药物化学利尿药及合成降血糖药物

药物化学利尿药及合成降血糖药物第1页/共65页第一节口服降血糖药糖尿病的类型：胰岛素依赖型糖尿病IDDM非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM第2页/共65页降血糖药按结构分为：磺酰脲类双胍类辅助类型：α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增效剂非磺酰脲结构口服降糖药改善糖尿病并发症的药物第3页/共65页甲苯磺丁脲tolbutamide第4页/共65页理化性质本品含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。故可采用酸碱滴定法进行含量测定。用氢氧化钠溶液（0.1mol/L）滴定甲苯磺丁脲的中性乙醇溶液。本品的分子结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，此性质可用于tolbutamide的鉴定。如在硫酸溶液中加热回流，发生水解析出对甲苯磺酰胺而产生白色沉淀，用水重结晶后mp.为138℃。滤液中的硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热中和，可产生正丁胺的臭味。第5页/共65页合成本品以正丁醇为起始原料，可通过氯化、胺化、成盐反应生成硫酸正丁胺，然后与甲苯磺酰脲缩合来制备。第6页/共65页甲苯磺丁脲的体内代谢第7页/共65页本品的降糖作用较弱，但安全有效，临床用于治疗轻中度Ⅱ型糖尿病，尤其是老年糖尿病人；注射剂用于诊断胰岛素瘤；与β受体阻滞剂合用，可增加低血糖危险，掩盖低血糖症状；与胰岛素合用，要注意调整剂量，否则易引起低血糖。本品口服易吸收，30min可在血液中检出，2～3h血药浓度达峰值，维持6～12h，属于短效磺酰脲类降糖药。第8页/共65页磺酰脲类药物的发展第9页/共65页在20世纪40年代，在用磺胺类抗菌药磺胺异丙基噻二唑(IPTD)治疗伤寒过程中，发现有许多病人感到乏力和头晕，甚至有的死亡。Janbon和同事通过动物实验研究发现该药物可刺激胰腺释放胰岛素产生副作用，从而引起病人急性的或持续性的低血糖，当时并未引起人们对糖尿病治疗的重视。后来，发现具有抗菌活性的磺酰脲类药物氨苯磺丁脲(carbutamide)具有更强的降血糖作用，该药物就成为第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖的药物，由于其骨髓抑制及肝毒性等副作用而被停用，但它却促进了对磺酰脲类降血糖的研究，合成了约12000个磺酰脲类的化合物，其中发现了一些药效高而毒性小的药物。由于这类药物通过口服途径给药，故称为口服磺酰脲类降糖药。依据被发现的时间先后顺序通常把该类药物划分为三代。

第10页/共65页第一代口服降血糖药第11页/共65页第二代口服降血糖药第12页/共65页第13页/共65页第二代的降低血糖的活性较第一代大数十至数百倍，口服吸收快，作用强且用量小，引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的几率也小。

第14页/共65页第三代口服降血糖药第15页/共65页20世纪90年代，上市的格列美脲（glimepiride）被称为第三代的磺酰脲类降糖药物，具有增加组织对胰岛素敏感性而发挥降血糖的作用，适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病病人。第16页/共65页磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。这些取代基导致药物的作用强度和持续时间存在差异，因此治疗范围、适应人群和服药次数、剂量都不尽相同。第17页/共65页第一代磺酰脲类的主要代谢方式是苯环上磺酰基对位氧化，甲苯磺丁脲分子对位甲基易氧化失活。妥拉磺脲也是两步氧化成羧基失活，其代谢中间体羟基衍生物仍具有一定降血糖活性，因此妥拉磺脲的作用时间较甲苯磺丁脲长。氯磺丙脲的对位氯原子不易代谢失活，半衰期较长。醋磺己脲的代谢方式不同，其对位羰基先还原为仲醇，使降糖作用增强2.5倍，作用时间也延长。第18页/共65页格列本脲glibenclamide第19页/共65页在室温的条件下比较稳定，但对湿度比较敏感。其结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解。第20页/共65页合成本品以水杨酸为起始原料，经氯化、甲基化、酰氯化生成2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，然后与苯乙胺缩合，再经氯磺化、氨化生成4-[2-（2-甲氧基-5-氯-苯甲酰氨）-乙基]-苯磺酰胺，与环己基异氰酸酯缩合来制备。第21页/共65页合成路线第22页/共65页本品服后2～5h血药浓度达峰值，与蛋白结合率高达95%，持续时间长，在肝脏代谢，代谢反应与第一代不同，发生在磺酰脲的脲基末端环己环上，其主要代谢产物是仍具有15％活性的反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲，代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。由于其代谢产物仍具有生物活性，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖。第23页/共65页格列本脲的体内代谢第24页/共65页大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链，脲基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内代谢方式与第一代有很大不同，其主要代谢方式是脂环的氧化羟基化，代谢产物活性降低，而不是失活。苯环上的甲基由于受苯环吸电子作用很易氧化，所以第一代药物作用时间短。而脂环氧化较难，且代谢产物有效，作用时间长。第25页/共65页盐酸二甲双胍

metforminhydrochloride第26页/共65页双胍类药物的发展第27页/共65页在20世纪20年代人们就发现胍类化合物能降低体内血糖水平，但因为肝肾毒性较大不适宜作为药用。直到1957年发现苯乙双胍（phenformin）具有降低血糖的作用，随后又陆续上市了二甲双胍（metformin）和丁福明（buformin）。后来发现苯乙双胍可引起乳酸增高，发生乳酸中毒，很多国家已于20世纪70年代停止使用。第28页/共65页二甲双胍的这种副作用发生率极少，已广泛应用于欧洲、中国和加拿大等国家；双胍类药物的化学结构均有一个双胍母核连接不同的侧链。

第29页/共65页双胍类药物能明显降低糖尿病人血糖水平，但对正常人血糖无影响。其作用机制与磺酰脲类不同，不是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，而是促进组织对葡萄糖的摄取、减少葡萄糖经肠道吸收、增加肌肉组织中糖的无氧酵解、减少肝内糖异生而使肝葡萄糖生成减少、增加胰岛素与其受体的结合能力、抑制胰高血糖素的释放。第30页/共65页此外，双胍类还能降低高血脂病人的低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、甘油三酯和胆固醇，可能延缓糖尿病人血管并发症的发生。第31页/共65页第二节利尿药Diuretics按利尿药的效能分为3类：高效利尿药，呋塞米中效利尿药，氢氯噻嗪低效利尿药，乙酰唑胺第32页/共65页高效利尿药该类药物能抑制髓袢升枝粗段髓质部和皮质部对Na＋、Cl-的主动重吸收，影响肾脏的稀释功能和尿的浓缩功能，如呋噻米。

第33页/共65页中效利尿药该类药物能抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对Na＋、Cl－的再吸收，只影响肾脏的稀释功能，对浓缩功能无影响，如氢氯噻嗪。

第34页/共65页低效利尿药该类药物分2部分：1、作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺。2、作用于远曲小管后段和皮质集合管，干扰Na＋再吸收和k＋分泌的保钾利尿药，如螺内酯。第35页/共65页磺酰胺类利尿药的发展1937年在磺胺作为抗菌药用于临床后不久，就发现在治疗过程中可以造成病人排碱性尿引起代谢性酸中毒（体内血液pH小于7.30）的情况。进一步发现这是由于磺胺抑制了肾脏的碳酸酐酶（carbonicanhydrase），减少了肾小管上皮细胞向管腔泌氢，氢钠交换减少，钠离子的重吸收减少，引起血液碱储备不够，二氧化碳结合力下降，血液对酸性物质的缓冲能力下降。第36页/共65页磺胺虽能通过抑制肾脏的碳酸酐酶，减少钠离子的重吸收而产生利尿作用，但不能作利尿药使用，因作用弱，剂量较大，副作用严重，于是对磺胺类碳酸酐酶抑制剂进行研究，寻找利尿药以代替毒性较大的有机汞类利尿药。第37页/共65页1953年发现了口服有效的乙酰唑胺(acetazolamide)，为第一个非汞利尿剂用于临床，为弱效利尿药，但由于抑制了碳酸酐酶，易产生碱性尿（pH8.2），可引起代谢性酸中毒，故仅用于通过抑制眼内的碳酸酐酶治疗青光眼，通过抑制中枢神经系统的碳酸酐酶治疗癫痫小发作。第38页/共65页苯骈噻二嗪类利尿药进一步研究，合成了苯骈噻二嗪类利尿药。口服效果较好，通过抑制氯离子的主动重吸收而抑制了对钠离子的被动重吸收，为中效利尿剂。氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)的发现为二十世纪五十年代利尿药和降压药的重大突破。此类药物对碳酸酐酶抑制作用较弱，不明显影响水盐代谢，但仍可使尿液pH为7.4，长期使用也可使钾离子流失，引起低血钾症。

第39页/共65页由磺胺的结构改造得到

苯骈噻二嗪类利尿药在磺胺的磺酰氨基的间位引入磺酰氨基和邻位引入Cl都可使利尿作用增强。氨基为亲水性基团，如以脂肪酸酰化可进一步增强利尿作用，酰基以4～6个碳原子时利尿作用达到最高点。第40页/共65页当用甲酸酰化时，则环合成氯噻嗪，氯噻嗪是一种口服有效的低毒利尿药。降氯噻嗪3，4位双键还原得氢氯噻嗪，活性更强。第41页/共65页氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)的发现为二十世纪五十年代利尿药和降压药的重大突破。许多苯骈噻二嗪类利尿药相继被合成，其中有些利尿药作用强于氢氯噻嗪，它们是苄氟噻嗪（bendroflumethiazide）；环戊噻嗪(环戊甲噻嗪，cyclopenthiazide)；环噻嗪(cyclothiazide)；泊利噻嗪(polythiazide)；甲氯噻嗪(methyclothiazide)；三氯噻嗪(trichlormethiazide)。

第42页/共65页构效关系研究表明：1．磺酰胺基为起利尿作用的必需基团，且在7位疗效最好。若磺酰胺基上氢原子被取代，则疗效降低。2．6位R1对利尿作用至关重要。若为-Cl、-CF3等基团时，可增强疗效；若为-CH3、-Br、-NO2时，则活性下降；若为-OCH3、-NH2时，则活性丧失。R1为-CF3取代时，由于脂溶性升高，可在远曲小管被动重吸收，排泄缓慢，作用时间延长。如苄氟噻嗪，作用时间为24－26h。3．3，4位呈饱和状态，疗效增强，如氢氯噻嗪较氯噻嗪作用强10倍。4．3位以烷基或硫酰取代，作用增强；若为芳基取代，则活性降低；若为苄基取代，作用显著增强。第43页/共65页噻嗪类化合物的构效关系第44页/共65页磺酰胺类高效利尿药第45页/共65页

呋塞米furosemide第46页/共65页呋塞米（速尿，furosemide)对碳酸酐酶无抑制作用，抑制了髓袢升枝粗段髓质对Cl-的主动重吸收，影响尿的浓缩过程，作用快而强，尿量最高可达原尿的30～40%。长期服用，可引起低血钾、低血氯症。第47页/共65页呋塞米体内代谢

大部分以原药排泄，仅2％氨基上去烃基代谢第48页/共65页依他尼酸etacrynicacid第49页/共65页在汞类利尿剂发现后不久，有人考虑利用其他可与-SH反应的基团代替汞原子的作用，如活性强的双键，可与酶系统中的-SH结合，抑制钠离子的重吸收，达到利尿作用。1962年发现的一类新型利尿剂：苯氧乙酸类（α,β-不饱和酮类），其中依他尼酸（ethacrynicacid）在此类利尿剂中作用最强，为强效利尿剂。第50页/共65页hydrochlorothiazide第51页/共65页本品95%以上以原形从尿中排出，t1/2可达12h，为中等程度水肿的首选药物。可用于各种类型的水肿，对心脏性水肿如充血性心力衰竭引起的水肿很有效。大剂量或长期服用时，应与KCl同服。第52页/共65页由氯噻嗪改造得到的化合物第53页/共65页喹啉酮类化合物