21章-经皮给药制剂

第十八章经皮吸收制剂21章_经皮给药制剂(2)第一节概述一、经皮传递系统(TDDS)又称经皮治疗系统(TTS)系指经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。广义的经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用。常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。21章_经皮给药制剂(2)二、TDDS的特点

优点：①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；③延长有效作用时间，减少用药次数；④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。21章_经皮给药制剂(2)TDDS的局限性：①由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用；②不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；③要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。21章_经皮给药制剂(2)一、皮肤的基本生理结构与吸收途径（一）皮肤的基本生理结构皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。第二节药物的经皮吸收21章_经皮给药制剂(2)(二)药物在皮肤内的转移1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。21章_经皮给药制剂(2)二、影响药物经皮吸收的因素(一)生理因素1、皮肤的水合作用；2、角质层的厚度；3、皮肤的条件；4、皮肤的结合作用与代谢作用。21章_经皮给药制剂(2)(二)剂型的理化性质1、药物剂量和药物浓度TDDS首选药物：①一般是剂量小、作用强的药物；②半衰期短需要频繁给予的药物；③常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重福副作用的药物。

21章_经皮给药制剂(2)2、分配系数与溶解度

脂溶性适宜的药物。3、分子大小与形状分子量大于500的物质较难通过角质层。药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小；21章_经皮给药制剂(2)4、pKa很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物一般不易透过角质层。表皮：pH4.2~5.6；真皮：pH7.45、熔点

低熔点的易于吸收。熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速率较低。21章_经皮给药制剂(2)(二)剂型因素1、剂型2、基质3、pH值4、药物浓度与给药面积药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯度，TDDS中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。5、透皮促进剂21章_经皮给药制剂(2)三、药物经皮吸收的促进方法（一）化学方法1、经皮吸收促进剂(penetrationenhancers)是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。21章_经皮给药制剂(2)1、氮酮类化合物对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。常与丙二醇合用。2、油酸反式构型不饱和脂肪酸具有很强的打乱脂质双分子层有序排列作用，与丙二醇有协同作用，常用浓度小于10%。3、肉豆蔻酸异丙酯刺激性小，与其他促渗剂有协同作用21章_经皮给药制剂(2)4、二甲基亚砜(DMSO)(1)DMSO吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药物增溶。缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。(2)癸基甲基亚砜（DCMS）用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。21章_经皮给药制剂(2)5、表面活性剂表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，透过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关。离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。21章_经皮给药制剂(2)6、醇类化合物含有2~5个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性和非极性药物的经皮透过。7.其他吸收促进剂挥发油，如薄荷油、桉叶油、松节油等氨基酸及其衍生物21章_经皮给药制剂(2)（二）物理方法1、离子导入技术（iontophoresis）离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。2、超声导入超声波技术作为物理学的方法应用于药物的经皮吸收，首先是由Fellinger和Schmid把氢化可的松软膏用于关节炎治疗中。3、微针21章_经皮给药制剂(2)第三节经皮给药贴剂设计与生产工艺一、药物选择原则1、剂量2、理化性质3、生物学性质21章_经皮给药制剂(2)二、经皮给药贴剂的分类

(一)膜控释型膜控释型TDDS(membrane-moderatedtypeTDDS)主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。21章_经皮给药制剂(2)(二)粘胶分散型粘胶分散型TDDS(adhesivedispersiontypeTDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成。药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上。21章_经皮给药制剂(2)(三)骨架扩散型药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS(matrix-diffusiontypeTDDS)，也可以在符合后再行分割。21章_经皮给药制剂(2)(四)微贮库型微贮库型TDDS(microreservoirtypeTDDS)的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。其一般制备方法使先把药物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，在将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高且变机械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库德分散系统，将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。21章_经皮给药制剂(2)(一)压敏胶压敏胶(pressuresensitiveadhesive，PSA)是指在轻微的压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料。药用TDDS压敏胶应对皮肤无刺激、不致敏、与药物相容和具有防水性能等要求。(四)经皮给药贴剂的辅助材料21章_经皮给药制剂(2)1、聚异丁烯(PIB)类压敏胶2、丙烯酸型压敏胶3、硅橡胶压敏胶21章_经皮给药制剂(2)4、热熔压敏胶苯乙烯－异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)可用于热熔性压敏胶的原料，加热至100℃左右时，呈现可塑性。5、水凝胶型压敏胶

水凝胶型贴剂（巴布剂）的压敏胶基质组成包括凝胶骨架成分、填充剂、保湿剂、成膜剂和水等，交联型的还得加入交联剂与交联调节剂。21章_经皮给药制剂(2)（二）系统组件材料1、背衬材料2、控释膜3、骨架与储库材料4、防粘层材料21章_经皮给药制剂(2)(三)背衬材料、防粘材料与药库材料

1、背衬材料常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。还有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。21章_经皮给药制剂(2)2、防粘材料常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。3、药库材料药库材料很多，较常用的有卡波沫、HPMC、PVA等。21章_经皮给药制剂(2)二、制备工艺经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要有三种类型：

1、涂膜复合工艺；

2、充填热合工艺；

3、骨架粘合工艺。21章_经皮给药制剂(2)21章_经皮给药制剂(2)31

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21章_经皮给药制剂(2)四、经皮吸收制剂的质量控制(一)经皮吸收制剂释放度测定法TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价两部分：1、体外评价主要包括含量测定、体外释放度检查，体外经皮透过性的测定及粘着性能的检查等。21章_经皮给药制剂(2)释放度测定方法在各国药典均有规定，鉴于这些方法确定的基础主要是固体缓释及控释制剂，所以用来测定TDDS的释放度需要改进或增加某些附加条件。21章_经皮给药制剂(2)2、体内评价主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究。21章_经皮给药制剂(2)粘性是TDDS制剂的重要性质之一。1、粘附力(adhesivestrength)的测定粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力。通常采用测定剥离力的方法，一般使用剥离角度为180°，即PSTC-1法(PSTC，pressure-sensitivetapecouncil)。180°剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态，同时容易得到重现性良好的结果。(二)其他一些质量控制21章_经皮给药制剂(2)2、快粘力（tackingstrength)的测定系指TDDS系统在较小压力下粘附在皮肤上的能力。TDDS系统在应用时靠的是手指压力，因此快粘力是很重要的性质。测定快粘力的方法有多种：

(1)拇指试验（thumbtacktest)；

(2)滚球试验（rolingballtacktest)；

(3)剥离快粘力试验（peeltacktest)。21章_经皮给药制剂(2)3、内聚力（cohesivestrength)的测定内聚力是指压敏胶本身的剪切强度，一般用压敏胶制品粘贴后抵抗剪切时的蠕变能力，即持粘力来量度，这是压敏胶本身分子间结合力的测定