新版循证医学与临床实践

新版循证医学与临床实践新版循证医学与临床实践第1页1971年，Cochrane首次提出循证医学理念苏格兰流行病学家Cochrane“因为资源终将有限，所以应该使用已被恰当证实有显著效果医疗保健办法”，“应用随机对照试验证据之所以主要，是因为它比其它任何证据更为可靠。”

新版循证医学与临床实践第2页时至今日，循证医学发展日臻完善加拿大Sackett提出循证医学概念，加拿大McMaster大学ordonGuyatt教授领导研究组于1992年率先启用循证医学这个学名Cochrane依据妊娠与分娩RCT结果撰写系统评价成为随机对照试验和系统评价方面一个真正里程碑，并指出其它专业也应遵照这种方法。Sackett用临床流行病学方法和原理指导临床实践，探索基于临床问题研究，为循证医学产生奠定了方法学和人才基础。Cochrane指导系统评价为循证医学产生提供了最好证据。20世纪70年代20世纪80年代1987年1992年新版循证医学与临床实践第3页循证医学循证医学（Evidence-BasedMedicine,EBM)：经过科学前瞻性、大规模、随机对照长久观察，统计临床表现或试验室指标，而且发展到预防和降低严重事件发生率，延长病人寿命，提升生活质量，以此来评定新疗法和新药品疗效真理存在于简单事实当中！新版循证医学与临床实践第4页循证医学证据已成为临床决议金标准/EBM2/2100.htmMOSTevidenceLEASTevidence证据金字塔

EvidencePyramid新版循证医学与临床实践第5页全因死亡CHD死亡CV事件发生率中间替换指标（斑块、颈动脉中膜改变等）血脂等生化指标水平改变CVD死亡循证医学疗效等级水平新版循证医学与临床实践第6页替换终点能够提供有价值信息

但不能仅此指导临床实践Althoughinformationonsurrogateendpointsinthesedefinitivephase3trialscanprovidefurthervaluableinsightintotheintervention'smechanismsofaction,theprimarygoalshouldbetoobtaindirectevidenceabouttheintervention'seffectonsafetymeasuresandtrueclinicaloutcomes.即使以替换终点为评定指标临床试验，能够对了解治疗干预作用机制提供有价值信息，不过，咱们做临床试验首要目标应该是取得某种治疗干预对真正临床终点疗效和安全性。Fleming,T.R.et.al.AnnInternMed1996;125:605-613SurrogateEndPointsinClinicalTrials:AreWeBeingMisled?

AnnalsofInternalMedicine.1996;125:605-613

新版循证医学与临床实践第7页RCT硬终点最具指导价值最受关注

硬终点ALLIANCEASCOT-LLAAVERTCARDSIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1RECAPTUREGREACEPROVEIT他汀预防冠心病新版循证医学与临床实践第8页循证证据指导临床实践价值力度A1级：数个同质RCT（随机对照试验）荟萃分析或系统评价A2级：单个随机、对照试验，纳入病例数恰当B级：单个未进行随机分组临床试验或回顾性研究系统评价C级：开放性临床试验D级：教授意见和文件综述*OxfordCentreforEvidence-basedMedicine:LevelsofEvidence（May）WangJL，EvidenceBasedMedicine（pp-197-200）新版循证医学与临床实践第9页循证医学关键循证医学两大关键：“证据要分级,推荐有等级”循证医学证据要不停地“与时俱进(updating)”新版循证医学与临床实践第10页循证医学案例两个经典案例启示：雌激素替换治疗被循证医学否定

他汀防治冠心病循证医学推进指南更新新版循证医学与临床实践第11页雌激素替换治疗曾广泛用于实践基于基础研究及流行病学研究发觉女性围绝经期补充雌激素后可改进骨质疏松等症状开始应用雌激素替换疗法，并得到广泛推广20世纪40年代20世纪60年代新版循证医学与临床实践第12页年，WHI研究颠覆了雌激素替换治疗理念：

雌激素替换治疗风险>获益雌激素+黄体酮抚慰剂冠心病风险增加29%卒中风险增加41%乳腺癌风险增加26%JAMA.;288(3):321-333WHI研究：随机对照双盲研究，共入选16,608例50-79岁健康绝经后妇女，随机分为雌孕激素联合组和抚慰剂组新版循证医学与临床实践第13页雌激素替换治疗循证历程启示HERS及WHI研究显示雌激素替换治疗增加心脑及乳腺癌风险，广泛应用受到质疑21世纪初基于RCT硬终点结果循证医学是临床实践“基石”硬终点证据是临床实践最主要依据新版循证医学与临床实践第14页循证医学案例两个经典案例启示：

雌激素替换治疗被循证医学否定

他汀防治冠心病循证医学推进指南更新新版循证医学与临床实践第15页1970sFraminghamMRFITLRC-CPPTCoronaryDrugProjectHelsinkiHeartStudyCLAS(angio)血管造影试验(FATS,POSCH,SCOR,STARS,Ornish,MARS)荟萃分析(Holme,Rossouw)4SWOSCOPSCARELIPIDAFCAPS/TexCAPSVA-HITothers19931988NCEPATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEPATPIII,JAMA.;285:2486-2497NCEPATPIII,Circulation.;110:227-239ATPIATPIIATPIII基于流行病学和替换终点证据基于众多他汀临床终点研究证据ATPIII更新HPSALLHAT-LLTASCOT-LLAPROSPERPROVEIT他汀防治冠心病RCT

推进指南不停更新新版循证医学与临床实践第16页5070901101301501701904SLIPIDCARE早期他汀RCT发表使

他汀干预成为冠心病二级预防常规治疗LDL-C自基线改变(mg/dL)辛伐他汀20-40mg普伐他汀

40mg普伐他汀40mg10.2%12.3%19.0%他汀组事件发生率*24%24%34%相对风险降低**引用终点（非主要终点）:4S和TNT=冠心病死亡、非致死性心梗、心脏骤停复苏;LIPID,CARE,和HPS=冠心病死亡和非致死性心梗。ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;Long-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDiseaseStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;SacksFMetal.N

EnglJMed.1996;335:1001-1009;HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.;360:7-22.他汀VS.抚慰剂新版循证医学与临床实践第17页依据上述研究，NCEPATPIII指南

对冠心病防治提出要主动他汀治疗危险分层LDL-C目标值冠心病及冠心病等危症<100mg/dl

（10年风险>20%）2个或以上危险原因<130mg/dl（10年风险≤20%）0-1个危险原因<160mg/dl首次提出危险分层概念，深入强调冠心病患者要主动他汀治疗NCEPATPIII,JAMA.;285:2486-2497新版循证医学与临床实践第18页HR=.84,P=.005369121518212427300300510152025死亡或主要心血管事件(%)PROVEIT研究

阿托伐他汀强化治疗使ACS患者显著获益 CannonCPetal.NEnglJMed.;350:1495-1504普伐他汀40mg阿托伐他汀

80mg月RR16%PROVEIT研究是第一个他汀之间对比研究新版循证医学与临床实践第19页基于PROVEIT等研究，NCEPATPIII补充

汇报对冠心病患者提出了更主动治疗提议危险分层LDL-C目标值（mg/dl）极高危：冠心病+各种主要危险原因如糖尿病/ACS/有代谢综合危险原因等<70高危：冠心病或冠心病等危症(风险>20%)<100(可选择:<70)中危：2个或以上危险原因(风险10-20%)<130(可选择:<100)低危：0-1个危险原因<160首次提出极高危概念，并对中、高危患者提出更主动提议（高危患者可选择LDL-C<70mg/dl

，中危患者可选择LDL-C<100mg/dl

）NCEPATPIII,Circulation.;110:227-239新版循证医学与临床实践第20页年NCEPATPⅢ补充汇报之后，TNT、IDEAL研究继续探索稳定性冠心病患者强化他汀疗效。结果证实：在冠心病患者中他汀强化治疗使LDL-C降低更低能更多获益新版循证医学与临床实践第21页依据TNT、IDEAL研究，年AHA/ACC冠心病

防治指南对冠心病患者做出更主动推荐 ……依据两项新研究(TNT、IDEAL研究)，能够对指南给予更新：对全部冠心病和有其它动脉粥样硬化临床证据患者，应将LDL-C<100mg/dL作为目标值I(A)；另外，LDL-C<70mg/dL也是合理。IIa(A)Circulation.;113:2363-2372.冠心病患者：LDL-C目标值：<100mg/dL如LDL-C>100mg/dL，患者可使用他汀类、贝特类、胆酸络合剂等进行主动降脂治疗ACC/AHAACC/AHA新版循证医学与临床实践第22页ACC年会：ACC/ADA发表共同申明同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和DiabetesCare已知CVD都是极高危患者LDL-C<70mg/dL新版循证医学与临床实践第23页13546*10*六项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVEIT和SPARCL，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南更新。他汀RCT硬终点对指南影响新版循证医学与临床实践第24页主要他汀类药品针对慢病管理人群

主要硬终点RCTACSCHD一级预防卒中阿托伐MIRACL（+）PROVEIT（+）ARMYDA-ACS（+）-RECAPTURE（+）NAPLESII（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐ATOZ（-）4S（+）瑞舒伐JUPITER（+）普伐PACT（-）LIPID（+）CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）新版循证医学与临床实践第25页循证证据与临床实践RCT循证指南实践循证医学与临床实践：临床医生将最正确证据应用于临床实践诊治病人以取得最正确诊疗效果过程。新版循证医学与临床实践第26页总结循证医学是临床实践“基石”，硬终点证据是指导临床实践最主要依据他汀循证历程是循证指导临床经典见证慢病管理中，应“与循证俱进”，充分、主动应用循证，依据个体，制订最优化临床决议，使患者更多获益新版循证医学与临床实践第27页谢谢新版循证医学与临床实践第28页慢病管理他汀使用

怎样充分利用循证规范实践？替换终点RCT能否指导临床？临床决议中硬终点RCT指导价值？新版循证医学与临床实践第29页理想替换终点难以实现“理想”Propervalidationofsurrogatesalsorequiresanin-depthunderstandingofthecausalpathwaysofthediseaseprocessaswellastheintervention'sintendedandunintendedmechanismsofaction.Suchinsightsarerarelyachievable.theinterventionmightalsoaffecttheclinicaloutcomebyunintended,unanticipated,andunrecognizedmechanismsofactionthatoperateindependentlyofthediseaseprocess.Fleming,T.R.et.al.AnnInternMed1996;125:605-613正确选择替换终点，需要深入了解疾病造成临床终点机制，同时要深入了解“有意”干预和“无意”干预机制。而这种洞察力几乎是不能实现。治疗干预可能经过无意、未曾预料、未被认知机制影响临床终点，这些机制独立于已知疾病进程发挥作用。新版循证医学与临床实践第30页30天主要终点和联合主要终点8.99.4P=0.037

%3.7036912心脏死亡MITVRMACE阿托伐他汀抚慰剂0.50.53.7JAmCollCardiolPublishedonlineJul.1MACE主要心脏不良事件:30天心脏死亡MI,TVR（靶血管重建）发生率ARMYDA-RECAPTURE：术前一天负荷量额外获益可能经过“无意”机制实现新版循证医学与临床实践第31页使用替换终点失败最新案例：

Torcetrapib敲响警钟HDL-CCIMT心血管事件替换终点临床事件终点Torcetrapib使HDL-C显著↑51-72%X未能逆转CIMT和