(3.25)-6.1职业性肿瘤职业卫生与职业医学

职业性肿瘤

（Occupationaltumor）学习目标掌握：职业性肿瘤的发病特点及预防原则熟悉：常见职业性肿瘤了解：职业性肿瘤的识别与确认授课内容概述职业性致癌因素常见的职业性肿瘤职业性肿瘤的预防原则第一节概述职业性肿瘤在工作环境中接触致癌因素，经过较长的潜隐期而罹患的某种特定肿瘤。称为职业性肿瘤（occupationaltumor），或职业癌（occupationalcancer）我国癌症发病率TOP10（发病人数/10万）：序号类别发病率男性发病率女性发病率1肺癌57.13肺癌74.31乳腺癌41.822乳腺癌41.82胃癌41.08肺癌39.083胃癌30.00肝癌38.37结直肠癌23.434结直肠癌27.08结直肠癌30.55甲状腺癌18.995肝癌26.67食管癌26.46胃癌18.366食管癌18.85前列腺癌9.80宫颈癌15.307甲状腺癌12.40膀胱癌8.65肝癌14.388宫颈癌7.46胰腺癌7.45食管癌10.859脑癌7.40脑癌6.83子宫癌9.6110胰腺癌6.74淋巴瘤6.75脑癌7.99国家癌症中心（2018.3）序号类别死亡率男性死亡率女性死亡率1肺癌45.80肺癌61.10肺癌29.712乳腺癌23.31肝癌33.32胃癌13.333胃癌21.48胃癌29.24肝癌12.784结直肠癌14.11食管癌19.92结直肠癌11.345肝癌13.13结直肠癌14.84乳腺癌9.906食管癌9.90胰腺癌6.64食管癌8.007甲状腺癌5.93脑癌4.46胰腺癌5.188宫颈癌4.11白血病4.31宫颈癌4.579脑癌3.78前列腺癌4.22脑癌3.7510胰腺癌3.47淋巴瘤4.13卵巢癌3.37我国癌症死亡率TOP10（死亡人数/10万人国家癌症中心（2018.3）2017年肿瘤登记年报显示，我国年癌症发病约380.4万人，发病率278.07/10万，年癌症死亡约229.6万人，死亡率167.89/10万，近十五年来发病率增幅约3.9%，死亡率年增幅2.5%——第六届国家癌症中心年会2018国际肿瘤防控大会职业性肿瘤占全部肿瘤的比例约为2%~8%，WHO估测每年全世界至少20万人死于职业性肿瘤。2017年，全国共报告各类职业病新病例26756例。

职业性尘肺病及其他呼吸系统疾病22790例，其中职业性尘肺病22701例；职业性耳鼻喉口腔疾病1608例；职业性化学中毒1021例，其中急、慢性职业中毒分别为295例和726例；职业性传染病673例；物理因素所致职业病399例；职业性肿瘤85例；（占0.32%）职业性皮肤病83例；职业性眼病70例；职业性放射性疾病15例；其他职业病12例。人类80%~90%的癌症直接或间接与环境因素有关，职业和生活环境中的化学致癌物在恶性肿瘤病因中占首位。职业人群相对稳定、职业暴露较为明确，且能获得连贯的健康监护资料。开展职业相关的恶性肿瘤调查研究，意义重大。职业性肿瘤的历史可追溯到1775年，英国外科医生Pott发现扫烟囱工人阴囊癌的高发病率，并认为可能与接触烟囱中的烟尘有关。首次提出了化学物与癌症以及职业与癌症的关系。12职业肿瘤发展的历史

1895年，德国外科医生Rehn首次报告染料厂工人(芳香胺类)发生职业性膀胱癌。1922年，英国化学家Kennway从煤焦油中分离出多种多环芳烃，诱发出动物的皮肤癌。1945年，英国学者Case对染料行业的膀胱癌进行了流行病学调查，结果证实了β-萘胺及联苯胺的致癌性。1967年英国制订了有关致癌物的法规。

13德国的扫烟囱工人染料可致膀胱癌，欧盟禁用22种染发成分国际癌症研究机构(InternationalAgencyforResearchonCancer,IARC)根据化学物致癌的危险性将化学物分为5类。截止到2016年6月：IARC已公布的116卷评价专著共定性分类990种因素，其中与工农业生产有关的人类确认化学致癌物或生产过程有40余种。15近年来IARC又认定了一些新的致癌工种，如长期上夜班的护士和女性空中乘务员由于轮班引起生物节律破坏而患乳腺癌的几率升高。该研究与动物研究结果相符合，即持续的光照，或持续的夜晚暗光，或慢性时差综合症均可大大增加肿瘤的发生率。16有实验研究表明，减少夜间N-乙酰-5-氧基色胺可以促进肿瘤的发生和发展，此结果或许可以解释为夜晚暴露在光线下打乱了生物节律系统，改变睡眠活动方式，抑制N-乙酰-5-氧基色胺的产生，而最终抑制或激活肿瘤发展相关的基因。172013年修订，现行职业病目录1.石棉所致肺癌、间皮瘤

2.联苯胺所致膀胱癌3.苯所致白血病4.氯甲醚、双氯甲醚所致肺癌5.砷及其化合物所致肺癌、皮肤癌6.氯乙烯所致肝血管肉瘤7.焦炉逸散物所致肺癌

8.六价铬化合物所致肺癌

9.毛沸石所致肺癌、胸膜间皮瘤

10.煤焦油、煤焦油沥青、石油沥青所致皮肤癌11.β-萘胺所致膀胱癌

职业性肿瘤的诊断原则

——《职业性肿瘤的诊断》（GBZ94-2014）肿瘤的临床诊断明确。必须是原发性肿瘤、肿瘤的发生部位与所暴露致癌物的特定靶器官一致，且经细胞病理或组织病理检查，或经腔内镜取材病理等确诊职业暴露史明确。要排除其他可能的非职业性暴露途径为致癌主因，有明确的致癌物职业暴露史潜隐期符合要求。要符合工作场所致癌物的累计暴露年限要求，且需符合职业性肿瘤发生、发展的潜隐期要求第二节职业性致癌因素在一定条件下能使正常细胞转化为肿瘤细胞，且能发展为可检出肿瘤的与职业有关的治病因素，称为职业性致癌因素（occupationalcarcinogen）。

分类①物理因素（5-10%）放射线：紫外线、电离辐射、铀、镭、氡②化学因素（80-90%）苯、石棉、氯甲醚、联苯胺、Cr、Ni等③生物性因素（5%）

E-B病毒、人乳头瘤病毒、乙肝病毒、HIV病毒等一、职业性致癌因素的作用特征

1、致癌潜隐期

2、致癌阈值

3、剂量--反应关系

4、致癌部位5、致癌病例类型6、致癌条件

（一）致癌潜隐期从接触致癌物到出现确认的职业性肿瘤的间隔时间称为潜隐期。不同的致癌因素引起的职业性肿瘤有不同的潜隐期。

石棉致胸膜间皮细胞瘤，潜伏期可达20～60年，平均为40年左右。也有少数潜伏很短，如苯致白血病，最短仅需4个月。

大多数职业肿瘤的潜伏期约为12～25年。（二）致癌阈值大多数毒物的毒性作用存在阈值或阈剂量，但对职业性肿瘤来说，是否存在阈值尚有争论。（三）剂量-反应关系大量动物实验和流行病学调查研究证明，多数致癌物都明显存在剂量-反应关系，即暴露于同一致癌物总剂量较大的人群比接触量小的人群发病率和死亡率都高。（四）致癌部位职业性肿瘤有比较固定的好发部位或范围多发生于与致癌物接触机会最多、作用最强烈的部位。皮肤和肺是致癌物进入机体的主要作途径和直接作用的器官，故职业性肿瘤多见于皮肤和呼吸系统。也可以发生在接触的远隔部位，如皮肤接触芳香胺类物质，却诱发膀胱癌。同一致癌物可引起不同部位的癌症，如砷可以导致肺癌，也可引起皮肤癌。少数致癌物引起大范围的肿瘤，如放射性物质可引起白血病、肺癌、皮肤癌、骨肉瘤等。（五）致癌病理类型职业性致癌因素种类不同，各自导致的职业性肿瘤具有不同的特定病理类型。铀矿工肺癌——未分化小细胞癌铬暴露——肺鳞癌家居木工、皮革制革工——鼻窦癌（腺癌）接触的致癌因素强度不同，也可导致不同的特定病理类型，一般认为，接触强致癌物以及高浓度接触致癌物引发的肿瘤多为未分化的小细胞癌，反之则多为腺癌。

职业性肿瘤的一般恶性程度较高。（六）致癌条件职业性肿瘤的发生主要与职业性致癌因素的理化性质、强度、作用方式等有关。金属镍微粒致癌，块状金属镍无致癌性苯胺的β位异构体为强致癌物，α位异构体为弱致癌物不溶性的铬盐与镍盐，只有经肺吸入才能致癌，涂抹在皮肤或径口摄入均无致癌性。

还与接触者的健康状况、个体易感性、行为与生活方式等有关。二、职业性致癌因素的识别与确认临床观察实验研究流行病学调查31临床观察和诊断是发现职业肿瘤的重要途径，分析和探索肿瘤发生的环境因素，是识别和判定职业性致癌因素的重要方法。许多职业性肿瘤的发现都是临床观察和病例分析的结果。如：阴囊癌与扫烟囱工作；家具制造与鼻窦癌；品红染料与膀胱癌等；煤焦油与皮肤癌；氯乙烯与肝血管肉瘤；放射性物质与肺癌、白血病。31（一）临床观察临床病例观察和分析是识别职业癌的第一线索，但往往带有偶然性，因此不能成为确定病因的依据，尚需流行病学调查研究进一步证实。32用可疑致癌物作动物诱癌试验或体外试验，观察能否诱发与人类相似的肿瘤或判定是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力，从而推断其致癌性。但动物与人有种属差异。目前实验研究主要以动物实验和体外试验为主。（二）实验研究（1）动物实验设计设计良好的动物实验可获得可靠的实验结果，可用以判定某种物质是否对被试动物具有致癌性。例如氯乙烯、氯甲甲醚、煤焦沥青所致的职业肿瘤都是经动物实验得到肯定结果，通过接触人群的流行病学调查得到了证实。33341）2种动物(一般为小鼠和大鼠),每组雌雄各半；2）每个实验组和相应对照组要有足够的动物数，每种性别至少50只；3）投药和观察时间必须能够超过该种动物期望寿命的大部分（大鼠和小鼠一般为2年）；标准化的动物诱癌实验研究程序IARC对动物实验设计的要求：4）在实验组中，施加的剂量至少有2个，高剂量组和低剂量组，高剂量组剂量应接近最大耐受剂量；如条件允许最好设3个剂量组；5）结果的确定要有足够量的病理学检查；6）用恰当的方法对资料进行统计学分析。35①是否已证明对动物致癌的该化学物质也能引起人类癌症。②引起动物致癌的剂量是否对人也同样致癌。满足以上2点，表明动物实验结果与人类致癌有较好的相关性。

将动物致癌实验外推到人的时候要考虑：如砷已在人类证明可致皮肤癌和肺癌，但动物实验未能成功。如联苯胺可使大鼠、苍鼠及小鼠发生肝肿瘤，但对人和狗则发生膀胱癌。目前动物实验的新方法是利用转基因技术构建转基因动物（transgenicanimals）和基因敲除动物（geneknockoutanimal）。转基因动物是指所有细胞均整合有外源基因并具有将外源基因遗传给子代的能力的动物；对动物基因组中某一确定的基因进行人工定点突变，或用基因工程方法去除动物的某种特定基因，可导致某种基因功能缺失，通常称此动物为基因敲除动物。转基因技术在职业肿瘤方面的应用主要用于生产某些实际上缺乏某种遗传调控机制或特异性细胞亚群小鼠，使其接触职业致癌物来研究具体致癌机制。36转基因技术可从动物整体水平、组织器官水平和分子水平进行宏观和微观相结合的研究，是一个四维的研究体系，也是当前最高层次的实验体系。目前已经正式应用于职业性致癌因素的识别与判定。37是指用体外试验的方法，不需长期观察或随访就可检测某些化学物质是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力，从而推断其致癌性。其优点是快速、花费少。依据：肿瘤的发生是由于DNA突变引起，故用短期试验检测该化学物是否具致突变性，以判断该化学物致癌的可能性。体外试验阳性的还须进一步用整体动物实验加以证实。

（2）体外试验38（1）Ames试验，检测化学物质诱导DNA基因突变；（2）DNA修复试验，可用来证明DNA暴露于一种化合物时发生的损伤；（3）染色体结构畸变分析，可检测化学物质对细胞染色体的损伤作用；（4）姊妹染色单体互换试验，用之判定化学物质对遗传物质的影响；较常用的体外试验有：（5）哺乳细胞恶性转化试验，用于判定化学物质是否具有使培养的细胞向恶性转化的能力。目前多主张用一组短期试验来测试化学物的致突变性，其选择原则应包括低等动物、高等动物实验，体内、体外试验，体细胞、生殖细胞试验。短期体外试验结果预测化学物对人的致癌性的价值以及体外试验和动物、人实验之间的相关性均难以确定。这类试验和动物实验结果的一致性大约为60%。39

短期体外试验中大量致DNA突变的物质，在动物实验中并不显示致癌性，目前尚无法解释这些假阳性结果。大多数研究者提出，判断某一化学物质是否有致癌性时，如果短期试验阳性，应在动物实验和接触人群中作进一步详细研究；当短期试验和动物实验都获得阳性结果，就可提供该物质为可疑致癌物的证据。4041（三）流行病学调查流行病学调查的研究对象是人群，对于识别和判定某种因素对人的致癌性可提供最强有力的证据。1）出现非正常集群肿瘤病例，即出现较集中的发病人群；特别是同一职业环境暴露同一物质的作业者出现较高的肿瘤发病率，则提示该物质的致癌作用；2）癌症高发年龄提前，一般可提前10~15年，发病年龄多在40岁左右；

421、流行病学调查出现以下情况，提示可能存在某致癌因素的危险：3）肿瘤发病性别比例异常；在职业性同类肿瘤的发病上性别比例趋于相近。4）肿瘤的发病均与某一共同因素有关，特别是不同厂矿、不同地区接触同一因素的人群有同种肿瘤发病率升高的现象；5）存在着接触水平－反应关系。例如上海市关于氯甲醚作业者的肺癌调查，发现肺癌发病率随接触年限增加而增加。6）出现罕见肿瘤高发现象。例如生产氯乙烯单体的作业者发生的肝血管肉瘤，接触石棉作业者发生的间皮瘤等。432、不同流行病学研究方法提供识别和判定致癌因素的证据具有不同的效力，须正确选用和采信病理报告和描述性流行病学研究—提供建议性的证据分析性流行病学研究（队列研究和病例对照研究）—可能对致癌的因果关系得出结论干预研究，从工作环境或职业活动中消除某种特定的有害因素或减少其特定风险，可以消除相应的肿瘤或降低其发病，更具有说服力确定流行病学研究的阳性结果是否能表明是因果关系，应遵守下列判定标准：（1）因果关系强度是指接触组与对照组比较其相对危险性（RR）的程度。RR越高，说明发病率或死亡概率越大，这种接触的因果关系建立的可能性越大。45（2）因果关系的一致性是指某致癌因素引起的因果关系在各种类同调查结果的一致性。即在不同的接触情况下，对其所致癌的结论一致性越强，则识别和判定该致癌物与所致癌的因果关系提供的证据越有力。（3）接触水平-反应关系如果接触可疑致癌因素的剂量或水平越高，癌症的发病率也越高，提示存在接触水平-反应关系。（4）生物学合理性研究结果应符合生物学合理性，是建立在该种物质危害作用产生机制的基础上。（5）时间依存性“接触”必须在“效应”产生之前。4647（1）流行病学调查时因人群的流动使失访率增加；（2）暴露环境状况改变很难确定接触剂量；（3）没有单一暴露所研究因素的人群，而使选择合适的研究组及对照组困难；（4）长潜伏期需要延长随访；（5）相对缺乏敏感的流行病学研究方法等。

流行病学研究的局限性这些局限性常使因果关系判定的准确性产生疑问，甚至产生错误的结论，故需要临床观察和动物实验佐证。48

根据流行病学研究和动物实验结果，职业致癌物可分为三类：（1）确认致癌物及生产过程：指在流行病学调查中已有明确证据表明对人有致癌性的理化物质或生产过程。（2）可疑致癌物：①动物实验证据充分，但人群流行病学调查资料有限。

②动物致癌试验阳性，特别是与人类血缘相近的灵长类动物中致癌试验阳性，对人致癌可能性很大，但缺少对人类致癌的流行病学证据。

（3）潜在致癌物：在动物实验中已获得阳性结果，但尚无资料表明对人有致癌性的物质，如钴、锌、硒等。49

IARC对职业性致癌因素的分类：1组：确定对人类有致癌性（118种）2组：2A组：很可能对人类有致癌性（80种）

2B组：可能对人类有致癌性（289种）3组：对人致癌性不能分类（502种）4组：可能对人类没有致癌性（1种）三、职业性致癌因素分类IARC评价人类致癌因素的指导方针

50第三节常见的职业性肿瘤职业性肿瘤中最常见的肿瘤类型

肺癌恶性间皮瘤膀胱癌。一、职业性呼吸道肿瘤

在职业性肿瘤中，呼吸道肿瘤占极高的比例。常见的致癌物质有砷、石棉、煤焦油类物质、氯甲醚类、铬、镍、芥子气、异丙油、放射性物质、硬木屑、氯丁二烯等。吸烟对呼吸道肿瘤有明显的影响或有相乘作用。石棉所致的肺癌、间皮瘤氯甲醚所致肺癌砷及其化合物所致肺癌焦炉逸散物所致肺癌六价铬化合物所致肺癌毛沸石所致肺癌、胸膜间皮瘤二、职业性皮肤癌

这是最早发现的职业肿瘤，约占人类皮肤癌的10%。职业性皮肤癌与致癌物的关系，往往是最直接、最明显，经常发生在暴露部位和接触局部。能引起皮肤癌的主要化学物由煤焦油、沥青、蒽、木馏油、页岩油、杂酚油、蜡、氯丁二烯、砷化物等。以煤焦油类物质所致接触工人的皮肤癌最多见。

二、职业性皮肤癌

煤焦油、沥青、蒽、木馏油、页岩油、杂酚油等可出现前驱皮损。无机砷化物早期可出现癌前病变。长期接触X射线，早期出现X线皮炎，在此基础上可出现癌变。砷及化合物所致皮肤癌典型表现是手掌的尺侧缘、手指的根部有许多小的、角样或谷粒状角花隆起，俗称“砒疔”或“砷疔”，可融合成疣状物或坏死，继发感染形成经久不愈溃疡，转变为皮肤原位癌。煤焦油、煤焦油沥青、石油沥青所致皮肤癌接触部位产生煤焦油黑变病、痤疮和乳头状瘤。早期表现为红斑状皮损，伴有鳞片状脱屑或痂皮形成。长期接触可引起表皮增生，形成角化性疣赘及肿瘤样损害。上皮癌多见于40岁以上的工人。三、职业性膀胱癌

此类肿瘤在职业性肿瘤中也占相当的地位。主要致癌物质为芳香胺类。高危职业有：生产萘胺、联苯胺、和4-氨基联苯的化工行业。以萘胺、联苯胺为原料的染料、橡胶添加剂、颜料等制造业，使用芳香胺衍生物作为添加剂的电缆、电线行业。接触β-萘胺者膀胱癌发生率比正常人高61倍，接触联苯胺者高19倍。四、其他

苯致白血病多见于接触苯后数年至20年，短者仅4-6个月，长者达40年，以急性粒细胞性白血病最常见。

氯乙烯致肝血管肉瘤多见于接触氯乙烯的清釜工，潜伏期10-35年不等。职业性放射性肿瘤在人类所有肿瘤中，0.5-3.5%是电离辐射引起的。电离辐射可激活癌基因，引起DNA损伤，修复基因表达发生改变，不能进行修复或正确修复，导致细胞突变并发生恶性转化。中子、X射线、γ射线等同事具有致癌启动作用和促癌作用，一旦作用与体细胞，即使没有其他促癌因子的作用也可诱发肿瘤常见的肿瘤：白血病、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、多发性骨髓癌等第四节职业性肿瘤的预防原则ThePreventionofOccupationaltumors一、加强对职业性致癌因素的控制和管理

1.发现病因：建立化学物质管理登记制度，建立筛检化学物致癌性的体系和灵敏的方法。

2.控制病因：对已明确的致癌物质尽可能予以消除、取代。对不能消除和取代的应从工艺改革着手，提高机械化、密闭化、管道化程度，杜绝跑、冒、滴、漏，防止污染环境，并辅以个人防护，减少