,etal.Presentedat31thSABCS2008.第18页/共55页ATAC：起始阿那曲唑vs.起始他莫昔芬手术放疗化疗(20%)阿那曲唑1mgpo.qd+安慰剂(n=3125)他莫昔芬20mgpo.qd

+安慰剂(n=3116)1996.7月-2000.3月21个国家381个中心共入组9366例患者绝经后浸润性乳腺癌患者R主要研究终点无病生存期安全性/耐受性次要研究终点对侧乳腺癌的发生率至复发/远处复发时间生存期随访TheATACTrialists'Group.Lancet2002;359:2131-2139.TheATACTrialists'Group,LancetOncol2004.TheATACTrialists'Group,LancetOncol2008;9:45-53.第19页/共55页ATAC100月：瑞宁得显著延长DFS30252015105013.9%16.4%25.8%29.9%0123456789他莫昔芬阿那曲唑HR=0.8595%CI=0.76-0.94P=0.003(年)2.5%4.1%DFS事件概率(%)治疗后随访期5年治疗期内绝对获益第20页/共55页ATAC100月：瑞宁得显著降低复发风险(TTR)302520151050012345678912.5%17.0%21.8%时间(年)9.7%2.8%4.8%绝对获益他莫昔芬阿那曲唑治疗期间治疗后的随访期HR=0.76，95%CI0.67-0.87，P=0.0001HR+患者(%)TheATACTrialists'Group,LancetOncol2008;9:45-53.第21页/共55页ATAC100月：

瑞宁得显著降低远处复发风险(TTDR)HR=0.84，95%CI0.72-0.97，P=0.02230252015105001234567897.8%9.1%13.2%15.6%随访时间(年)绝对获益1.3%2.4%他莫昔芬瑞宁得治疗期间治疗后的随访期HR+患者(%)TheATACTrialists'Group,LancetOncol2008;9:45-53.第22页/共55页ATAC100月：瑞宁得显著对侧乳腺癌事件风险54321001234567891.0%1.8%2.5%4.2%绝对获益0.8%1.7%治疗期间治疗后的随访期他莫昔芬瑞宁得HR=0.60，95%CI0.42-0.85，P=0.004HR+患者(%)时间(年)TheATACTrialists'Group,LancetOncol2008;9:45-53.第23页/共55页BIG1-98研究：来曲唑降低

远处复发风险(TTDR)的优势逐渐缩小TTDR风险的降低BIG1-9826个月1BIG1-9851个月2BIG1-9876个月327%P=0.00119%15%P=0.03P=0.05TheBIG1-98CollaborativeGroup*NEnglJMed2005;353:2747-2757.Coatesetal,JClinOncol2007;25:486.MouridsenHetal,Oralpresentationat31thSABCS2008.第24页/共55页ATAC：阿那曲唑持久稳定降低TTDR风险TTDR风险的降低ATAC68个月1ATAC100个月216%P=0.0616%P=0.022TheATACTrialists'Group,LancetOncol2004.TheATACTrialists'Group,LancetOncol2008;9:45-53.第25页/共55页ATAC100月vs.BIG1-9876月*随访51个月时的结果**p=0.05TheATACTrialists'Group,LancetOncol2008;9:45-53.MouridsenH,etal.Presentedat31thSABCS2008.TheBIG1-98CollaborativeGroup*NEnglJMed2005;353:2747-2757.ATAC100月BIG1-9876月复发远处复发对侧乳腺癌事件*无报告**风险下降风险下降第26页/共55页ATAC/BIG1-98：其他疗效终点指标ATAC100月1BIG1-9876月2OS报告报告TTR报告未报告TTDR报告报告对侧乳腺癌事件报告未报告ATACGroup,LancetOncol2008;9:45-53.MouridsenH,etal.Oralpresentationat31thSABCS2008.第27页/共55页小结：所有的AI都适合起始治疗吗？TEAM研究33月：起始依西美坦不优于起始他莫昔芬(DFS)5.1年：起始依西美坦不优于他莫昔芬序贯依西美坦(DFS)依西美坦作为起始AI的地位尚有待考量BIG1-98研究76月：起始来曲唑较起始他莫昔芬显著延长DFS76月：未报道TTR及对侧乳腺癌事件的数据随着随访时间的延长，起始来曲唑的获益不断缩小(TTDR)－延续效应不强第28页/共55页小结：所有的AI都适合起始治疗吗？ATAC研究100月起始阿那曲唑DFS显著长于起始他莫昔芬第一个提供了长达9年完整随访数据的AI唯一提供了显著降低乳腺癌各种复发风险的AI明显降低复发高峰期内各种复发风险，且具延续效应两组间治疗没有交叉，数据质量更高、更完整第29页/共55页问题三

初始接受TAM治疗的患者能否改用AI？3第30页/共55页荟萃分析：序贯AI较5YTAM显著降低复发率IngelJ,etal.Presentedat31thSABCS2008.年复发风险比(AI:TAM)2P任何复发0.71<0.00001孤立性局部复发0.600.002孤立性对侧复发0.650.03远处复发0.760.001任何远处复发0.770.0009他莫昔芬AI治疗2-3年他莫昔芬治疗2-3年R序贯比较

相关研究：GABG/ARNO,IES/BIG2-98,ABSCG8第31页/共55页荟萃分析：序贯策略的获益在治疗早期更显著IngelJ,etal.Presentedat31thSABCS2008.第32页/共55页ABCSG8：研究设计随机分组他莫昔芬20mg(5年)他莫昔芬20mg(2年)阿那曲唑1mg(3年)换药分析序贯分析初始手术主要终点RFS*次要终点OS安全性*包括局部和远处复发、对侧乳腺癌事件、非复发死亡JakeszR,etal.Presentedat31thSABCS.第33页/共55页ABCSG8：研究结论与启示序贯治疗样本(N=2922)起始他莫昔芬2年后改为阿那曲唑可显著延长RFS

RFS事件降低21%(p=0.038)起始他莫昔芬2年后改用阿那曲唑可显著延长OS

死亡事件降低23%(p=0.025)JakeszR,etal.Presentedat31thSABCS.第34页/共55页IESTrial:DesignPostmenopausalwomenwithER+/unknownprimarybreastcancerDiagnosisStartof

studyTotal5yrsof

endocrinetherapyJune2009dataset=91-momedianfollow-up(fromrandomization)

=32296women-yrsoffollow-upavailableTamoxifen

(2-3yrs)Tamoxifen

(2-3yrs)Posttreatment

follow-upExemestane

(2-3yrs)R

ANDOMIZEBlissJM,etal.SABCS2009.Abstract12.第35页/共55页DFS:ER+/UnknownEndoftreatment10090807060504030201000123456789YrFromRandomizationWomenSurviving,

AliveandDiseaseFree(%)HR:0.82(95%CI:0.73-0.92;P=.0009)Absolutedifference

at5yrs=3.0%

(95%CI:1.3-4.6)Absolutedifference

at8yrs=4.4%

(95%CI:1.8-7.2)ExemestaneTamoxifenE=530/2294T=622/2305Events/PatientsatRisk,nE

T0/2294

0/230555/2193

81/219359/2124

101/207780/2017

98/194870/1915

69/184767/1810

65/174561/1662

70/159651/1333

65/124453/758

44/67627+7*/267

22+7*/255BlissJM,etal.SABCS2009.Abstract12.第36页/共55页治疗结束01

2

3

4

5

6

7

8

9他莫昔芬阿诺新存活患者(%)随机后(年)91个月总生存(OS):ER+/不明绝对差异

5年=1.4%(95%CI:0.1-2.5)HR=0.86(95%CI:0.75-0.99);p=0.04绝对差异8年=2.4%(95%CI:0.1-4.8)E=352/2294T=405/2305102030405060708090100第37页/共55页小结：初始接受TAM治疗的患者能否改用AI？荟萃分析显示，已接受初始他莫昔芬治疗的患者改用AI治疗后可显著降低各种复发风险ABCSG8：唯一证实AI序贯他莫昔芬治疗与他莫昔芬相比能同时显著延长RFS和OS的前瞻性、大样本临床研究已接受初始他莫昔芬治疗的患者应选择阿那曲唑序贯治疗第38页/共55页影响辅助内分泌药物选择的因素疗效安全性第39页/共55页TEAM：心血管疾病TE(4814)E(4852)中位随访5.1年n%n%P值*心律失常1332.8%1703.5%0.042心力衰竭360.7%551.1%0.063心肌缺血/梗塞601.2%771.6%0.183脑血管局部缺血350.7%511.1%0.112其他动脉血栓形成140.3%120.2%0.680栓塞430.9%450.9%0.944静脉血栓形成972.0%450.9%<0.001高血压2154.5%2936.0%0.001ReaDetal.presentedat2009SACBS.*p值<0.01时有显著统计学差异第40页/共55页TEAM：肌肉和骨骼事件TE(4814)E(4852)中位随访5.1年n%n%P值*骨折1703.5%2495.1%<0.001骨质疏松2595.4%4789.9%<0.001关节痛96120.0%114023.5%<0.001腕管综合征/其他神经压迫症1262.6%1663.4%0.024肌肉痛性痉挛/病症3026.3%1883.9%<0.001ReaDetal.presentedat2009SACBS.*p值<0.01时有显著统计学差异第41页/共55页BIG1-98：心血管不良事件(1)中位随访51月任何级别来曲唑他莫昔芬PCVA/TIA1.4%1.4%0.90血栓事件2.0%3.8%<0.001心脏事件5.5%5.0%0.48缺血性心脏疾病2.2%1.7%0.21心衰1.0%0.6%0.14其他心血管事件0.8%0.2%0.014高脂血症50.624.6%<0.001CoatesAS,etal.JClinOncol2007;25:486.第42页/共55页BIG1-98：心血管不良事件(2)中位随访51月3-5级来曲唑他莫昔芬P所有心血管事件2.4%1.4%0.001缺血性心脏疾病1.1%0.7%0.06心衰0.7%0.3%0.04高血压1.4%1.2%0.38CVA/TIA1.2%1.2%0.99血栓0.9%2.3%<0.001MouridsenHetal,JClinOncol2007;25.第43页/共55页BIG1-98：其他不良事件中位随访51月任何级别来曲唑他莫昔芬P阴道出血3.8%8.3%<0.001恶心9.9%9.4%0.63呕吐3.0%3.1%0.87潮红32.8%37.4%<0.001夜间盗汗14.2%17.0%0.007骨折8.6%5.8%<0.001关节痛20.0%13.5%<0.001肌肉痛7.1%6.1%0.19CoatesAS,etal.JClinOncol2007;25:486.第44页/共55页ATAC研究：不良事件发生率治疗期间治疗后的随访期内中位随访100月阿那曲唑他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬随访妇女人年数127811233193519448所有SAE8.25%9.12%3.81%3.59%治疗相关SAE1.20%2.30%0.52%0.60%子宫内膜癌0.03%0.10%0.01%0.13%心肌梗塞0.27%0.27%0.28%0.30%脑血管意外0.16%0.28%0.24%0.21%骨折发作2.93%1.90%1.56%1.51%TheATACTrialists'Group,LancetOncol2008;9:45-53.第45页/共55页AI的心血管不良事件发生率ATAC(随访68个月)1瑞宁得他莫昔芬P值缺血性心血管事件4.1%3.4%0.1静脉血栓事件2.8%4.5%0.0004深静脉血栓事件1.6%2.4%0.02BIG1-98(随访51个月)2来曲唑他莫昔芬P值3-5级心脏事件3%1.4%<0.0013-5级其他心血管事件*0.8%0.2%0.014TEAM(随访5.1年)3依西美坦他莫昔芬P值高血压6.0%4.5%0.001*包括动脉瘤，动脉瘤破裂，主动脉扩张，动脉狭窄，动脉硬化，动脉粥样硬化，高血压血管病变，间歇性跛行1.ATACTrialists’Group.LancetpublishedonlineDecember8,2004.2.CoatesASetal.JClinOncol2007.3.ReaDetal.presentedat2009SACBS.第46页/共55页瑞宁得：唯一证实脑中风发生率明显

少于他莫昔芬的AI1.ATACTrialists’Group.LancetpublishedonlineDecember8,2004.

2.CoatesASetal.JClinOncol2007.

3.IESGroup.LancetpublishedonlineFebruary13,2007.ATAC(随访68个月)1瑞宁得他莫昔芬P值