抗高血压药研究思路与方法

抗高血压药研究思路与方法抗高血压药研究思路与方法第1页高血压基础概念高血压病因和机制降压药品研究思绪降压药品研究方法降压药发展及趋势教学内容抗高血压药研究思路与方法第2页高血压基础概念

高血压（hypertension）以体循环动脉血压增高为主要表现临床综合征。收缩压≥140mmHg

（18.7Kpa）舒张压≥90mmHg

（12Kpa）抗高血压药研究思路与方法第3页分类收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）正常血压<120<80正常高值120-13980-891级高血压(轻度)140-15990-992级高血压(中度)160-179100-1093级高血压(重度)≥180≥110单纯收缩期高血压≥140<90当收缩压与舒张压属不一样等级时，应该取较高等级分类高血压基础概念高血压分级（WHO/ISH，1999）抗高血压药研究思路与方法第4页04000600080001000011970年年发病率1980年1990年患病人数万人140000高血压基础概念抗高血压药研究思路与方法第5页三高患病率高致残率高死亡率高知晓率低治疗率低控制率低三低高血压基础概念抗高血压药研究思路与方法第6页高血压基础概念（primaryhypertension)（secondaryhypertension)抗高血压药研究思路与方法第7页高血压病因和机制推测在遗传原因作用下，由各种后天原因作用使正常血压调整机制失代偿。原发性高血压，病因未明抗高血压药研究思路与方法第8页RAAS激活交感兴奋遗传原因钠盐吸烟饮酒高脂胰岛素抵抗高血压病因和机制抗高血压药研究思路与方法第9页钠与高血压

高钠盐摄入造成高血压伴有遗传原因，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺点患者才可致高血压。钠潴留→细胞外液容量↑→心排血量↑高血压病因和机制抗高血压药研究思路与方法第10页高血压病因和机制胰岛素抵抗胰岛素抵抗(IR)引发代偿性高胰岛素血症会造成高血压。胰岛素作用：肾小管对钠重吸收增加交感神经活动增强使细胞内钠、钙浓度增加刺激血管壁增生肥厚抗高血压药研究思路与方法第11页对于原发性高血压，当前尚无针对病因根治方法。应用抗高血压药控制血压，改进症状，延缓动脉粥样硬化形成和发展，预防或逆转靶器官损伤，提升患者生活质量，降低死亡率。降压药品研究思绪抗高血压药研究思路与方法第12页降压目标保护靶器官降压是抗高血压药品降低心脑血管事件主要作用事件发生率降低(%)脑卒中心肌梗死下降35-40%下降20-25%下降>50%心衰降压药品研究思绪抗高血压药研究思路与方法第13页降压药品研究思绪降低血压保护靶器官抗高血压药研究思路与方法第14页降低血压降压药品研究思绪抗高血压药研究思路与方法第15页形成原因调整原因降压药品研究思绪降低血压抗高血压药研究思路与方法第16页血压形成心输出量外周血管阻力血容量降压药品研究思绪抗高血压药研究思路与方法第17页血压调整原因BECDA交感-肾上腺素系统肾素-血管担心素-醛固酮系统缓激肽系统肾脏-血容量系统血管内皮系统降压药品研究思绪抗高血压药研究思路与方法第18页降压药品研究思绪抑制交感系统抑制交感中枢阻断交感神经节抑制交感神经末梢阻断肾上腺素受体抗高血压药研究思路与方法第19页抑制RAAS降压药品研究思绪抗高血压药研究思路与方法第20页降压药品研究思绪保护血管内皮内皮细胞粘附分子拮抗ROSRAAS同型半胱氨酸血液指标改变EDR内皮保护内皮细胞分泌功效抗高血压药研究思路与方法第21页

肾实质性高血压是最常见继发性高血压。（以慢性肾小球肾炎最为常见，其它包含结构性肾病和梗阻性肾病等。）测尿蛋白、红细胞和白细胞及血肌酐浓度等，有利于了解肾小球及肾小管功效。

降压药品研究思绪保护肾脏-血容量系统抗高血压药研究思路与方法第22页降压药品研究思绪

肾血管性高血压是继发性高血压第二位原因。国外肾动脉狭窄病人中75%是由动脉粥样硬化所致（尤其在老年人）。我国，大动脉炎是年轻人肾动脉狭窄主要原因之一。肾功效进行性减退和肾脏体积缩小是晚期病人主要表现。肾动脉造影可确诊。保护肾脏-血容量系统抗高血压药研究思路与方法第23页降压药品研究思绪降低外周血管阻力调整静脉回流量与心输出量动态平衡调整血管舒张因子-血管收缩因子平衡抗高血压药研究思路与方法第24页降压药品研究思绪心脏:心肌肥厚、冠脉硬化、心律失常脑:腔隙性梗塞、脑血栓、出血肾:小动脉硬化、肾小球纤维化、萎缩视网膜:动脉狭窄、出血保护靶器官抗高血压药研究思路与方法第25页高血压患者左心室向心性肥大降压药品研究思绪抗高血压药研究思路与方法第26页脂质沉积管腔增厚内膜粥样硬化冠状动脉横切面降压药品研究思绪抗高血压药研究思路与方法第27页大脑小动脉回转处CharoctBouchard动脉瘤降压药品研究思绪抗高血压药研究思路与方法第28页颗粒状外观萎缩皮质输尿管原发性高血压患者之肾硬化降压药品研究思绪抗高血压药研究思路与方法第29页高血压患者蛛网膜下腔出血后眼底降压药品研究思绪抗高血压药研究思路与方法第30页

高血压

脑梗心梗

动脉粥样硬化

肾动脉硬化

脑出血

左心肥厚

眼底出血降压药品研究思绪抗高血压药研究思路与方法第31页

LVH是高血压病心肌细胞及其间质成份对生长因子和一些激素一个应答反应。表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子-p(TGF-p)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)内皮素、醛固酮、肾上腺素、甲状腺素、甲状旁腺素和促心肌素-1(CT-1)左心肥厚（leftventricularhypertrophy，LVH）经过磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加细胞内钙，促进c-fos或c-myc基因表示，降压药品研究思绪抗高血压药研究思路与方法第32页高血压加速脑动脉硬化，造成小动脉管壁发生病变，管腔变硬，内膜增厚，当脑血管管腔狭窄或闭塞时，可使脑组织缺血、缺氧而发生脑血栓形成。高血压还可引发细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱血管破裂出血，发生脑出血。高血压引发脑血管病机制降压药品研究思绪抗高血压药研究思路与方法第33页降压药品研究方法高血压试验动物模型大鼠、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪自发性高血压动物模型诱发性高血压动物模型基因工程高血压动物模型抗高血压药研究思路与方法第34页降压药品研究方法遗传性高血压动物模型GH(遗传性高血压大鼠)SHR(自发性高血压大鼠）SHRSP

(易卒中自发性高血压大鼠)DS(Dahl盐敏感大鼠)抗高血压药研究思路与方法第35页100%发生高血压成鼠血压水平普通>26.6Kpa高血压并发症与人相同脑病变(梗死、出血)心肌病变(梗死、纤维化)肾硬变降压药品研究方法突变系自发性高血压大鼠(spontaneoushypertensiverat，SHR)Okamoto&Aoki，1959抗高血压药研究思路与方法第36页诱发性高血压动物模型降压药品研究方法

动物肾动脉狭窄复制出高血压模型，操作简单，成功率高，可引发较为严重高血压，常伴有肾脏萎缩，为临床研发新药常见模型。肾脏手术高血压模型抗高血压药研究思路与方法第37页降压药品研究方法两肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，狭窄程度在50%~80%之间，6~8周可形成稳定高血压，并长久维持。一肾一夹法

用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过10d左右，切除另一侧肾。双肾双夹法

用丝线或银夹同时将两肾动脉狭窄，高血压发病率为100%。抗高血压药研究思路与方法第38页降压药品研究方法交感神经中枢对血压调整含有主要作用。采取电、声波等慢性刺激CNS可引发动物高级神经活动高度担心，引发血压显著升高，该模型适合用于中枢降压药品研究。神经源性高血压模型抗高血压药研究思路与方法第39页用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白质22%喂养）动物后，血压、胰岛素敏感性指数与正常对照组差异都有显著性，含有经典高血压伴胰岛素抵抗特点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想动物模型。降压药品研究方法胰岛素抵抗伴高血压模型抗高血压药研究思路与方法第40页基因工程高血压动物模型降压药品研究方法高血压相关基因工程动物模型，对于阐述高血压发病机制，了解高血压可能遗传原因有主要意义。转基因动物模型和基因敲除动物模型所使用动物主要为小鼠。抗高血压药研究思路与方法第41页高血压动物模型评价指标动脉血压肾素、AngⅡ、ALD水平及活性血管收缩-舒张因子降压药品研究方法总外周血管阻力(TPR)和心输出量(CO)血液流变学红细胞压积、全血粘度、红细胞电泳时间(EET)、血小板电泳时间(PET)、纤维蛋白、血浆粘度抗高血压药研究思路与方法第42页降压药品研究方法相关生长因子和激素水平相关生化指标心肌酶血脂血糖抗氧化酶肌酐交感系统抑制试验利尿试验心肌、血管平滑肌试验K+、Ca2+通道抗高血压药研究思路与方法第43页靶器官损伤评定心电图、胸部透视、眼底动脉观察、肾功效测试等来间接反应靶器官损伤并进行简单分级评定外观病变、靶器官相对重量及大致尺寸改变、靶器官病变光镜检验及直接病理学检验结果可直观、准确地反应靶器官病理改变降压药品研究方法抗高血压药研究思路与方法第44页降压药品研究方法评价左心肥厚方法和指标动态血压监测技术（AmbulatoryBloodPressureMonitoring，ABPM）测量血压平稳性指标、血压负荷性指标、血压改变规律指标等。彩色多普勒超声心动图测量左心室舒张末内径（LVID）、左心室后壁厚度（LVPW）、室间隔厚度（IVST）、主动脉根部内径（AOD）计算左心室重量（LVM）及左室重量指数（LVMI）抗高血压药研究思路与方法第45页评价抗高血压药新指标血压波动性(bloodpressurevariability，BPV)血压昼夜节律(bloodpressurecircadianrhythm，BPCR)压力感受反射敏感性(baroreflexsensitivity，BRS)心率变异性(heartratevariability，HRV)降压药品研究方法微血管稀少（microvascularrarefaction）抗高血压药研究思路与方法第46页降压药发展及趋势80-90年代60-70年代60年代70-80年代利尿药β受体阻断药钙拮抗剂RAASI

一线抗高血压药抗高血压药研究思路与方法第47页降压药发展及趋势30余年来虽抗高血压药品取得巨大进展,但与高血压亲密相关心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、肾病发病率没有显著下降，反而个别疾病发病率还有上升趋势。其主要原因是血压控制不理想和未重视表达保护靶器官为防治关键抗高血压药研究思路与方法第48页降压药发展及趋势平稳降压，防止血压波动长期有