科素亚肾脏保护中的优势专家讲座

概要ARB肾脏保护作用机制ARB在肾病不一样发展阶段均可进行有效保护ARB降低新发糖尿病发病率科素亚是临床证据最强ARB科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第1页阻断RAS对肾脏病进展影响肾小血管硬化小管间质损害肾脏缺血高血压肾脏疾病PGC↑蛋白尿RAS↑肾脏硬化/GFR↓水钠潴留××PGC↑科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第2页血管担心素Ⅱ诱导肾损伤机制AII压力依赖机制非压力依赖机制肾小球内高血压肾小球毛细血管通透性TGF1PAI-1醛固酮ECM合成ECM降解ECM积聚巨噬细胞浸润活化蛋白尿内皮、系膜细胞剪切力细胞因子肾小球直接损伤炎症肾小球和小管、间质纤维化循环RAS局部RAS科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第3页肾小球毛细血管高压肾小球对大分子物质通透性大量蛋白质被肾小管重吸收刺激炎症和血管活性基因(RAS)成纤维细胞增殖间质炎症反应合成细胞外基质(ECM)肾疤痕化(硬化)蛋白尿促进肾损害机理科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第4页ARB肾脏保护作用血流动力学作用-降低系统性血压-降低肾小球内压控制高血压降低蛋白尿延缓肾脏病进展非血流动力学作用科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第5页危险原因糖尿病高血压内皮细胞功效不良微量蛋白尿肾病性蛋白尿显著蛋白尿ESRD死亡MARVAL血管担心素II在肾脏疾病事件链中作用

及相关临床研究RENAALPRIME-IDNTPRIME-IRMA2HOPEDETAILCALM科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第6页微量白蛋白尿是唯一病变逆转窗口微量白蛋白尿(MAU)是反应心脏和肾脏小血管病变标志

MAU是糖尿病CVD事件(死亡率)增加标志

40%2型糖尿病MAU患者5-10年内发展到临床蛋白尿

MAU是预测糖尿病、高血压、心血管疾病血管损伤敏感指标，是唯一病变逆转窗口（标志）WeirMR.AmJHypertens,14(5):17S-26SAmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare;25:S85-S89科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第7页Schilleretal,

1999dePablosVelasco

etal,1998Buteretal,

Esmatjesetal,

Lozanoetal,

Ersoyetal,

1999Kosickaetal,

1999LaCouciereetal,

Grinsteinetal,

1999Hortaletal,

1998Fauveletal,

1996Erleyetal,

1995Baueretal,

1995Chanetal,

1995尿白蛋白(mg/天）2型糖尿病1型糖尿病肾移植高血压N=29N=12N=9N=10N=40N=194N=103N=15N=18N=422N=14N=8N=40N=1421303757838992100101115153188212154039456050696655941741013482215050100150200250300科素亚有效降低微量白蛋白尿

在各种肾脏疾病中得到验证

ChanJCetalAmJNephrol1997;17(1):72-80.BauerJHetalJHumHypertens1995;9:237-243.ErleyCMetalClinNephrol1995;43(Suppl1):S8-S11.SchillerAetalNephrolDialTransplant1999;14(9):A63.GrinsteinetalAmJKidneyDis1999;33(4):A28.LacourcièreYetalKidneyInt;58(2):762-769.KosickaTetalJHumHypertens1999;13(Suppl3):S24.EsmatjesEetalNephrolDialTransplant;16(Suppl6):1-4.ButerHetalDiabeticMed;17:550-552.(Letters).dePablosVelascoPLetalClinDrugInvesti1998;16(5):361-370.FauvelJPetalJCardiovascPharmacol1996;28:259-263.HortalLetalTransplantProc1998;30(5):2127-2128ErsoyAetalNephrolDialTransplant1999;14(9):A283.LozanoetalNephrolDialTransplant;16(Suppl6):1-5.科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第8页在糖尿病肾病患者中

科素亚显著降低微量蛋白尿-32-49-98-104-38-120-100-80-60-40-200ΔUAE(mg/24h)LacourciereetalLozanoetalEsmatjesetalButeretaldePablos-Velascoetal-38ZandbergenetalRuilopeLMetal.ClinTher.;25:3044–3064ZandbergenAAMetal.AnnInternMed.;139:90-96.AghaAetal.NepalMedCollJ.Jun;9(2):79-83.-54AghaAetal科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第9页在正常血压2型糖尿病伴微量蛋白尿患者中

科素亚显著连续降低微量蛋白尿-24.6%-34.0%-6.8%10.3%-40.0%-30.0%-20.0%-10.0%0.0%10.0%20.0%5周*10周*自基线改变(g/min)科素亚抚慰剂P<0.001P<0.001n=74n=73*科素亚50mg/天共5周，之后增加至100mg/天，至第10周ZandbergenA,BaggenM,LambertsSetal.AnnInternMed.;139:90-96.科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第10页LIFE研究亚组分析蛋白尿与心血管事件关系氯沙坦1063100%50-100mg/天4.7年阿替洛尔ARB针对伴有大量蛋白尿糖尿病患者研究研究终点(目标)研究药品人数(n)基线高血压(%)剂量随访时间(年)对照药品RENAAL研究DSCr、ESRD、全部原因死亡复合终点氯沙坦151310050-100mg/天3.4抚慰剂IDNT研究DSCr、ESRD、全部原因死亡复合终点厄贝沙坦1715100300mg/天2.6抚慰剂或氨氯地平BrennerBM,etal.NEnglJMed;345:861–869.IBSENHetal.DiabetesCare29:595–600,LewisEJ,etal.NEnglJMed;345:851–860.科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第11页蛋白尿以晨尿标本尿白蛋白:肌酐比率计算在2型糖尿病伴高血压患者中

RENAAL研究证实科素亚显著降低蛋白尿BrennerBM,etal.NEnglJMed;345(12):861–869.ShahinfarS,etal.ExpertOpinPharmacother;7(5):623-630月蛋白尿与基线改变%012243648–60–40–200204035%P<0.00131%P<0.00139%P<0.00135%P<0.00129%P<0.0013个月3.5年1年6个月抚慰剂+常规治疗科素亚+常规治疗科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第12页在伴LVH高血压患者中，

科素亚显著连续降低白蛋白尿LIFE研究显示，在同等降压条件下，与阿替洛尔相比蛋白尿（UACR）中位改变UACR：白蛋白肌酐比LIFE：氯沙坦干预高血压患者生存研究LVH：左心室肥厚IbsenH,WachtellK,OlsenMHet.JHypertens;22:1805-1811.自基线时间-0.5-0.4-0.3-0.2-0.101年2年3年4年5年自基线改变(中位数mg/mmol)科素亚阿替洛尔*********p=0.001**p<0.0001n=8206科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第13页在糖尿病、伴LVH高血压患者中，

科素亚显著连续降低白蛋白尿自基线时间（年）蛋白尿（UACR）中位改变IbsenH,OlsenMH,WachtellKet.DiabetesCare;29:595–600.-0.8-0.6-0.4-0.2012345自基线改变（中位数mg/mmol)科素亚阿替洛尔******NS*p<0.05**p=0.001n=1,063科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第14页在各种肾脏疾病中

科素亚均能显著连续降低蛋白尿氯沙坦降低蛋白尿与氨氯地平比较-55%-29%-47%-63%-50%科素亚与氨氯地平治疗非糖尿病性肾病20周二者降压幅度相同，但科素亚降低蛋白尿更显著PragaM,etal.KidneyInt.,suppl82:S42-26科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第15页月0122436480102030抚慰剂+常规治疗氯沙坦+常规治疗P(+CT)L(+CT)751714

625

37569762715

610

34742BrennerBMetalNewEnglJMed;345(12):861-86.28%P=0.002RENAAL研究在伴2型糖尿病肾病高血压患者中科素亚可更显著降低ESRD危险ESRD发生率%科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第16页RENAAL研究证实科素亚

显著降低蛋白尿表达于肾功效各个阶段血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.6RumuzziG,etal.JAmSocNephrol.;15:3117-3125403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-50-60科素亚+常规治疗抚慰剂+常规治疗蛋白尿水平改变(%)科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第17页时间(月)06122436-60-50-40-30-20-1001020%蛋白尿下降ChanJCNetal.DiabetesCare;27:874–879.科素亚显著连续降低蛋白尿

亚洲人群获益更多47%P=0.001抚慰剂+常规治疗科素亚+常规治疗科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第18页0612182430364248月0.00.10.20.30.40.5ESRD或血清肌酐加倍%抚慰剂+常规治疗(n=135)科素亚+常规治疗(n=117)ChanJCNetalDiabetesCare科素亚显著降低ESRD危险

亚洲人群获益更多36%科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第19页科素亚对肾脏保护作用

（与ACEI比较）COOPERATE试验236例非糖尿病肾病（日本）随机分为3组Losartan100mg/日Trandolapril3mg/日Losartan100mg/日+Trandolapril3mg/日主要终点：肌酐翻倍或出现ESRD科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第20页科素亚显著连续降低非糖尿病性病患者蛋白尿01230510152025303540基线值随机分组后时间（月）中位尿蛋白排泄量

(g/d)NakaoN，Lancet;361：117-124联适用药群多普3mg氯沙坦100mg科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第21页NakaoNetal.Lancet;361:117-124061218243036302520151050到达肾脏终点患者%

肾脏终点ESRD群多普利

23%8%科素亚

23%3%群多普利3mg科素亚100mg肾脏终点：ESRD或血清肌酐加倍（月）科素亚有效降低非糖尿病性病患者ESRD科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第22页

RENAALIDNT主要终点事件

Scr加倍、ESRD或死亡16%（P=0.02）19%（P=0.03）

Scr加倍25%（P=0.006）29%（P=0.009）ESRD28%（P=0.002）

17%（P=0.19）

ESRD或Scr加倍20%（P=0.01）NAESRD或死亡21%（P=0.01）NA次要终点事件心血管病发病和死亡10%（P=0.26）9%（P=0.40）RENAAL和IDNT研究结果差异BarryM,etal.KidneyIntern,;(Suppl83):s77-s85NA：未提供相关数据科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第23页

RENAALIDNT

中间终点尿蛋白与基线改变

35%vs5%

33%vs10%

P<0.01

（NS）

肾功效减退速度

-Scr倒数18%（P=0.01）

-GFR衰退速度15%（P=0.01）

-Scr上升速度24%（P=0.008）

RENAAL和IDNT研究结果差异AlbertoZanchettia,etal.JHypertens，20:2099–2110科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第24页

科素亚缬沙坦厄贝沙坦替米沙坦糖尿病肾病微量白蛋白尿

无

大量蛋白尿

无，无显著性差异*

ESRD硬终点

无

，无显著性差异*无非糖尿病肾病微量白蛋白尿

无无无

蛋白尿

无无无

ESRD硬终点

无无无科素亚唯一经大型临床试验证实可显著降低ESRD危险ARB*厄贝沙坦与对照组比较降低蛋白尿和ESRD无显著性差异/无：有/无随机对照双盲研究证据

ARB独立于降压以外肾保护循证医学依据科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第25页最新荟萃分析显示

预防高血压患者新发糖尿病ARB最有效药品类别糖尿病(OR)95%CIpARBs0.570.46-0.72<0.0001ACEI0.670.56-0.80<0.0001CCB0.750.62-0.900.002抚慰剂0.770.63-0.940.009受体阻滞剂0.900.75-1.090.30利尿剂(参考药)1.00——ElliottWJ,etal.Lancet;369:201-7.科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第26页氯沙坦能改进2型糖尿病患者胰岛素敏感性H.Parketal.ClinicaChimicaActa,374:129–134

A组：HOMA-R≤2.4

B组啊；HOMA-R>2.5

BeforeAfter

BeforeAfterHOMA-R1.42±0.611.37±0.633.36±0.783.20±0.83**收缩压(mmHg)155±13143±12**156±12143±11**舒张压(mmHg)94±486±3**95±488±3**TNF-α(ng/l)2.6±0.62.6±0.43.1±0.72.9±0.5**EC-SOD(ng/ml)76.5±7.476.6±5.172.2±6.475.7±4.9**EC-SOD=细胞外过氧化物歧化酶HOMA-R=胰岛素抵抗指数**P<0.01科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第27页科素亚降低新发糖尿病氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔(N=3979)氯沙坦(N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10危险性下降25%,p<0.001B.DahlöfattheAmericanCollegeofCardiology,Atlanta,GA,March17-20,.抵达终点比率科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第28页科素亚对肾脏疾病各发展阶段

都有改进作用早期 晚期 终末期微量蛋白尿 蛋白尿ESRD缬沙坦厄贝沙坦(Marval)(IDNT,IRMA)氯沙坦RENAAL科素亚肾脏保护中的优势专家讲座第29页ARB大样本临床研究中证据强度评分证据评分(ES)系统显著临床优势对照组评分在首要终点中显示优势活性药品8

抚慰剂4在次要/其它终点中显示活性药品2

抚慰剂1未显示0坎地沙坦厄贝沙坦