肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗第1页/共132页2016ESMO肺癌免疫治疗研究进展一线LBA8：KEYNOTE-024，Pembrolizumab一线单药治疗PD-L1高表达晚期NSCLCLBA46：KEYNOTE-021G，Pembrolizumab一线联合LBA7：CheckMate026，Nivolumab单药一线治疗晚期NSCLC二线LBA44：OAK，AtezolizumabLAB45：SUNRISE，Bavituximab早期肺癌及SCLCLBA41：Nivolumab新辅助治疗1425PD：Atezolizumab治疗ES-SCLC的Ia期研究安全性1077P：免疫相关不良反应的荟萃分析第2页/共132页KEYNOTE-024:Pembrolizumab(pembro)vsplatinum-basedchemotherapy(chemo)asfirst-linetherapyforadvancedNSCLCwithaPD-L1tumorproportionscore(TPS)≥50%LBA8KEYNOTE-024：Pembrolizumab（Pembro）对比含铂化疗（化疗）一线治疗PD-L1高表达（TPS）≥50%晚期NSCLCMReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8第3页/共132页晚期NSCLC治疗模式含铂化疗±维持治疗是目前针对无可靶向驱动基因的晚期NSCLC的一线标准治疗方案Pembrolizumab，一种抗PD-1单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1及PD-L2相结合获欧盟批准用于治疗≥一线化疗后进展的PD-L1阳性晚期NSCLCIb期研究KEYNOTE-001证实在初治和经治NSCLC患者中（N=550）均观察到抗肿瘤活性，安全性可控，且PD-L1表达与疗效相关1-3PD-L1TPS≥50%的初治NSCLC患者（n＝27）3，ORR达到58％，24个月OS达到61％MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8TPS：肿瘤分数（细胞膜PD-L1染色的肿瘤细胞比例）第4页/共132页KEYNOTE-010:PD-L1表达水平与Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的OS获益密切相关MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8PD-L1TPS≥1%TPS=肿瘤比例评分(肿瘤细胞膜PD-L1染色的患者比例)转载自TheLancet,Vol.387,HerbstRSetal,Pembrolizumabversusdocetaxelforprevioustreated,PD-L1-positive,advancednon-small-celllungcancer(KEYNOTE:010):arandomizedcontrolledtrial,pp1540-1550,版权所有2016，经Elsevier允许100806040202520151050012个月Pembro2mg/kg(n=344):43%Pembro10mg/kg(n=345):52%多西他赛(n=343):35%HR0.71(95%CI0.58-0.88)HR0.61(95%CI0.49-0.75)时间(月)OS(%)100806040202520151050012个月Pembro2mg/kg(n=139):53%Pembro10mg/kg(n=151):58%多西他赛(n=152):38%HR0.54(95%CI0.38-0.77)HR0.50(95%CI0.36-0.70)时间(月)OS(%)PD-L1TPS≥50%第5页/共132页PD-L1表达与PembrolizumabKEYNOTE-001研究中，通过独立建模和模型验证，确定以50％作为PD-L1TPS边界值已获FDA批准及CE认证的伴随诊断方式：PD-L1IHC22C3pharmDx（Dako）MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8阴性第6页/共132页KEYNOTE-024研究设计关键研究终点：主要终点：PFS（基于RECISTv1.1，ICR）次要终点：OS，ORR，安全性探索性终点：DORMReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8主要入组标准初治IV期NSCLCPD-L1TPS≥50%ECOGPS0-1EGFR突变/ALK基因重排阴性无未经治的脑转移无需要系统治疗的自身免疫性疾病Pembrolizumab200mgIVQ3W（2年）含铂双药化疗（4－6周期）R(1:1)N=30516个国家，142个中心Pembrolizumab200mgIVQ3W（2年）PDaa交叉需满足：由设盲的IRC确定为PD，并符合所有安全性标准含铂双药化疗方案选择培美曲塞500mg/m2

＋卡铂AUC5或6，

d1，q3w培美曲塞500mg/m2

＋顺铂75mg/m2，

d1，q3w紫杉醇200mg/m2＋卡铂AUC5或6，d1，q3w吉西他滨1250mg/m2d1、8＋卡铂AUC5或6，d1，q3w吉西他滨1250mg/m2d1、8＋顺铂75

mg/m2，d1，q3w仅适用非鳞NSCLC可选择培美曲塞维持治疗第7页/共132页KEYNOTE-024研究设计：评价系统

疗效评估PD-L1表达检测：细针或切除活检标本，或切除组织；中心实验室；采用PD-L1IHC22C3pharmDx（Dako）肿瘤影像学评估：每9周肿瘤缓解评估：RECISTv1.1，由设盲的独立评审委员会评估治疗方案变更影像学PD的患者，如临床症状稳定可继续按方案治疗MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8第8页/共132页KEYNOTE-024研究设计：统计学假设计划样本量：～300例单侧α＝2.5％预设两次中期分析及最终OS分析第二次中期分析（IA2）：首次PFS及中期OS～175例PFS事件及110例OS事件单侧α＝2.0％（预设PFS

HR0.55，可信度97％）如证实pembro组的PFS优效性，则进一步做OS的优效性检验IA2的数据截至日期：2016年5月9日189例PFS事件及108例OS事件中位随访时间11.2个月（6.3－9.7）MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8第9页/共132页患者流MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA81934例患者进入筛查1729个样本提交进行PD-L1检测1653个样本可评估PD-L11153个TPS＜50%500个TPS≥50%(30%)PD-L1筛查305例患者随机分配aPembrolizumab154例接受分配154例接受治疗74例正在进行80例终止-51例疾病进展-17例AE-6例死亡-4例患者退出-1例医生决定-1例完全缓解ITT人群中23%(35/154)的患者接受后续的治疗排除正在接受治疗患者44%的患者(35/80)接受后续的治疗33/35接受含铂方案治疗15例正在进行29例完成治疗106例中止治疗-69例疾病进展-16例AE-9例死亡-5例患者退出-7例医生决定化疗151例接受分配150例b接受治疗48%10%66例在研究中交叉只pembro组＋9例接受额外抗PD-1治疗ITT人群中的50％（75/151）排除正在接受治疗患者的54％（75/136）第10页/共132页患者基线特征Pembro组N＝154化疗组N＝151中位年龄（范围），年64.5（33－90）66.0（38－85）男性，n（％）92（60）95（63）东亚人群，n（％）21（14）19（13）ECOGPS1，n（％）99（64）98（65）鳞癌，n（％）29（19）27（18）吸烟史，n（％）

吸烟34（22）31（21）

曾吸烟115（75）101（67）

不吸烟5（3）19（13）脑转移，n（％）18（12）10（7）分层因素：东亚人群，ECOGPS，鳞癌MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8第11页/共132页MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8KENOTE-024:PFS与OS事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)7310.30.50(0.37-0.68)<0.001化疗(n=151)1166.0事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)44NR0.60(0.41-0.89)0.005化疗(n=151)64NR80%72%70%54%0369121518020406080100OS(%)时间(月)2162%50%48%15%0369121518020406080100PFS(%)时间

(月)由于pembrolizumab疗效优越DMC建议停止该研究第12页/共132页ORRPembro组缓解N＝69化疗组缓解N＝42TTR，月中位（范围）2.2（1.4－8.2）2.2（1.8－12.2）DOR，月中位（范围）NR（1.9＋－14.5＋）6.3（2.1＋

-12.6＋）MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8n=6n=63n=1n=41ORR,%(95%CI)45%28%Δ17%P=0.0011基于RECISTv1.1，IRC数据截至日期：2016年5月9日第13页/共132页PFS亚组分析MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA80.1110Pembrolizumab更好化疗更好HR(95%Cl)(N=305)<65岁(n=141)≥65岁(n=164)

男性(n=187)女性(n=118)东亚(n=40)非东亚(n=265)0(n=107)1(n=197)鳞癌(n=56)非鳞癌(n=249)正吸烟(n=65)曾吸烟(n=216)未吸烟(n=24)50%-74%(n=113)75%-100%(n=190)含培美曲塞(n=199)不含配美曲塞(n=106)所有年龄性别入组地区ECOGPS组织学吸烟状态PD-L1TPS化疗方案0.50(0.37-0.68)0.61(0.40-0.92)0.45(0.29-0.70)0.39(0.26-0.58)0.75(0.46-1.21)0.35(0.14-0.91)0.52(0.38-0.72)0.45(0.26-0.77)0.51(0.35-0.73)0.35(0.17-0.71)0.55(0.39-0.76)0.68(0.36-1.31)0.47(0.33-0.67)0.90(0.11-7.59)0.48(0.29-0.80)0.53(0.39-0.78)0.63(0.44-0.91)0.29(0.17-0.50)垂直虚线代表全部人群的HR截止日期：2016年5月9日第14页/共132页药物暴露与安全性总结Pembro组N＝154化疗组N＝151暴露时间，中位（范围）7.0月（1天－18.7月）3.5月（1天－16.8月）治疗相关不良反应，n（％）113（73）135（90）3－4级40（26）77（51）

严重33（21）31（21）

致停药11（7）16（11）

致死1（<1）3（2）MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8第15页/共132页治疗相关不良事件(>10%)MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA850453035302520151050恶心贫血乏力食欲↓腹泻中性粒细胞减少呕吐发热便秘口腔炎中性粒细胞计数↓血小板减少Pembrolizumab化疗级别1-23-4血小板计数↓白细胞计数↓截止日期：2016年5月9日发生率(%)第16页/共132页Pembrolizumab的免疫介导的不良事件MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA850453035302520151050甲状腺机能减退甲状腺机能亢进肺炎输注反应严重皮肤毒性甲状腺炎结肠炎肌炎垂体炎肾炎胰腺炎T1DM级别总发生率任何级别：29%3-4级：10%无5级事件截止日期：2016年5月9日发生率(%)1-23-4第17页/共132页总结本研究证实在PD-L1高表达的晚期初治NSCLC中，与含铂化疗相比，Pembrolizumab显著改善PFS（HR0.50）Pembrolizumab显著改善OS（HR0.60）尽管化疗组超过50％以上患者交叉接受PembrolizumabPembrolizumab较化疗组显著增加ORR：45％vs28％Pembro组观察到6例CR患者与化疗相比，Pembro组治疗相关不良反应发生率明显降低MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8第18页/共132页结论对于晚期NSCLC的治疗，200mgQ3W是Pembrolizumab的最佳剂量选择Pembrolizumab可耐受，安全性稳定、可控晚期NSCLC患者中约三分之一患者PD-L1

TPS≥50%，该人群是抗PD-1治疗的最佳人群Pembrolizumab应作为PD-L1高表达晚期NSLC患者新的治疗标准上市申请已提交多个机构审批MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8第19页/共132页Randomized,phase2studyofcarboplatinandpemetrexedwithorwithoutpembrolizumabasfirst-linetherapyforadvancedNSCLC:KEYNOTE-021cohortGLBA46KEYNOTE-021G队列：卡铂/培美曲塞±Pembrolizumab一线治疗晚期NSCLC的随机对照II期研究Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46第20页/共132页背景无驱动基因异常的NSCLC的一线标准治疗是含铂双药化疗±维持治疗Pembrolizmab抗PD-1的高亲和力，人源化单克隆IgG4k

抗体阻断PD-1与PD-L1和L2的结合单药治疗晚期NSCLC显示疗效1-4EU批准用于PD-L1阳性晚期NSCLC二线

以上治疗1.GaronEBetal.NEngJMed,2015;372:2018-2028.2.ChatterjeeMetal,AnnOncol.2016;27:1291-1298.3.Herbstetal,Lancet2016;387:1540-1550.4.ReckMetal.PresentedatESMOcongress,October7-11,2016Vienna,abstrLBA8.Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46第21页/共132页联合化疗和免疫治疗的原理化疗有多方面的免疫调节效应，包括1：降低免疫抑制性细胞的数量和活性（例如：调节性T细胞，M2巨噬细胞，髓系来源抑制性细胞）诱导免疫原性死亡增加肿瘤抗原递呈激活和诱导树突状细胞成熟增加效应T细胞功能化疗能够诱导肿瘤细胞PD-L1表达2-41.ApotehLetal.AnnOncol.2015;26;1813-1823.2.PengJetal,CancerRes.2015;75:5034-5045.3.GraboschSetal,JImmunotherCancer.2015;3(suppl2):P302.4.ZhangPetal.CancerSci.2016;doi:1111/cas.13072Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46第22页/共132页KEYNOTE-021(NCT02039674)Pembrolizmab为基础的联合治疗晚期NSCLC的多队列1/2期研究：C队列：pembrolizumab2或10mg/kgQ3W+卡铂/培美曲塞治疗晚期非鳞NSCLC（N=24）抗瘤活性ORR：71%，与PD-L1表达水平无关PFS：中位10.2个月OS：中位时间尚未达到安全性1DLT（pembrolizumab10mg/kg出现1例3级毒性表皮坏死）无预期外的毒性反应无治疗相关死亡除了DLTa，没有其它导致治疗中断的治疗相关AEsASCO2016poster报道后，一例复发皮疹是发在研究结束后卡铂使用阶段，这个事件认为不属于DLTGadgeelSMetal,Presentedat2016ASCOAnnualMeeting,June3-7,2016,Chicago,IL,USA;abstr9016Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46第23页/共132页KEYNOTE-021G队列Pembrolizumab200mgQ3w2年+卡铂AUC5mg/ml/min+培美曲塞500mg/m2

Q3W4周期卡铂AUC5mg/ml/min+培美曲塞500mg/m2

Q3W4周期主要纳入标准未经治疗的IIIB或IV期非鳞NSCLCEGFR敏感突变和ALK融合阴性可供PD-L1检测的标本ECOG评分0-1无未经治疗的脑转移无间质性肺病或肺炎需要系统性类固醇治疗R1:1N=123Pembrolizumab200mgQ3w2年PD研究终点主要研究终点：ORR（RECISTv1.1，设盲，

独立中央评审）关键次要研究终点：PFS其它次要研究终点：OS，安全性，PD-L1表达与治疗活性PD=疾病进展a.随机分层因素：PD-L1TPS<1%vs≥1%b.允许培美曲塞500mg/m2Q3W维持治疗Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46第24页/共132页统计学设计研究总体alpha：严格控制到单侧2.5%首先应用到ORR（约108例患者，检测ORR30%的差异的效能是89%）如果pembro+化疗证实了ORR的优越性，PFS的优越性将被检测，单侧2.5%（68个PFS事件，检测PFSHR0.5的效能是81.5%）分析时间：最后一例患者入组后6个月数据截止时间：2016.8.8中位随访时间：10.6个月（范围：0.8-19.3）Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46第25页/共132页研究治疗的分布28例仍在治疗31例终止-17例进展-6例AEs-4例放弃-3例医生决定-1例禁止治疗19例仍在治疗43例终止-31例进展-6例AEs-3例放弃-2例医生决定-1例禁止治疗单纯化疗63例分配62例治疗43例培美曲塞维持(69%)Pembrolizumab+化疗60例分配59例治疗50例培美曲塞维持(85%)123例患者随机分配219例患者筛查数据截止日期：2016/8/8Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46第26页/共132页基线特征Pembro+化疗N=60单纯化疗N=63中位年龄（范围），岁62.5(40-77)66.0(37-80)女性，n（%）38(63)37(59)ECOG评分1，n（%）35(58)34(54)腺癌，n（%）58(97)55(87)疾病IV期，n（%）59(98)60(95)吸烟状态，n（%）

现在/既往45(75)54(86)

从不15(25)9(14)稳定脑转移，n（%）9(15)6(10)PD-L1TPS，n（%）<1%21(35)23(37)1-49%19(32)23(37)≥50%20(33)17(27)数据截止日期：2016/8/8Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46第27页/共132页客观反应率

RECISTv1.1盲目，独立的中央审查Pembro+化疗有反应患者N=33单纯化疗有反应患者N=18TTR，中位时间（范围）1.5(1.2-12.3)2.7(1.1-4.7)DOR，中位时间（范围）NR(1.4+-13.0+)NR(1.4+-15.2+)持续反应患者a，n（%）29(88)14(78)Pembro+化疗单纯化疗∆26%P=0.0016ORR(95%CI)DOR=持续反应；TTR=反应时间a,存活且没有疾病进展数据截止日期：2016/8/8Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46第28页/共132页最佳总体反应

RECISTv1.1盲目，独立的中央审查最佳反应，n（%）Pembro+化疗N=60单纯化疗N=63CRa00PRa33(55)18(29)SD20(33)26(41)PD2(3)11(17)未评估b5(8)8(13)a,仅显示确认反应b.没有后基线扫描或基线/后基线扫描没有经独立中央盲评数据截止日期：2016/8/8Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46第29页/共132页PFS

数据截止：2016年8月05101520时间(月)020406080100PFS(%)事件，nHR(95%CI)Pembro+化疗(n=60)230.53(0.31-0.91)P=0.0102化疗(n=63)3377%63%13.0月8.9月650Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46第30页/共132页OS

数据截止：2016年8月事件，nHR(95%CI)Pembro+化疗(n=60)130.90(0.42-1.91)化疗(n=63)1405101520时间(月)020406080100OS

(%)1275%72%Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46第31页/共132页PD-L1状态与ORR

RECISTv1.1盲目，独立的中央审查Pembro+化疗单纯化疗水平虚线代表总人群的ORR数据截止：2016年8月Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46第32页/共132页暴露与AE总结Pembro+化疗N=59单纯化疗N=62暴露，中位（范围）8.0个月（1天-16.1个月）4.9个月（1天-15.3个月）治疗相关AEs，n（%）55(93)56(90)3-4级AEs23(39)16(26)

致终止治疗的AEs6(10)8(13)

致死的AEs1(2)2(3)数据截止日期：2016/8/8Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46第33页/共132页发生率>15%的治疗相关AEs数据截止：2016年8月020406080100发生率(%)1-23-4Pembro+化疗化疗级别645832272720191919171717404453151811111110102413乏力恶心贫血皮疹呕吐腹泻AST升高便秘食欲减退ALT升高呼吸困难中性粒细胞减少Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46第34页/共132页免疫相关AEsaPembrolizumab联合化疗组有3例患者同时出现甲亢和甲减，单纯化疗组没有同时发生甲亢和甲减的患者。数据截止：2016年8月0246816发生率(%)1-23-4Pembro+化疗化疗级别5158甲状腺功能减退输注反应肺炎严重皮肤毒性101214甲状腺功能亢进253322Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46第35页/共132页总结Pembrolizumab联合卡铂/培美曲塞一线治疗晚期非鳞NSCLC优于单纯卡铂/培美曲塞化疗。化疗联合Pembro后ORR较单纯化疗提高了近一倍：55%vs29%进展和死亡风险几乎减半：PFSHR0.53，联合治疗组mPFS超过一年OS两组相似：半年存活率92%Pembrolizumab联合卡铂/培美曲塞可耐受，安全谱可管理Pembrolizumab联合卡铂/培美曲塞可作为晚期非鳞NSCLC的一线治疗的有效选择Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46第36页/共132页CheckMate026:APhase3TrialofNivolumabvsInvestigator'sChoice(IC)ofPlatinum-BasedDoubletChemotherapy(PT-DC)asFirst-LineTherapyforStageIV/RecurrentProgrammedDeathLigand1(PD-L1)−PositiveNSCLCLBA7_PRCheckmate026:Nivolumab对比研究者选择的含铂双药化疗用于IV期或复发PD-L1阳性NSCLC一线治疗的3期研究第37页/共132页Checkmate026Nivolumab能给患者提供长期高质量的生存，是多种恶性肿瘤的标准治疗，其中也包括了用于经治NSCLC(基于checkmate017和057的结果)Checkmate012(一线NSCLC1期研究；nivolumab单药队列：n=52)提示随着PD-L1表达水平的升高，nivolumab的临床活性亦增强；在PD-L1低表达或未表达患者中同样观察到了活性Checkmate026（NCT02041533）是一个开放标签的国际3期研究，旨在比较nivolumab对比研究者选择的含铂双药化疗用于IV期或复发PD-L1阳性NSCLC一线治疗疗效及安全性Socinski,etal.ESMO2016LBA7_PR第38页/共132页Checkmate026研究设计*Gemcitabine+cisplatin或carboplatin,paclitaxel+carboplatin,

或pemetrexed+cisplatin或carboplatin主要入选标准：IV期或复发NSCLC既往未接受过针对晚期疾病的系统治疗无对可及靶向治疗药物敏感的EGFR/ALK突变PD-L1≥1%随机前至少2周接受过针对性治疗的CNS转移患者R直至疾病进展或毒性不可耐受研究者选择的含铂双药化疗*N=270Nivolumab3mg/kgIVq2wN=271允许交叉至nivolumab主要研究终点：PFS（PD-L1TC≥5%）次要研究终点：

PFS(PD-L1TC≥1%)OSORR随机分层因素：PD-L1表达（<5%vs≧5%）组织类型（鳞癌vs非鳞癌）直至疾病进展肿瘤扫描每6周一次直至48周后改为每12周一次Socinski,etal.ESMO2016LBA7_PR第39页/共132页Checkmate026统计学考量主要目的主要终点PFS（经独立审核委员会判定）主要分析基于分层因素调整后主要分析人群PD-L1TC≥5%（N≈415）目标效果HR=0.71把握度80%最终分析时间时间决定；约18个月的随访时间Socinski,etal.ESMO2016LBA7_PR第40页/共132页Checkmate026基线数据(所有接受治疗患者)Nivolumabn=271化疗n=270中位年龄,

岁(范围)63.0(32-89)65.0(29-87)女,%32.145.2种族,%白人亚洲人/黑人或非洲裔美国人美洲印第安人/阿拉斯加原住民/其他84.111.1/2.20.4/2.289.66.3/3.70/0.4ECOG

PS,%01/≥231.467.5/0.734.464.4/1.1吸烟状态,%现在既往从不吸烟19.268.611.120.467.410.7既往系统治疗,%辅助/新辅助8.1/1.89.3/1.5既往放射治疗,%37.639.6Socinski,etal.ESMO2016LBA7_PR第41页/共132页Checkmate026基线数据(所有接受治疗患者)Nivolumabn=271化疗n=270从诊断到随机分组的中位时间(范围),月<3个月,%1.9(0.3-214.9)75.62.0(0.5-107.3)71.9组织学分型,%鳞癌非鳞癌24.475.623.776.3特定的转移灶,%脑肝12.219.913.313.3中位的靶病灶直径总和,mm(范围)82.5(14-218)68.0(15-272)PD-L1表达,%≥5%≥25%≥50%≥75%76.848.732.520.777.860.746.727.4Socinski,etal.ESMO2016LBA7_PR第42页/共132页Checkmate026治疗情况总结

（所有接受治疗患者）Nivolumab(N=267)化疗(N=263)中位治疗持续时间（范围），月3.7(0.0,26.9+)3.4(0.0,20.9+)患者持续接受研究随机治疗，%>3个月>6个月>9个月>12个月53.238.627.020.654.822.415.210.6研究治疗，%Nivolumab培美曲塞/卡铂培美曲塞/顺铂吉西他滨/卡铂吉西他滨/顺铂紫杉醇/卡铂100------43.732.712.54.96.1培美曲塞维持，%-38.0Socinski,etal.ESMO2016LBA7_PR第43页/共132页Checkmate026主要研究终点

（在PD-1+≥5%中根据IRRC评估PFS）Socinski,etal.ESMO2016LBA7_PR1008060402000369121518212427Nivolumab化疗PFS(%)时间(月)所有随机患者(≥1%PD-L1+)：HR=1.17(95%CI:0.95,1.43)Nivolumab(N=211)化疗(N=212)中位PFS

(月)(95%CI)4.2(3.0,5.6)5.9(5.4,6.9)1年PFS率

(%)23.623.2HR=1.15(95%CI;0.91,1.45),P=0.2511第44页/共132页Checkmate026安全性总结

（所有接受治疗患者）Nivolumab(N=267)化疗(N=263)治疗相关选择性AE，%任何级别3-4级任何级别3-4级任何AE71.217.692.450.6SAE17.213.118.315.6导致治疗中断的AE9.77.913.36.5治疗相关的死亡,n(%)2(0.7)3(1.1)最常见的治疗相关AE,%疲劳21.01.135.45.3腹泻13.91.112.91.9纳差12.00.427.81.5恶心11.60.448.31.9呕吐5.6022.81.9便秘3.4011.00贫血3.40.443.017.5乏力3.0010.61.5血小板减少0.70.414.48.4中性粒细胞减少0018.311.0Socinski,etal.ESMO2016LBA7_PR第45页/共132页Checkmate026治疗相关选择性Aea

（所有接受治疗患者）Nivolumab(N=267)化疗(N=263)治疗相关选择性AE，%任何级别3-4级任何级别3-4级皮肤23.61.99.50.4胃肠14.62.212.91.9肝脏12.43.49.90.8肺5.22.20.40过敏/输液反应4.10.41.10.4肾脏1.90.46.80Socinski,etal.ESMO2016LBA7_PRa.选择性AE是指可能具有免疫性病因需要定期监测/干预的不良事件，包括从接受首剂研究药物至最后一次用药至用药后30天内或nivolumab交叉后首剂治疗第46页/共132页Checkmate026后续系统治疗（PD-L1≥5%）Socinski,etal.ESMO2016LBA7_PR接受治疗的患者中18.7%（n=209）仍在接受随机的研究治疗接受治疗的患者中5.3%（n=206）仍在接受随机的研究治疗患者可能接受了超过1次的后续系统治疗Nivolumaba(N=211)化疗

b(N=212)接受任何后续系统治疗，C%43.664.2免疫治疗1.460.4交叉接受Nivolumab（研究期间）057.5研究后接受Nivolumab0.93.3Ipilimumab0.50ALK/EGFRTKI5.72.8研究性治疗0.90.9化疗以及其他抗肿瘤系统治疗药物41.714.2第47页/共132页Checkmate026OS(

PD-1+≥5%)

Socinski,etal.ESMO2016LBA7_PRNivolumab(N=211)化疗(N=212)中位OS

(月)(95%CI)14.4(11.7,17.4)13.2(10.7,17.1)1年OS率

(%)56.353.61008060402000369121518212430HR=1.02(95%CI;0.80,1.30)27Nivolumab化疗化疗组中60.4%的患者进行后续nivolumab治疗Nivolumab组中43.6%的患者进行后续全身治疗OS(%)时间(月)所有随机患者(≥1%PD-L1+):HR=1.07(95%CI:0.86,1.33)第48页/共132页Checkmate026疗效汇总（PD-L1≥5%）Nivolumab(N=211)化疗(N=212)ORR,%(95%CI)26.1(20.3,32.5)33.5(27.2,40.3)最佳总体反应率，%CRPRSDPD无法确定1.924.238.427.58.10.533.047.29.99.4中位反应时间,

月(范围)2.8(1.2,13.2)2.6(1.2,9.8)中位反应持续时间,

月(95%CI)12.1(8.8,NE)5.7(4.2,8.5)Socinski,etal.ESMO2016LBA7_PR第49页/共132页Checkmate026PFS以及OS亚组分析

（所有随机患者）Socinski,etal.ESMO2016LBA7_PR0.51240.5124全部亚组≥65岁＜65岁男女ECOGPS=0ECOGPS≥1鳞癌非鳞癌未吸烟曾吸烟正吸烟≥50%PD-L1+271Nivolumab123148184878518565206301865288270化疗137133148122931776420629182551261.19PFS1.211.171.051.361.691.010.831.292.511.141.031.071.08OS1.041.130.971.151.111.020.821.171.021.091.050.90患者(n)未分层的HRPFSOS未分层的HR(95%CI)NivolumabNivolumab化疗化疗第50页/共132页Checkmate026总结Nivolumab未达到预设的主要研究终点，PFS对比单纯化疗未显示出优势安全性结果与Nivolumab已知的安全性事件相一致；较化疗相比，Nivolumab治疗相关的3-4级不良事件更少见OS结果在Nivolumab与化疗组相类似，均较历史对照相比存在优势化疗组中60.4%的患者后续接受了Nivolumab治疗探索性亚组分析结果与总体研究结果相一致Socinski,etal.ESMO2016LBA7_PR第51页/共132页PrimaryanalysisfromOAK,arandomizedphaseIIIstudycomparingatezolizumabwithdocetaxelin2L/3LNSCLCLBA44

OAK研究主要分析:Atezolizumab对比多西他赛二/三线治疗NSCLC的随机III期研究Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第52页/共132页背景Atezolizumab(抗PD-L1)是一个基因工程修饰的mAb，能够阻断PD-1/PD-L1和PD-L1/B7.1的结合，进而恢复T细胞的抗肿瘤活性，增加T细胞的启动1,2在经治NSCLC，II期POPLAR研究显示，对比多西他赛atezolizumab显著改善OS(mOS12.6vs9.7m;HR=0.69)

3,4OAK研究数据是首个针对PD-L1抗体的III期研究1.HerbstNature2014.2ChenImmunity2013.3.FehrenbacherLancet2016;4.SmithJClinOncol2016.Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第53页/共132页III期OAK研究设计Atezolizumab1200mgivq3w多西他赛

75mg/m2ivq3w局部晚期/转移性NSCLC接受过1-2线化疗，包括至少一次含铂治疗任何PD-L1状态N=1225例患者入组aR1:1进展或无临床获益进展分层因素PD-L1表达组织类型化疗线数主要研究终点(入组前850例患者)ITT人群OSTC或ICPD-L1≥1%患者的OS次要研究终点：ORR，PFS，DoR，Safetya预先指定的前850例患者的检验效能足够两个共主要研究终点：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3亚组的OSTC：肿瘤细胞，IC：肿瘤浸润免疫细胞Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第54页/共132页基线特征，ITT(N=850)特征AtezolizumabN=425多西他赛N=425中位年龄，岁6364

≥65岁

45%49%男性61%61%组织类型

非鳞癌74%74%

鳞癌26%26%ECOG评分，0/137%/64%38%/62%之前治疗线数，1/275%/25%75%/25%吸烟史

从不20%17%

目前/既往14%/66%16%/67%CNS转移，是/否9%/91%11%/89%已知EGFR状态

突变/野生10%/75%10%/73%Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第55页/共132页

总体生存，ITT（N=850）a

分层HRAtezolizumab(n=425)多西他赛(n=425)HR,0.73a(95%CI,0.62,0.87)P=0.0003至少随访=19个月中位9.6个月(95%CI,8.6,11.2)中位13.8个月(95%CI,11.8,15.7)0369121518212427时间(月)0102030405060708090100OS(%)Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第56页/共132页

总体生存，ITT（N=850）a

分层HRAtezolizumab(n=425)多西他赛(n=425)12个月OS41%40%0369121518212427时间(月)0102030405060708090100OS(%)18个月OS27%55%Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第57页/共132页OS,PD-L1表达≥1%(TC或IC）

TC1/2/3或IC1/2/3;55%患者a

未分层HRTC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.Atezolizumab(n=241)多西他赛(n=222)HR,0.74a(95%CI,0.58,0.93)P=0.0102至少随访=19个月中位10.3个月(95%CI,8.8,12.0)中位15.7个月(95%CI,12.6,18.0)0369121518212427时间(月)0102030405060708090100OS(%)Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第58页/共132页OS,PD-L1表达<1%(TC和IC）

TC0和IC0;45%患者a

未分层HR，bP值用于表述目的TC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.Atezolizumab(n=180)多西他赛(n=199)HR,0.75a(95%CI,0.59,0.96)P=0.0205b至少随访=19个月中位8.9个月(95%CI,7.7,11.5)中位12.6个月(95%CI,9.6,15.2)0369121518212427时间(月)0102030405060708090100OS(%)Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第59页/共132页OS,PD-L1表达≥50%(TC)或≥10%(IC)

TC3或IC3;16%

患者a

未分层HR，bP值用于表述目的TC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.Atezolizumab(n=72)多西他赛(n=65)HR,0.41a(95%CI,0.27,0.64)P<0.0001b至少随访=19个月中位8.9个月(95%CI,5.6,11.6)中位20.5个月(95%CI,17.5,NE)0369121518212427时间(月)0102030405060708090100OS(%)Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第60页/共132页PD-L1表达亚组OSa

分层HR（ITT,TC1/2/3或IC1/2/3)，b

未分层HR（亚组)TC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.亚组TC3或IC3TC2/3或IC2/3TC1/2/3或CI1/2/3aTC0和IC0ITTaN=42520.516.315.712.613.8N=4258.910.810.38.99.60.212HRa0.410.670.740.750.73中位OS(月)Atezolizumab多西他赛研究中的比例100%0%20%40%60%80%100%16%31%55%45%Atezolizumab更好多西他赛更好Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第61页/共132页组织类型亚组OSa

未分层HR，bP值用于表述目的组织类型来自eCRF，OS，总体生存Atezolizumab(n=112)多西他赛(n=110)HR,0.73a(95%CI,0.54,0.98)P=0.0383b至少随访=19个月中位7.7个月(95%CI,6.3,8.9)中位8.9个月(95%CI,7.4,12.8)0369121518212427时间(月)0102030405060708090100OS(%)HR,0.73a(95%CI,0.60,0.89)P=0.0015b至少随访=19个月中位11.2个月(95%CI,9.3,12.6)中位15.6个月(95%CI,13.3,17.6)03691215182124270102030405060708090100OS(%)时间(月)Atezolizumab(n=313)多西他赛(n=315)Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第62页/共132页OS亚组分析a

分层HR（ITT），b

未分层HR（各亚组）OS：总体生存N(%)330(39)520(61)453(53)397(47)315(37)535(63)640(75)210(25)156(18)694(82)85(10)765(90)59(7)203(24)85(10)628(74)850(100)亚组女男<65岁≥65岁ECOGPS0ECOGPS1既往1个治疗方案既往2个治疗方案未吸烟曾/正吸烟CNS转移无CNS转移KRAS突变KRAS野生型EGFR突变EGFR野生型ITTHRa0.640.790.800.660.780.680.710.800.710.740.540.750.710.831.240.690.73N=42516.212.613.214.117.610.612.815.216.313.220.113.017.213.810.515.313.8N=42511.29.210.59.215.27.69.112.012.69.311.99.410.511.316.29.59.60.212HR中位OS(月)Atezolizumab多西他赛Atezolizumab更好多西他赛更好Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第63页/共132页后续治疗种类Atezolizumab多西他赛ITTN=425N=425任何非方案的治疗

49%45%化疗41%31%靶向治疗15%16%

免疫治疗5%17%

Nivolumab4%14%Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第64页/共132页PFS

研究者评估的PFS，依据RECISTv1.1a

分层HR（ITT,TC1/2/3或IC1/2/3)，未分层HR（亚组）bP值用于表述目的TC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.Atezolizumab(n=425)多西他赛(n=425)HR,0.95a(95%CI,0.82,1.10)P=0.4928bITT人群PFS中位4.0个月(95%CI,3.3,4.2)中位2.8个月(95%CI,2.6,3.0)0369121518212427时间(月)0102030405060708090100PFS(%)亚组TC3或IC3TC2/3或IC2/3TC1/2/3或CI1/2/3aTC0和IC0ITTaN=4254.24.12.82.62.8N=4253.33.64.14.04.0中位PFS(月)Atezolizumab多西他赛0.212HRa0.630.760.951.000.91Atezolizumab更好多西他赛更好Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第65页/共132页ORR和DOR持续反应Atezolizumab多西他赛ITTN=58N=57持续反应中52%18%中位时间（月）16.36.2TC1/2/3或IC1/2/3N=43N=36持续反应中47%11%中位时间（月）16.06.2TC0或IC0N=14N=21持续反应中71%29%中位时间（月）NE6.2TC3或IC3TC2/3或IC2/3TC1/2/3或IC1/2/3TC0或IC0ITT850ORR(%)客观反应率研究者评估经确认的ORR，依据RECISTv1.1DOR，持续反应；NE，未评估；ORR，客观反应率TC，肿瘤细胞；IC，肿瘤浸润免疫细胞Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第66页/共132页安全性总结AtezolizumabN=609多西他赛N=578中位治疗持续时间3.4月a2.1月治疗≥12个月的患者

20.5%2.4%所有级别AEs，任何原因

治疗相关的AEs94%64%96%86%3-4级AEs，任何原因

治疗相关的3-4级AEs37%15%54%43%5级AEs，任何原因

治疗相关的5级AEs2%0%2%0.2%b导致终止治疗的AEs8%19%导致终止剂量调整、延迟或中断治疗的AEs25%36%a39%的患者接受了Atezolizumab的进展后治疗b

呼吸道感染Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第67页/共132页免疫相关AEsAtezolizumabN=609免疫相关AEs所有级别3-4级

肺炎

1.0%0.7%

肝炎0.3%0.3%结肠炎0.3%0%Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第68页/共132页两组差异>5%的所有AE乏力脱发腹泻贫血恶心肌痛中性粒细胞减少外周水肿周围神经病变口腔炎发热性中性粒细胞减少味觉障碍肌肉骨骼疼痛瘙痒1-2级AE3-4级AE1-2级AE3-4级AE40%30%20%10%010%20%30%40%Atezolizumab多西他赛Atezolizumab更频繁多西他赛更频繁Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第69页/共132页总结OAK首次展示了靶向PD-L1抗体的III期临床研究数据Atezolizumab显著改善了总人群OS：中位13.8vs9.6;HR0.73OS的获益可以不考虑PD-L1的表达水平(PD-L1表达<1%的人群HR0.75；PD-L1表达≥50%TC或≥10%IC的人群HR0.41)各亚组人群均显示一致的OS获益，包括组织类型(鳞癌/非鳞癌均HR0.73)，有CNS转移的患者(HR0.54)和从不吸烟的患者(HR0.71)对比多西他赛Atezolizumab显示了更好的耐受性，没有新发不良反应，免疫相关AEs发送率低Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44第70页/共132页LBA45Bavituximab联合多西他赛后线治疗IIIb/IV期非鳞非小细胞肺癌的III期多中心临床研究(SUNRISE)APhaseIII,MulticenterTrialofBavituximabPlusDocetaxelinPatientwithPreviousTreatedStageIIIb/IVNon-SquamousNon-SmallCellLungCancer(SUNRISE)DavidR.Spigel,etal.ESMO2016Abstract

LBA45第71页/共132页磷脂酰丝氨酸(PS):肿瘤免疫靶点正常细胞凋亡细胞PS存在于细胞膜的内侧层PS翻转到凋亡细胞的外侧(标记细胞被吞噬清除并抑制免疫激发)在凋亡细胞和肿瘤微环境中表露在细胞膜外保持正常的免疫抑制功能从而维持组织稳态及避免自身免疫DavidR.Spigel,etal.ESMO2016Abstract

LBA45=PS第72页/共132页BavituximabBavituximab是首个通过与β2糖蛋白1(β2-GP1)结合从而抑制PS的IgG1抗体以肿瘤细胞、肿瘤血管、以及外泌体表面的PS为靶点打破肿瘤微环境中的免疫耐受激活髓系抑制细胞并促进M2巨噬细胞向M1转化增加促炎性细胞因子如IFN-γ以及IL-12的分泌促进树突状细胞的成熟以及细胞毒性T细胞的活化DavidR.Spigel,etal.ESMO2016Abstract

LBA45单价结合亲和力低(1μM)复合结合亲和力高(1nM)第73页/共132页研究背景抗PS抗体能直接抑制肿瘤的增长并增强化疗及放疗的抗肿瘤效果Bavituximab联合标准细胞毒治疗的耐受性良好，根据药代动力学数据3mg/kg每周被选定用于后续研究1,2双盲的II期临床研究(NCT01138136)显示了Bavituximab联合多西他赛2线治疗非鳞NSCLC的有效性(中位OS11.7vs.7.3个月;HR=0.66)3本研究是一项评估Bavituximab联合多西他赛对比多西他赛后线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的安全性及有效性的双盲