他汀降脂治疗的安全性评价

他汀降脂治疗安全性评价他汀降脂治疗的安全性评价第1页来自大自然礼品：他汀诞生1973年，AkiraEndo教授及其同事从桔青霉菌中分离出康白丁（compactin）1974年，Endo教授等在动物试验及人体中证实了compactin降胆固醇作用“他汀之父”

AkiraEndo教授Endo,A.NatMed.;14(10):1050-1052.他汀降脂治疗的安全性评价第2页他汀发展历程瑞舒伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀1987年1988年1989年1997年年1994年氟伐他汀TobertJA.NatRevDrugDiscov.;2(7):517-26.他汀降脂治疗的安全性评价第3页年最新荟萃分析显示：

主动降低LDL-C带来更多临床获益CTT荟萃分析：26项他汀随机试验，纳入170,000名患者Lancet;376(9753):1670–1681LDL-C每降低1mmol/L全因死亡10%

(P<0.0001)冠心病死亡20%

(P<0.0001)其它心源性死亡11%

(P=0.002)他汀降脂治疗的安全性评价第4页国内外指南明确指出：

他汀类药品是各类血脂异常患者治疗首选ESC/EAS欧洲血脂异常指南指出，他汀仍是基石(Ⅰ/A)，冠心病、卒中、糖尿病患者他汀治疗应更主动他汀被推荐用于适度延缓肾功效减退，从而预防发展到需透析治疗终末期肾病(Ⅱa/C)；鉴于他汀对病理性蛋白尿(>300mg/d)有益作用，对2~4期CKD患者应考虑使用他汀(Ⅱa/B)中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脉综合征患者，他汀为降脂治疗首选ESC/EAS血脂异常指南EuropeanAssociationforCardiovascularPrevention&Rehabilitation,etal.EurHeartJ.,32(14):1769-818.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志.,35(5):390-419.他汀降脂治疗的安全性评价第5页AHA/ACC新指南推荐

4类他汀获益人群使用中-高强度他汀StoneNJ,etal.JACC(),doi:10.1016/j.jacc..11.002.已存在ASCVD

——如无禁忌症或年纪<75岁，开启高强度他汀LDL–C≥190mg/dL

——如无禁忌症，开启高强度他汀糖尿病，年纪40-75岁，LDL-C70-189mg/dL——如无禁忌症，开启中等-高强度他汀无ASCVD或糖尿病，年纪40-75岁，LDL-C70-189mg/dL，10年ASCVD风险≥7.5%——如无禁忌症，开启中等-高强度他汀他汀降脂治疗的安全性评价第6页“降脂药品治疗需要个体化，治疗期间必须监测安全性。依据患者心血管病情况和血脂水平选择药品和起始剂量”

中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会中华心血管病杂志;35:390-413.他汀降脂治疗的安全性评价第7页中国血脂指南关键点他汀治疗标准：主动慎重当前我国他汀应用问题:

不足--------应用面不够广主动不规范-----安全掌握不够慎重主动？给不一样危险分层人群尽早干预慎重？选择更安全药品，降低药品引发安全隐患他汀降脂治疗的安全性评价第8页药品安全性是依从性关键依从性有效药品降脂达标费用其它药品耐受性良好卓越临床效益JAMA他汀降脂治疗的安全性评价第9页药品相互作用主要性他汀降脂治疗的安全性评价第10页临床上惯用各种药品治疗两种或数种药品作用可能相加（协同）两种或数种药品作用可能抵消两种或数种药品可能引发严重不良反应他汀降脂治疗的安全性评价第11页药品相互作用影响药品代谢（一）酶诱导(enzymeinduction)作用

一些药品能够增加肝脏合成药酶，增加另一些药品代谢（苯巴比妥、水合氯醛、导眠能、眠尔通、苯妥英、扑米酮、卡马西平、保太松、尼可刹米、乙氯维诺、灰黄霉素、利福平、螺内酯等）。酶诱导结果使受影响药品作用减弱或缩短。他汀降脂治疗的安全性评价第12页酶抑制(enzymeinhibition)作用一些药品能够抑制肝脏合成药酶，或与另一药品竞争某一药酶，可使另一药品代谢降低，血药浓度因而增高。（氯霉素、西咪替丁、双硫仑、异烟肼、三环抗抑郁药、吩噻嗪类、保太松、胺碘酮、丙戊酯、红霉素、甲硝唑、咪康唑、哌醋甲酯、磺吡酮等）药品相互作用影响药品代谢（二）他汀降脂治疗的安全性评价第13页他汀类药品代谢路径CYP3A４CYP2C9从胆汁排出从肾排出洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀体内60%以上药品氟伐他汀普伐他汀活性或非活性代谢产物经过胆汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C8P-糖蛋白水平相互作用CYP450酶水平相互作用他汀降脂治疗的安全性评价第14页BallantyneCetal.ArchInternMed;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher;17:257–277与CYP4503A4相互作用惯用药品：心血管药物(钙离子拮抗剂，氯吡格雷，胺碘酮，贝特类，地高辛，烟酸)抗菌药(克拉霉素、红霉素)抗哮喘药品(茶碱)免疫抑制剂(环孢素)胃肠道药品(奥美拉唑)阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀CYP4503A4CYP4502C9氟伐他汀瑞舒伐他汀药品间相互作用：药品聚集、不良反应与CYP4502C9相互作用惯用药品：心血管药物(维拉帕米、波生坦、奎尼丁、硝苯地平、华法林、吉非罗齐、那格列奈、格列苯脲、格列美脲、甲苯磺丁脲)其它药(氟西汀、舍曲林、诺氟沙星、大蒜、苯妥英钠、赛来昔布)美百乐镇40mg---水溶性他汀，

不经过CYPP450系统代谢，药品相互作用发生几率小他汀降脂治疗的安全性评价第15页使用经CYP4503A4代谢他汀

会大大增加药品相互作用可能性一项入选了瑞士2742例接收他汀治疗血脂异常门诊患者横断面研究，评定潜在严重药品相互作用，以及与他汀相关药品相互作用发生情况RätzBravoAE,etal.DrugSaf;28(3):263-275.非此次更改FDA引用文件他汀降脂治疗的安全性评价第16页药品相互作用人类服用药品60%以上都是经过细胞色素P450、3A4代谢；药品之间在酶水平竞争能够造成他汀类药品特征性改变，血浆药品浓度升高，不良反应危险增加。辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等主要由肝脏细胞色素P450-3A4酶进行生物转化，易出现药品相互作用。他汀降脂治疗的安全性评价第17页使用经过CYP4503A4代谢他汀时

注意药品相互作用CYP3A4底物与强CYP3A4抑制剂联合使用引发药品间相互作用，可能造成肌病和横纹肌溶解症1经CYP4503A4代谢药品降脂药2抗凝药2抗心律失常药2降压药2降糖药3-4阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀氯吡格雷华法林阿加曲班西洛他唑奎尼丁普罗帕酮胺碘酮卡维地洛硝苯地平尼莫地平地尔硫卓维拉帕米沙格列汀那格列奈吡格列酮瑞格列奈1.BellostaS,etal.Circulation;109(23Suppl1):III50-7.2.WilliamsS,etal.Psychosomatics;48(6):537-547.3.BaettaR,etal.Drugs;71(11):1441-1467.4.HornJR,etal.PharmacyTimes:57-58.非此次更改FDA引用文件他汀降脂治疗的安全性评价第18页与他汀代谢相关肝酶P450系统及其

诱导剂和抑制剂CYP3A4CYP2C9他汀诱导剂抑制剂他汀诱导剂抑制剂阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥类利福平地塞米松环磷酰胺卡马西平曲格列酮金丝桃酮康唑，伊曲康唑氟康唑，红霉素克拉霉素，阿齐霉素三环抗抑郁药奈法唑酮，万拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，环孢霉素A他克莫司，硫氮草酮维拉帕米，胺碘酮咪达唑仑，皮质类固醇激素西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制剂氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑他汀降脂治疗的安全性评价第19页临床常见与他汀相关

药品相互作用及风险预防合并房颤等心律失常服用华法令，辛伐他汀,阿托伐他汀应在定时监测CK下慎重使用心衰患者，辛伐他汀,阿托伐他汀应在定时监测CK及地高辛浓度下慎重使用辛伐他汀,阿托伐他汀应尽可能防止与烟酸类和贝特类药品适用他汀降脂治疗的安全性评价第20页美百乐镇是被CYP代谢过产物，

故不需再经CYP代谢他汀降脂治疗的安全性评价第21页联适用药安全性在大规模临床试验中，普伐他汀（美百乐镇）与以下药品适用时未见显著相互作用：

ACE-Iβ-受体阻滞剂利尿剂硝酸甘油洋地黄类钙拮抗剂阿斯匹林雌激素他汀降脂治疗的安全性评价第22页各种他汀与其它药品发生相互作用百分比AlexandraE.RatzBravo,etalDrugSafety;28(3):263-275相互作用发生率％（美百乐镇）他汀降脂治疗的安全性评价第23页他汀类药品肝脏毒性他汀降脂治疗的安全性评价第24页

p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.001p<0.001肝转氨酶升高不良事件停药阿托伐他汀（80mg）组肝酶异常增加了6倍，不良事件和停药发生率也显著增加。

TNT研究安全性结果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.;Earlyrelease

他汀降脂治疗的安全性评价第25页IDEAL:不良反应--肌痛和肝酶升高情况(%)

和肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶升高发生率也更频繁。%p<0.001ALT>3x正常值上限p<0.001PedersenTRetal.JAMA;294:2437-2445.他汀降脂治疗的安全性评价第26页他汀总体肝脏安全性良好肝酶升高水平发生率1-3xULN>20%(临床试验结果)>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%剂量依赖性引发严重肝酶升高发生率低，多数<3xULN一过性增高：多发生开始治疗或增加剂量头3个月绝大多数为孤立性无症状转氨酶增高与肝功效衰竭无明确关系他汀引发肝酶增高特点他汀降脂治疗的安全性评价第27页他汀肝毒性种族差异*10病人CK升高，8个ALT升高，但无CK正常上限>5倍或ALT>3倍.#

STATT中3个退出研究中1个因为严重临床副反应伴严重试验室异常而退出+病人舒降之治疗36天

0(0)+

1(1)#因严重试验室检验异常退出研究

7(4)18(14)*与药品相关试验室检验异常15(8)21(16)试验室检验异常n(%)n(%)GOALLS非亚裔(N=183)STATT全部亚裔(N=133)CurMedResandOpin.20(8)1235-1243他汀降脂治疗的安全性评价第28页中国是乙肝大国，肝脏安全性不可忽略全球HBV感染流行病学JulesL.Dienstag.NEnglJMed;359:1486-500.可定说明书

阿托伐他汀说明书

辛伐他汀说明书

年2月FDA撤消了美国他汀类药品说明书中定时检测肝酶要求，但这一改变只是简化了检测要求，并不代表对肝脏安全性警觉性降低！

中国他汀说明书明确提议：治疗前和治疗过程中依据临床情况而定分别进行肝酶检测，监测肝功效指标他汀降脂治疗的安全性评价第29页考虑到肝脏安全性，

应尽可能防止使用超大剂量他汀ChalasaniN.Hepatology;41(4):690-695.数据来自各个他汀产品说明书和一项针对13项研究，共49,275例患者进行荟萃分析连续提升ALT>3×ULN发生率(%)3倍13倍11倍非此次更改FDA引用文件他汀降脂治疗的安全性评价第30页他汀类药品肌毒性他汀降脂治疗的安全性评价第31页他汀类药品肌毒性他汀类药品最严重不良反应是肌病表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限10倍以上，也可有发烧和全身不适症状，并可测得增高血清他汀类药品浓度发生率：大约是0.1%，与剂量相关他汀降脂治疗的安全性评价第32页脂溶性水溶性其它细胞肝细胞脂溶性他汀类普伐他汀转运蛋白细胞内脂质层细胞内细胞内细胞内脂质层脂质层参考：渡部由香等：Prog.Med.18(5):939,1998脂质层普伐他汀选择性进入肝细胞他汀降脂治疗的安全性评价第33页普伐他汀ML-236B（脂溶性）静注C14标识普伐他汀及ML-236B后大鼠全身放射显影照片AraiMetal：AnnuRepSankyoResLab40：1，1988普伐他汀在肝脏高度选择性分布他汀降脂治疗的安全性评价第34页PredictionofMuscularRiskinObservationalconditions,PRIMO背景：在临床上接收大剂量他汀治疗高胆固醇血症患者出现严重肌肉症状发生率<0.1%，但有肌肉疼痛者高达7%他汀药品对照试验中发生率为1–5%本试验目标是评定在接收大剂量他汀治疗出现轻中度肌肉症状危险原因。总结在治疗过程中出现这么肌肉症状开始时间，表现和对预后影响，治疗方法。评定不一样他汀出现肌肉症状发生率。PRIMO研究：肌病危险原因观察ThompsonPDetal.JAMA;289:1681–90BruckertBetal.CardiovascularDrugsandTherapy；19：403-414他汀降脂治疗的安全性评价第35页PRIMO研究结果肌肉症状发生率为10.5%平均出现于使用药品1个月肌肉症状使38%患者日常活动受限，4%患者卧床或不能工作BruckertBetal.CardiovascularDrugsandTherapy；19：403-414他汀降脂治疗的安全性评价第36页20408080+胺碘酮临床疗效毒性肌病剂量-效应曲线：疗效vs安全性治疗效应辛伐他汀剂量-效应关系与肌病：疗效vs安全性辛伐他汀剂量(mg)他汀降脂治疗的安全性评价第37页他汀类临床应用安全性“高危险”患者老年患者体型瘦小酗酒多系统疾病肝功效不全肾功效不全糖尿病肾病合并各种药品人群移植后患者HIV患者神经肌肉疾病心律失常高血压PCI术后严重感染，休克或围手术期他汀降脂治疗的安全性评价第38页他汀肝毒性，肌毒性影响原因经过CYP3A4代谢而抑制他汀类药品代谢物质环孢素、钙离子拮抗剂，大环内酯类抗生素、吡咯抗真菌类药品、蛋白酶抑制剂、葡萄柚果汁经过其它作用方式抑制他汀类药品代谢药品吉非贝齐疾病状态糖尿病、甲状腺功效减退、肾和肝脏疾病高龄≥70岁大剂量服用他汀类药品≥40mg/dAustralianAdverseDrugReactionsBulletin.Feb；23（1）

他汀降脂治疗的安全性评价第39页临床常见与他汀相关

药品相互作用及风险预防对于合并高血压及冠心病患者，如同时服用钙离子拮抗剂，辛伐他汀,阿托伐他汀慎重使用（定时监测CK及血压波动)PCI术后，联合使用氯吡格雷，辛伐他汀,阿托伐他汀应在定时监测CK下慎重使用防范他汀降脂治疗的安全性评价第40页LIPID：12年延长随访总死亡CHD死亡非CHD死亡血管性死亡非心血管疾病死亡心血管疾病死亡P<0.001P＝0.01P<0.004P＝0.017P＝0.01P<0.0512年延长随访证实长久使用美百乐镇40mg是安全，因肿瘤和其它原因死亡率，普伐他汀和抚慰剂组之间没有统计学差异。TheLIPIDStudyGroup:NEnglJMed339(19):1349,1998他汀降脂治疗的安全性评价第41页美百乐镇组与抚慰剂组无显著差异ALT>3xULNCK升高肌炎/肌痛研究普伐他汀抚慰剂普伐他汀抚慰剂普伐他汀抚慰剂WOSCOPS(n=6595)5年0.48%0.36%0.09%0.03%0.61%0.58%CARE(n=4159)5年3.2%3.5%0.58%0.34%0.0%0.19%LIPID(n=9014)6年2.1%1.9%NSNS0.18%0.22%PROSPER(n=5804)3.2年0.0%0.0%0.0%0.0%1.1%1.2%临床研究中普伐他汀（美百乐镇）安全性他汀降脂治疗的安全性评价第42页他汀与认知障碍

他汀降脂治疗的安全性评价第43页他汀对认知功效影响信息，

是基于病例报道及观察性研究…病例报道及观察性研究包括他汀类普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀西立伐他汀Orsi1√Wagstaff2√√√Evans3√√√√√√√Parker4√Zamrini5√√√√√√Zandi6√√√√√√Zhou7-12√√√√√√Beydoun13√√√√√√Benito-Leon14√√√√√1.OrsiA,etal.Pharmacotherapy;21:767-769.2.WagstaffLR,etal.Pharmacotherapy;23:871-880.3.EvansMA,etal.Pharmacotherapy;29:800-811.4.ParkerBA,etal.Pharmacotherapy;30(6):236e-240e.5.ZamriniE,etal.Neuroepidemiology;23:94-98.6.ZandiPP,etal.ArchGenPsychiatry;62:217-224.7.ZhouB,etal.DementGeriatrCognDisord;23:194-201.8.JickH,etal.Lancet;356(9242):1627-1631.9.ReaTD,etal.ArchNeurol;62(7):1047-1051.10.LiG,etal.Neurology;63(9):1624-1628.11.RodriguezEG,etal.JAmGeriatrSoc;50(11):1852-1856.12.RockwoodK,etal.ArchNeurol;59(2):223-227.13.BeydounMA,etal.JEpidemiolCommunityHealth;65:949-957.14.Benito-LeonJ,etal.JAlzheimersDis;21:95-102.此次更改FDA引用文件他汀降脂治疗的安全性评价第44页PROSPER在老年人（70-82岁）中研究

未发觉他汀对认知功效不良影响（n=5804）TrompetS,etal.JNeurol;257:85-90平均随访42个月他汀降脂治疗的安全性评价第45页JUPITER研究中LDL-C<50mg/dL人群

未出现认知功效障碍HsiaJ,etal.AmCollCardiol;57(16):1666-1675.JUPITER研究亚组分析意在评定JUPITER研究中接收瑞舒伐他汀20mg治疗后取得LDL-C<50mg/dl健康成人在心血管和不良事件方面影响JUPITER他汀降脂治疗的安全性评价第46页他汀与糖尿病

他汀降脂治疗的安全性评价第47页FDA警告：他汀类药品增加糖尿病发生风险13项他汀荟萃研究纳入了91140例受试者，平均随访4年Lancet.;375(9716):735-42.普伐他汀可降低糖尿病发生风险他汀降脂治疗的安全性评价第48页他汀类对糖尿病进展影响总结他汀类降低糖尿病发生率研究普伐他汀是WOSCOPS*,PROVE-IT*辛伐他汀否HPS**阿托伐他汀否ASCOT**,PROVE-IT*瑞舒伐他汀否JUPITER**析因分析,**前瞻性分析他汀降脂治疗的安全性评价第49页西苏格兰冠脉预防研究（WestofScotlandCoronaryPrevention，WOSCOPS）之后首次提出，该项研究纳入了6595名有高胆固醇血症、没有心梗病史男性。这项分析研究发觉，普伐他汀治疗可降低糖尿病发生率达30%(p=0.042)。一项析因分析纳入了3382名来自PROVE-IT研究、既往无糖尿病ACS患者，结果证实和普伐他汀40mg相比，阿托伐他汀80mg治疗可使得发生糖尿病风险显著升高(HR1.78,95%CI:1.45-2.19,p<0.0001)。和普伐他汀（40mg）治疗相比，接收阿托伐他汀（80mg）治疗患者血糖控制（%HbA1c升高）情况恶化(阿托伐他汀+0.30vs普伐他汀+0.12，p<0.0001).他汀降脂治疗的安全性评价第50页225例患者使用他汀4年(1000患者/年）：Lancet.

;375(9716):735-42;预防5.4例死亡或心梗发生1例新发糖尿病假如考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建作用，他汀预防心血管事件获益vs.他汀增加新发糖尿病风险=9:1Lancet;(Comments)他汀对心血管事件获益远大于其新增糖尿病风险他汀降脂治疗的安全性评价第51页非此次更改FDA引用文件PreissD,etal.JAMA;305(24):2556-2564.比值比(95%CI)大剂量他汀糖尿病事件率更高0.51.02.0OR(95%CI)1.01(0.76-1.34)1.37(0.94-2.01)1.19(1.02-1.38)1.15(0.95-1.40)1.07(0.95-1.21)1.12(1.04-1.22)中剂量他汀99/1688(5.9)47/1736(2.7)358/3797(9.4)209/3724(5.6)587/5399(10.9)1300/16344(8.0)大剂量他汀101/1707(5.9)65/1768(3.7)418/3798(11.0)240/3737(6.4)625/5398(11.6)1449/16408(8.8)新发糖尿病PROVEIT-TIMI22AtoZTNTIDEALSEARCHOR异质性：I2=0%；P=0.60事件/总体，N(%)中剂量他汀糖尿病事件率更高年荟萃分析：强化他汀治疗引发新发糖尿病风险升高(5项大型临床试验，n=32752)大剂量他汀每治疗1000例，增加2例新发糖尿病他汀降脂治疗的安全性评价第52页他汀与肿瘤

他汀降脂治疗的安全性评价第53页他汀到达血脂目标越低，肿瘤危险越高？JACC研究纳入了23项他汀前瞻性随机试验共75,317例患者，服用他汀1-6年。发觉LDL-C降低与癌症发生显著相关AlawiAetal.JAmCollCardiol,50:4