苯丙酮尿症的诊断鉴别诊断和治疗

苯丙酮尿症的诊断鉴别诊断和治疗第1页/共43页概念血浆苯丙氨酸(Phe)浓度高于120mol/L(2mg/dl)统称为HPA，最常见的疾病有苯丙酮尿症，较少见的有四氢生物蝶呤缺乏症PKU发病率：我国为1/11000遗传病：常染色体隐性遗传性疾病病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷危害：严重的智能发育障碍可治疾病：早诊断，早治疗第2页/共43页我国PKU新生儿筛查年份 筛查数病人

发病率

1996 224848 17

1:13226 1997 445824 35

1:12738 1998 578489 54

1:10713 1999 864796 97

1:8915

1112980 94

1:1184020011520750

142

1:10710

第3页/共43页苯丙酮尿症的历史(1)1934年挪威医师Folling用FeCl3检查智力障碍小儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸，PKU病人肝组织不能第4页/共43页苯丙酮尿症的历史(2)1953年德国医师Bickel首先报道用低Phe奶方治疗PKU获得成功1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏1983年美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。第5页/共43页苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸

BH4

对羟苯丙酮酸多巴甲状腺素苯丙酮酸苯乙酸 黑色素多巴胺苯乳酸 对羟苯乙酸正羟苯乙酸 对羟苯乳酸 去甲肾上腺素 尿黑酸肾上腺素第6页/共43页遗传方式常染色体隐性遗传病苯丙氨酸羟化酶基因位于第12

号染色体长臂2区2-4带患儿的父母是疾病的携带者子代发病的概率25％第7页/共43页临床分类经典型PKU中度高苯丙氨酸血症(血Phe360~1200umol/L)轻度高苯丙氨酸血症(血Phe120~360umol/L)四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症第8页/共43页典型的PKU的临床特点毛发、皮肤颜色浅淡尿、汗等分泌物有鼠臭味智能发育落后伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉第9页/共43页临床类型经典型PKU苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活性的0-4%具有经典型PKU的临床表现尿FeCl3、DNPH试验强阳性血Phe浓度>1200umol/l(20mg/dl)第10页/共43页四氢生物蝶呤(BH4)缺乏四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU，又称恶性PKU.常染色体隐性遗传BH4缺乏症临床类似PKU，易误诊

预后比PKU差，需特殊治疗第11页/共43页BH4缺乏临床表现生后可出现吸吮力低下，吞咽困难约4-5月出现抬头困难、软弱无力,躯干肌张力低下，四肢肌张力增高，眼睑下垂，嗜睡、反应极差，激惹,流口水，难以控制的抽痉小头畸形及智能发育障碍第12页/共43页PKU的实验室诊断血苯丙氨酸测定尿三氯化铁（FeCl3）试验

5ml尿液加入0.5ml的FeCl3试剂，尿呈绿色为阳性；2,4-二硝基苯肼(DNPH)试验

1ml尿液中加入1ml的DNPH试剂，尿液呈黄色,荧光反应为阳性尿蝶呤谱分析第13页/共43页

脑电图

约80％病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。智力测定

评估智能发育程度。第14页/共43页串联质谱分析

PKU，男，15天，Phe:651mol/L

PheD5-Phe第15页/共43页治疗

治疗原则第一种可通过饮食控制治疗的遗传病低苯丙氨酸饮食开始治疗的年龄越小，预后越好，发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常对已存在的脑组织损害无明显改善Phe是一种必需氨基酸，应保持血Phe浓度在120至240μmol/L第16页/共43页

凡血phe浓度>360umol/L(6mg/dl)者均应治疗婴儿停止母乳或牛乳喂养，给予低苯丙氨酸奶方1岁以上幼儿、儿童可用无苯丙氨酸奶方治疗每日按每公斤体重热卡、蛋白质需要量计算奶粉摄入量。一般服用奶方后第4天起，phe下降，一周可降至正常第17页/共43页

过度治疗将导致苯丙氨酸缺乏，出现嗜睡、厌食、贫血、腹泻，甚至死亡每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同低苯丙氨酸奶方治疗至少到10岁以上家长的合作是成功的关键因素之一避免母源性PKU：成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制直到分娩，以免高苯丙氨酸血症影响胎儿第18页/共43页治疗方法一经诊断，停止哺乳给予低苯丙氨酸奶方治疗(国产、进口)，控制血苯丙氨酸浓度待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天然饮食，首选母乳，进食后2小时采血每次添加天然饮食或更换食谱后3天，复查血苯丙氨酸第19页/共43页

低苯丙氨酸奶方:酪蛋白为原料，经酸水解，活性碳吸附去除大部分Phe。供1岁以下婴儿服用。无苯丙氨酸奶方：将各种必须氨基酸（除苯丙氨酸）组合而成。供1岁以上幼儿、儿童使用。第20页/共43页国产低(无)苯丙氨酸奶方

(华夏2号)100克干粉成份表-----------------------------------------成份

低苯丙氨酸奶方

无苯丙氨酸奶方-----------------------------------------蛋白质 蛋白水解去PHE各种氨基酸组合

15.0克 15.0克

脂肪

8.0克 8.0克

碳水化合物

68.0克 68.0克维生素

A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,烟酸, 叶酸,胆酸,泛酸.常量元素

钾,钠,钙,镁,磷,氯;微量元素

铁,锌,铜,锰,碘苯丙氨酸

<100毫克 无-----------------------------------------第21页/共43页不同年龄血苯丙氨酸理想控制范围

年龄 血苯丙氨酸浓度mg/dl 0－3岁 2－4 3－9岁 3－6 9－12岁 3－8 12-16岁 3－10 >16岁 3－15 第22页/共43页产前诊断在西方发达国家，文化背景和社会保障制度，高危家庭一般不进行产前诊断发展中国家，治疗奶粉价格昂贵，高危家庭一般会主动提出进行产前诊断国内近400例高危家系实施了产前诊断，取得了良好的社会效益第23页/共43页

苯丙酮尿症的产前诊断步骤智能落后↓诊断、鉴别诊断↓其它病因 经典型PKU

BH4缺乏↓

遗传咨询↓家系DNA分析,寻找基因突变,联锁分析（微卫星）↓怀孕,绒毛膜或羊水细胞DNA分析↓ 结果分析与咨询第24页/共43页

防病于未然古人云：圣人不治已病治未病西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一所医院。第25页/共43页

新生儿筛查对一些危害严重的先天性、遗传性代谢病，在新生儿早期临床症状未表现之前，进行筛查，并及时治疗，以避免产生小儿智能不可逆损害和疾病性伤残的系统服务。第26页/共43页第27页/共43页

第28页/共43页四氢生物蝶呤缺乏症第29页/共43页概念四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU，又称恶性PKU.常染色体隐性遗传BH4缺乏症临床类似PKU，易误诊

预后比PKU差，需特殊治疗

第30页/共43页常见的BH4缺乏的酶6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)二氢蝶呤还原酶(DHPR)GTP环化水解酶(GTPch)BH4缺乏早期，除了血phe增高外，无任何临床表现，给予低phe奶方治疗后，血phe虽很快下降，但出现进行性的神经系统损害症状。BH4缺乏的治疗方法与经典型PKU不同。第31页/共43页

四氢生物蝶呤合成代谢图

三磷酸鸟苷（GTP）

GTPchP35新蝶呤三磷酸二氢新蝶呤

(N)PTPS-+6-丙酮酰四氢蝶呤

SR苯丙氨酸酪氨酸色氨酸四氢生物蝶呤(BH4)

DHPR

PAHTHTPH

PCD二氢生物蝶呤(BH2)蝶呤-4a-甲醇胺酪氨酸左旋多巴5-羟色氨酸

生物蝶呤(B)

多巴胺5-羟色胺第32页/共43页BH4缺乏症临床表现生后可出现吸吮力低下，吞咽困难约4-5月出现抬头困难、软弱无力,躯干肌张力低下，四肢肌张力增高，眼睑下垂，嗜睡、反应极差，激惹,流口水，难以控制的抽痉小头畸形及智能发育障碍第33页/共43页BH4缺乏症实验室检测方法高效液相层析仪（HPLC）尿蝶呤谱分析PTPS缺乏:尿新蝶呤(N)明显增加，生物蝶呤(B)明显降低,N/B增高，B%往往<10%DHPR缺乏:新蝶呤可正常，生物蝶呤明显增加，N/B降低，B%增高或正常，可进一步作DHPR活性测定第34页/共43页尿蝶呤分析步骤新鲜尿液10ml+加抗坏血酸200mg离心过滤后取上清液500ul加入40%TCA50ul,10mgMnO2静止10分钟，离心过滤另测肌酐浓度，0.1NHCL稀释至2-3mg/dl分别注射标准品及待测样本20ul入HPLC,经检测器分析，得出各蝶呤谱峰面积与标准品蝶呤峰面积对照，计算出各蝶呤的含量第35页/共43页特异酶的测定干血滤纸片测定红细胞内DHPR活性，正常为2-5mu/mgHb。采用红细胞或皮肤成纤维细胞作PTPS活性测定肝活检或被刺激过的单核细胞作GTPch活性测定。第36页/共43页BH4负荷试验血Phe›10mg/dl直接作BH4负荷试验;血Phe

‹10mg%,Phe负荷试验+BH4负荷试验给予BH4药物（20mg/Kg）口服服前，服后2小时，4小时，6小时，8小时、24小时分别取血测定phe第37页/共43页BH4负荷试验结果判断PTPS缺乏者，给BH4（20mg/kg）后2～4小时血phe明显下降,尿蝶呤B%上升对DHPR缺乏者，给BH4(20mg/kg)后8小时，血phe明显下降。经典型PKU者血phe下降不明显第38页/共43页上海市儿科医学研究所结果

1981