欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座

欧盟GMP对注射用水、纯水、

纯蒸汽系统要求与验证吉林省华通制药设备有限企业敖庆波feimfeix@-21欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第1页吉林省华通制药设备有限企业多效蒸馏水机纯蒸汽发生器纯化水制备系统储存和配制用罐类容器洁净管道工程-22欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第2页工艺用水种类和选取-23欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第3页中国药典水种类中国CP饮用水：符合生活饮用水标准国家纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得供药用水，不含任何附加剂。注射用水：为纯化水经蒸馏所得水。无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。现实生产中还有介于其中其它种类，但基本上以药典水为界限附加其它指标定义-24欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第4页中国制药工艺用水选择资料起源：版《验证指南》-25欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第5页欧盟对工艺用水分类PotableWater饮用水PurifiedWater纯化水WFI注射用水-26欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第6页欧盟EMEA用水指导EuropeanMedicinesEvaluationAgency欧洲药品评定机构，现称欧洲药品局(EuropeanMedicinesAgency，EMA）关于用水指导www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/015801en.pdf-27欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第7页纯化水水质标准-28欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第8页注射用水水质标准-29欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第9页ISPE用水选择决议树总结位于ISPE指南第4卷Water&SteamSystems药品生产无菌生产 -- 注射用水，非无菌生产 -- 纯化水，中药 -- 饮用水，清洁用水，初洗 -- 饮用水；终洗 -- 同药品生产试验室用水有GMP要求 -- 同药品生产没有GMP要求 -- 依据实际需要-210欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第10页参数注射用水制备方法->蒸馏法内毒素->0.25EU/ml微生物程度->(警戒限1cfu/100ml,)处置限10cfu/100ml电导率->(报警限1.0μs/cm@25℃，)处置限1.3μs/cm@25℃TOC->(报警限350ppb,)处置限500ppb温度不低于70℃纯化水微生物程度->(警戒限30cfu/ml,)处置限100cfu/1ml电导率->(报警限1.0μs/cm@25℃，)处置限1.3μs/cm@25℃TOC->(报警限350ppb,)处置限500ppb分配系统流速->回水流速不低于1m/s（雷诺数>10000),泵下游流速不低于1.5m/s-211欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第11页参数纯蒸汽药典注射用水指标饱和度或干燥度不低于0.9（金属材料灭菌不低于0.95）不凝性气体不超出3.5ml/100ml过热度不超出25°C可参考文件ISPEw&sEN285HTMHTM2031协会《湿热灭菌工艺验证指南》-212欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第12页纯蒸汽可参考文件USPPureSteam专论ISPEwater&steamEN285HTMHTM2031协会《湿热灭菌工艺验证指南》-213欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第13页质量-214欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第14页储存、分配系统设计要求-215欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第15页总体要求储存分配系统保持水质不低于要求水质标准易于清洁、操作、维护-216欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第16页建造材料无毒、不反应、不脱落、不溶出、不腐蚀316L、304PTFE,PVDF保温不应含氯-217欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第17页罐首选立式放在制水间，而不是洁净区安装疏水滤芯除菌空气滤器热系统过滤器应为夹套蒸汽加热或电伴热滤壳必要时充氮保护，充氮时需经过滤，并注意安全应能排净加装适当数量喷淋球防止多罐设计-218欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第18页换热器优选双管板结构管壳式换热器、管管换热器如不用此种结构，应确保洁净侧压力高于非洁净侧，并建立定时验证机制-219欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第19页泵卫生泵结构合理，材料合理，易于清洗、维护，并与选定消毒方法相适应比如：外密封、最低点排放、开式叶片、316L材料应该变频控制，以实现回水流速要求最好不安装在线备用泵，假如在线备用提议备用泵低速运行，有一定流速流过备用泵，并两泵定时切换-220欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第20页紫外灯UV有计时器或照度计或二者兼备（取决于评定UV有效性方式）耐温要求或控制流程要求波长254nm-221欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第21页空气过滤器疏水性滤芯PTFEPVDF蒸汽加热或电伴热滤壳（防凝水时需要）在位消毒完整性测试-222欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第22页阀门卫生阀门纯化水可选蝶阀*、隔膜阀注射用水可选蝶阀*、隔膜阀纯蒸汽可选卫生球阀阀门安装应符合说明书要求-223欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第23页环路系统管道连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接、再次卫生结构法兰连接、不使用螺纹连接管管对接检测要求（焊口10-20%内窥镜检验，**5%X射线）。连续循环，并在回水处装喷淋球连续湍流状态，雷诺数大于10000，回水流速>1m/s排净能力:适当坡度0.5%-1%、尽可能降低死角2D光滑清洁内部表面状态Ra<0.8～0.6，表面钝化管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304保温护套，非洁净区管道保温层能够不做金属保温护套。穿越不一样洁净等级房间需密封-224欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第24页环路系统定时排水、排水管路应有物理空气隔断、定时消毒维持系统正压、确保系统没有泄漏取样点设置应有代表性不合格水排放纯化水循环系统中，能够用紫外灯抑制微生物滋生非自净系统（如室温系统）应采取纯蒸汽、过热水、80℃以上水、化学清洗（过氧化氢5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，过氧乙酸1%）、化学钝化等方法按经过验证周期对系统定时消毒。-225欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第25页纯蒸汽分配系统特殊性加热、减压、安装洁净夹带气水分离器支撑间距、坡度方向要合理，预防不妥积水最好主管在使用点下方，以方便冷凝水排放主管假如在使用点上方，支管应从主管上方引出，再向下折返安装必要、适当疏水阀(/30m)，以除去空气和凝结水-226欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第26页仪表回水电导率、TOC、流量计等等纸式统计仪统计回水电导率、TOC结构：卫生材料：相适应仪表应在全量程确保精度和可靠性仪表选择和安装应减小潜在污染可能在可能出现工艺不符合要求处安装仪表安装要按仪表制造商要求易靠近、易维护-227欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第27页控制总体要求自动化水平适合企业情况注意FDA电子统计电子署名要求稳定性、可靠性与GAMP符合性-228欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第28页控制功效循环回水水质、分断（检测电导率、TOC）储罐液位与制水系统联机循环温度控制循环流速控制用水点开关和温度调整人机界面分级密码兼容性要求可扩展性要求等等-229欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第29页储存和分配系统例子正压循环流速坡度排净正压空气隔断呼吸器，无泄漏排放坡度喷淋温度液位，联机取样-230欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第30页其它几个分配方式ISPE推荐9类11种，同时不排斥其它型式，标准是经过验证国内药厂惯用：普通应在80C以上保温或65C以上保温循环或4C度以下无菌状态存放，并在制备12小时内使用注射水冷水点布置方法版药典附录可能有改动-231欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第31页几个分配方案流程图-232欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第32页几个问题1、如使用纯蒸汽对纯化水储存和分配系统进行消毒，需要设计时考虑纯蒸汽发生器原料水起源问题提议使用巴氏或臭氧消毒-233欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第33页几个问题2.微生物控制—维持系统正压各种可能有一定危害且不易发觉一个例子-234欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第34页？华通和国外蒸馏水机配有原料水缓冲罐？-235欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第35页3用水量确实定设备流速日用量注解需求量L/min因数设计量L/min需要量L/day因数设计量L/day-236欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第36页3用水量确实定使用点编号使用量（L/h）最大使用量（L/h）用水温度（℃）配管口径使用时间自动/手动WFI01500

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DN258:00-9:00手动

WFI02500

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DN258:00-9:00手动

WFI03500

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DN259:00-10:00手动

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-237欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第37页3用水量确实定-238欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第38页4系统容量确定依据用水量确定系统容量，储罐容量，泵流量与药品生产周期长短相关储罐容量通常为正惯用水量1/5到1倍储罐与制水设备结合能满足高峰用水量；制水产能能满足正惯用水量泵最大流量能满足高峰用水量+回水流量-239欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第39页注射用水制备系统设计要求-240欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第40页总体要求多效蒸馏(或热压式）出水水质符合XX药典要求（详细参数）产水能力XXkg/h@XXMPa最大使用蒸汽压力XXMPa安装有连续不凝性气体排放装置双管板换热器（有交叉污染可能处）出水安装取样口-241欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第41页材料要求主体材料316L与注射用水及二次蒸汽接触表面Ra≤0.8内表面电解抛光或钝化-242欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第42页结构要求螺旋板分离方式。水机设计结构必须考虑房间高度，冷凝器最高点不超出

m,蒸馏水出口不得低于注射用水储罐入口。冷凝器必须倾斜设计，便于排净冷凝液。第一效蒸发器应使用双管板结构。各效预热器应使用双管板结构。冷凝器应使用双管板结构。-243欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第43页结构要求内部卫生接管尽可能使用拉伸弯管，无法实现时使用自动焊接。压力容器设计必须符合客户方当地标准。相关材料，测试证书，官方检验证书，均为最终文件系统一部分蒸发器筒体必须是法兰连接设计可拆卸结构。一效需要安装液位检测器，末效也要安装液位检测器。各效均需安装视镜。-244欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第44页结构要求各效均需作保温，保温层外包被不锈钢筒体。筒体厚度不低于2mm。装有测量、统计和自动控制电导率仪器，当电导率超出设定值时可自动转向排水。冷凝器装有0.2um呼吸器和疏水型滤芯。支架设计为满足设备支撑和利用最小地面位置要求。阀门应与介质卫生等级相适应。阀和主要元件应安装在易于操作和更换零部件位置。卫生等级管路L/D<3。-245欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第45页仪表要求安装出水电导率仪安装出水在线TOC分析仪安装出水温度表纸式统计仪统计出水电导率、TOC、温度-246欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第46页控制要求自动控制蒸汽、原料水、冷却水进给。在开始运行阶段，因为蒸馏水温度低，电导率高，蒸馏水应该排掉，对应阀门由电导率仪、温度仪控制注射用水出温自动控制在85-95C。掉电后应处于什么状态？有电子统计和电子署名要求吗？密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运行兼容性要求可扩展性要求诸如这类……-247欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第47页纯化水制备系统设计要求-248欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第48页总体要求方案选择方案概述出水水质符合XX药典要求（详细参数）产水能力XXXXkg/h易于清洁、操作、维护-249欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第49页惯用制纯化水几个方案预处理+RO+RO（国内“当前”惯用）预处理+RO+EDI（惯用）预处理+阴阳离子交换（10年前惯用）预处理+蒸馏预处理+RO+EDI+RO（同时要求去内毒素方案之一）-250欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第50页RO+EDI流程示意图-251欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第51页工艺要求主要配置（比如砂滤、碳滤、软化器）要求各主要段出水水质、量进行限定（假如需要抽取其中水用于特殊用途时，应该考虑）取样点设置要求（基于易维护考虑，通常各过滤器级间、RO段、产水处均应设置）在线清洗要求：可配置在线清洗装置（易维护）消毒要求：（化学方法消毒或者采取耐热水膜巴氏消毒）-252欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第52页为何多项选择软化而不是加阻垢剂？阻垢剂作用原理是使易结垢物质暂时不结垢而随浓水排出。操作轻易但有一个主要缺点：验证困难按ISPE指南，纯水生产中填加物需要知道有什么成份，并在后续步骤证实有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确专利产品。现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫生基金会NationalSanitationFoundation)认证证书，能够证实该阻垢剂能够加入饮用水中。-253欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第53页材料要求产品水材料316L、其它部分材料304与RO产品水接触表面Ra≤0.8内表面电解抛光或钝化-254欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第54页主要元件要求例：对品牌、型号ROEDIUV（定时、照度、？耐温）泵阀门-255欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第55页仪表要求？SDI？硬度？余氯检测？pH何处安装电导率仪（进水、出水）安装在线TOC分析仪何处流量计何处压力温度表（膜进水、巴氏消毒最低温处）纸式统计仪统计出水电导率、TOC、温度-256欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第56页控制要求与储存分配系统自动联机运行自动控制产水、低水量循环运行、停顿运行。自动/手动控制砂滤、碳滤清洗。掉电后应处于什么状态？有电子统计和电子署名要求吗？密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运行兼容性要求可扩展性要求诸如这类……-257欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第57页URS编写种瓜得瓜，种豆得豆-258欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第58页URS（用户要求规范）型式不主要，内容非常主要应对每条要求编号目标：后续DQ、FAT、SAT、IQ、OQ、PQ跟踪通常是表格形式-259欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第59页例：机械设备部分序号要求必须/期望供给商确认URS01换热器采取双管板结构必须URS02全部密封圈材质均为聚四氟乙烯必须-260欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第60页主要内容生产能力水质指标设备/系统总体要求材料要求机械设备部分管道部分仪器仪表部分控制部分以后几页前面介绍内容-261欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第61页维护要求易操作、易维护如：提供一套维修工具如：提供两年易损件备品-262欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第62页测试要求编写设备FAT/SAT方案，经用户确认后实施。-263欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第63页验证要求起草DQ方案。设计方案经DQ后实施。负责IQ、OQ验证方案起草（经同意后实施）。起草PQ验证方案。-264欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第64页培训要求负责对技术管理人员、操作人员、维修人员进行结构原理、性能、操作、清洗、维修、故障排除等基本知识培训。-265欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第65页文件要求对于制水系统来说，还应包含PC/PLC自动控制系统GAMP部分文件应完整、真实、及时、有效、满足验证需要文件格式要求，电子文件版本要求提供以下内容（但不限于）文件（文件目录）-266欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第66页其它要求后增不易归类-267欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第67页URS普通还有XX章节介绍概览计划公用设施情况术语相关文件-268欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第68页这些章节主要介绍项目位置用途、认证种类计划何时实施现有或计划提供公用设施情况新“三字经”引用或参考文件其它-269欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第69页URS完善方法聘请富于经验工程师聘请富于经验第三方咨询、设计机构请供给商/承包商提供URS范本集体智慧、头脑风暴取得主管支持-270欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第70页URS编写注意事项URS不可过高URS不可过低URS条款防止重复URS条款不应自相矛盾URS条款应该易于得到验证URS生效前必须得到质量部门确实认和同意-271欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第71页2个URS实例-272欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第72页水系统DQ、IQ、OQ、PQ-273欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第73页过程怎样？

怎样支持-274欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第74页每个Q步骤（四步循环法）计划方案实施偏差处理汇报策划检验处置实施-275欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第75页计划何时何地由何人做何事-276欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第76页方案用何物用何种方法和程序应该取得何种结果（接收标准）-277欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第77页设计确认总体要求设计文件应完整有效设计文件应与cGMP相符合设计文件应与URS相符合设计文件应与历次沟通结果相符合-278欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第78页基本方式表格形式要求技术文件清单有效性检验结果（经过/不经过）备注关于要求清单URS先期确定条件会谈纪要符合性检验关于统计方法要求-279欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第79页偏差处理关于什么偏差问题描述决定处理/不处理和处理方案是否圆满处理有多少分项写多少-280欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第80页设计确认验收汇报系统标识:XXX系统关键程度评级：GMP各方签字确认

DQ方案实例-281欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第81页安装确认总体要求IQ参加人员经培训文件检验、统计位置图纸、材质证实检验、统计位置安装图检验符合完工情况系统清单须完整设备、仪表、设施符合预定标准仪表经校正-282欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第82页IQ执行订单查对部件和设备清单相符图纸查对系统和设备与安装图纸相符查对系统和PID图纸相符查对电气电路图公用设施连接相符材质相符-283欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第83页IQ执行润滑检验仪表仪表清单相符校准检验关键和非关键控制系统硬件相符（材料清单）电压确认源代码硬拷贝-284欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第84页IQ执行文件检验变更工程文件交付文件备件清单-285欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第85页偏差处理关于什么偏差问题描述决定处理/不处理和处理方案是否圆满处理有多少分项写多少-286欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第86页安装确认验收汇报系统标识:XXX系统关键程度评级：GMP各方签字确认IQ方案实例-287欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第87页运行确认条件IQ已经圆满完成且IQ汇报已经同意OQ中用到仪器仪表经校准人员经过培训设备日志、SOP需到位-288欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证专家讲座第88页运行确认接收标准人员经培训SOP正确操作指标、功效测试到达预设标准仪器仪表经校准并有效洁净介质符合对应药典要求-289欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证