糖尿病患者评估和治疗危险性的争论详解演示文稿

糖尿病患者评估和治疗危险性的争论详解演示文稿目前一页\总数六十五页\编于二十一点（优选）糖尿病患者评估和治疗危险性的争论目前二页\总数六十五页\编于二十一点2型糖尿病患者中进行的CVD试验UKPDSGroup.Lancet1998;352:837-53;HomePetal.

NEnglJMed2007;357:28-8;NissenSE,WolskiK.NEnglJMed2007;356:2457-71;ACCORDstudygroup.NEnglJMed2008;358:2545-59;ADVANCEstudygroup.

NEnglJMed.2008;358:2560-72;DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39.糖尿病病程(Years)合并CVD的受试者特征(%)ACCORD(N=10,251) A1C=8.3%ADVANCE(N=11,140)A1C=7.5%UKPDS(N=5102)VADT(N=1791) A1C=9.4%234567820304050960PROactive(N=5238)A1C=7.9%RECORD(N=4447)A1C=8.0%10BARI-2DN=2257A1C=7.7%90+目前三页\总数六十五页\编于二十一点研究中达到的平均A1CACCORDADVANCE

VADT强化治疗

6.4%

6.5%

6.9%普通或常规治疗

7.5%

7.3%

8.6%差值

-1.1%

-0.8%

-1.7%目前四页\总数六十五页\编于二十一点研究中强化治疗使用的主要抗糖尿病治疗方案ACCORDADVANCE

VADT胰岛素

77%

40%

>80%噻唑烷二酮类

92%

17%82to65%磺脲类

87%

91%

55%二甲双胍

95%

74%68to60%目前五页\总数六十五页\编于二十一点*p=0.042型糖尿病患者强化降低血糖对大血管并发症的影响ACCORDADVANCE

VADT主要结果非致死性MI非致死性中风CVD死亡CHF住院血管再通非致死性MI非致死性中风CVD死亡非致死性MI非致死性中风CVD死亡主要结果危险比(95%CI)0.87(0.730–1.04)0.90

(0.78–1.04)0.94

(0.84–1.06)死亡危险比(95%CI)1.065

(0.801–1.416)1.22

(1.01–1.46)*0.93

(0.83–1.06)目前六页\总数六十五页\编于二十一点ACCORD目前七页\总数六十五页\编于二十一点设计

随机,多中心,双盲,

2x2析因设计10,251名中年或老年2型糖尿病患者CVD高危已诊断CVD具有其他CV危险因素ACCORD(ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes)目前八页\总数六十五页\编于二十一点设计

(续)对三个医学指标进行检测血糖(2008年5月结束)A1C<6%A1C7.0至7.9%血脂(2009年完成)

他汀+安慰剂

他汀+非诺贝特血压(2009年完成)

收缩期BP<120mmHg

收缩期BP<140mmHgACCORD(ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes)目前九页\总数六十五页\编于二十一点ACCORD:亚分析显示强化血糖控制可减少以前没有CVD或基线时A1C8.0%的患者CV事件ACCORDSrudyGroup.NewEnglJMed2008;358:2545-59.10,2516,6433,6083,9526,2996,7793,4724,8685,3603,6476,604723330393212511383340284438222501总体之前心血管事件

无

有性别

女性

男性基线时年龄 <65岁

65岁基线时糖化血红蛋白

≤8.0% >8.0%种族

非白人

白人0.040.740.650.030.29亚组患者人数事件次数危险比P值0.61.01.4强化治疗更好标准治疗更好目前十页\总数六十五页\编于二十一点摘要关于死亡率

–1经过3.4年随访，强化血糖治疗策略与死亡危险性增加有关在总的人群中，A1C每增高1%其死亡危险性增加20-22%目前十一页\总数六十五页\编于二十一点死亡危险性和平均A1C的相关性在强化治疗组与常规治疗组间存在差异强化治疗增加死亡危险性主要发生在这些患者中：平均A1C高于7%,而不是7%第一年A1C与基线时比较没有下降摘要关于死亡率–2目前十二页\总数六十五页\编于二十一点

强化N(%)标准N(%)P值需要任何帮助830(16.2)261(5.1)<0.001需要药物帮助538(10.5)179(3.5)<0.001ACCORD:严重低血糖患者人数无论在强化组(2.8vs1.3%/年)和中等控制组(4.9vs1.1%/年)，与非严重低血糖相比，严重低血糖在两组中均与死亡率升高有关目前十三页\总数六十五页\编于二十一点标准血糖(n=175

发生事件)强化血糖(n=528

发生事件)HR(95%CI)无严重低血糖1.0%/年180死亡17,516人-年1.3%/年220死亡17,031人-年1.24(1.02-1.52)至少一次严重低血糖事件4.9%/年17死亡345人-年2.8%/年34死亡1,208人-年0.55(0.31-0.99)HR(95%CI)2.87(1.73-4.76)1.28(0.88-1.85)ACCORD

低血糖与死亡率目前十四页\总数六十五页\编于二十一点强化组低血糖更常见女性、非裔美国人、老年人、教育程度较低以及糖尿病并发症较多的患者发生低血糖危险性更大低血糖发生之前出现最多的是饮食相关生活方式的改变结论–关于低血糖1目前十五页\总数六十五页\编于二十一点A1C与低血糖危险性相关基线时较高的A1C=标准组严重低血糖危险性更高最新，平均较高的A1C=严重低血糖危险性更高基线和4个月时A1C下降最多与危险性下降有关90天内很少有患者死于有病历记录的严重低血糖结论–关于低血糖2目前十六页\总数六十五页\编于二十一点ChangeinWeight(kg)受试者百分比从基线起体重变化Weightgain>10kgIntensive27.8%Standard14.8%下降增加05101520253035>3020-2910-195-90-50-55-910-1920-29>30强化治疗组标准治疗组体重改变(kg)体重增加>10kg强化27.8%标准14.8%目前十七页\总数六十五页\编于二十一点VA糖尿病试验(VADT)最新研究结果目前十八页\总数六十五页\编于二十一点糖尿病病程与强化治疗CVD事件发生危险比的相关性(p<0.0001)CVD危险比DM病程(年)036912151821240,40,50,60,70,80,911,11,21,31,4目前十九页\总数六十五页\编于二十一点严重低血糖数量发生率%p意识损害标准899798.80.01强化89217820.0意识丧失标准899394.30.01强化8929110.2严重低血糖*标准899879.70.01强化89218821.1*定义为意识受损或全部丧失；一些受试者两者同时存在目前二十页\总数六十五页\编于二十一点CV死亡预测参数危险比HR

Lower

CLHRUpperCLProbChiSq以前曾发生CV事件3.0681.7215.4700.0001年龄2.1121.5362.905<0.0001基线时A1C1.1821.0091.3860.0387研究中HDL0.1930.0530.7000.0123研究中肌酐1.7881.3602.351<0.0001最近发生严重低血糖3.7261.34010.3660.0117目前二十一页\总数六十五页\编于二十一点变量HazardRatioHR

Lower

CLHR

Upper

CLp-value以前发生事件3.0032.4713.648<0.0001年龄1.3331.1911.492<0.0001病程1.0191.0071.0300.0014HDL*0.8230.7500.903<0.0001A1C*1.0951.0331.1610.0024低血糖*2.0621.1323.7560.0180*时间依赖性协变量VADT:预测治疗引发的主要CV预后目前二十二页\总数六十五页\编于二十一点近期发生严重低血糖的后果CV死亡预测

HR3.726p=0.0117全因死亡预测HR6.370p=0.0001主要后果预测 HR1.880p=0.04目前二十三页\总数六十五页\编于二十一点强化血糖控制与微血管并发症目前二十四页\总数六十五页\编于二十一点强化治疗(n=5571)标准治疗(n=5569)相对危险度下降(95%CI)新发微白蛋白尿1318(23.7)1434(25.7)9(2–5)视力减退3033(54.4)3015(54.1)0(-5–5)新发神经病变或加重2353(42.2)2311(41.5)-4(-10–2)ADVANCE–强化血糖控制对减少2型糖尿病患者微血管并发症的作用目前二十五页\总数六十五页\编于二十一点糖尿病视网膜病变眼部疾患

增殖性视网膜病变

黄斑水肿

新发视网膜病变2期进展无差异无差异无差异无差异p=0.07糖尿病肾病血肌酐升高双倍

血肌酐>3mg/dL

终末期肾病

微量到大量白蛋白尿

正常到微量/大量蛋白尿

肾功能衰竭无差异无差异无差异无差异p=0.02无差异糖尿病神经病变单一神经病变

周围神经病变

自主神经病变无差异无差异p=0.07VADT–强化血糖控制对减少2型糖尿病患者微血管并发症的作用目前二十六页\总数六十五页\编于二十一点UKPDS:30年随访目前二十七页\总数六十五页\编于二十一点研究后监测:患者880

常规2,118

磺脲类/胰岛素279

二甲双胍1997

#存活队列2002临床临床临床问卷问卷问卷2007

#最后一年数据379

常规1,010

磺脲类/胰岛素136

二甲双胍pp死亡率44%(1,852)

失访3.5%(146)平均年龄62±8岁目前二十八页\总数六十五页\编于二十一点研究结束后A1C改变UKPDS结果

显示平均(95%CI)199719981999200020012002p=0.008p=0.14p=0.82p=0.84p=0.99p=0.71109870糖化血红蛋白(%)磺脲类/胰岛素常规目前二十九页\总数六十五页\编于二十一点心肌梗死危险比

(致死或非致死性心梗或猝死)强化(SU/Ins)vs

常规血糖控制1.41.21.00.80.60.4199719992001200320052007186387212450239513271573296636319678No.ofevents常规:强化:危险比HR(95%CI)HR=0.85p=0.014心肌梗塞HR=0.84p=0.052目前三十页\总数六十五页\编于二十一点经过研究结束后平均8.5年的随访

总计终点

1997

2007任何糖尿病相关终点 RRR: 12% 9%

p: 0.029 0.040

微血管疾病 RRR: 25% 24%

p:

0.0099 0.001心肌梗塞 RRR: 16% 15%

p:

0.052 0.014全因死亡 RRR: 6% 13%

p:

0.44 0.007RRR=relativeriskreduction,p

=logrank早期血糖控制的遗留效应目前三十一页\总数六十五页\编于二十一点研究后监测:患者292

一般控制592

严格控制1997

#存活队列2002临床临床2007

#最后一年数据问卷问卷126

一般控制250

严格控制P死亡率51%(584)

失访2.0%(23)平均年龄

63±8岁目前三十二页\总数六十五页\编于二十一点研究结束后血压的改变平均(95%CI)UKPDS

结果显示16015014013090807060血压(mmHg)199719981999200020012002p=0.20p=0.028p=0.67p=0.85p=0.54p=0.86p=0.042p=0.39p=0.28p=0.31p=0.34p=0.34严格一般目前三十三页\总数六十五页\编于二十一点早期BP控制没有遗留效应RRR=relativeriskreduction,p=logrank经过研究结束后平均8.0年的随访

合计终点

1997

2007任何糖尿病相关终点 RRR: 24% 7%

p: 0.0046 0.31

微血管疾病 RRR: 37% 16%

p:

0.0092 0.17心肌梗塞 RRR: 21% 10%

p:

0.13 0.35全因死亡 RRR: 18% 11%

p:

0.17 0.18目前三十四页\总数六十五页\编于二十一点血糖控制与并发症模型LebovitzHE.JIndianMedAssoc2008;106(11):724-26.强化控制开始

(A1C<6.5%)A1C=9%24681012糖尿病诊断时间血管并发症的发生(%患者)0252051015目前三十五页\总数六十五页\编于二十一点RECORD

罗格列酮对糖尿病患者心血管后果与血糖调控的评估目前三十六页\总数六十五页\编于二十一点RECORD研究设计单药治疗患者随机接受双药治疗二甲双胍磺脲类

添加罗格列酮 (二甲双胍继续)

添加磺脲类药物 (二甲双胍继续)

添加二甲双胍 (磺脲类药物继续)

添加罗格列酮 (磺脲类药物继续)目前三十七页\总数六十五页\编于二十一点血糖控制目标与补救治疗

血糖控制目标A1C≤7.0%补救治疗标准:确认A1C≥8.5%罗格列酮联合治疗

第一步–

强化至三药

(罗格列酮+二甲双胍+磺脲类)第二步–

停用罗格列酮，开始使用胰岛素(±

继续二甲双胍/磺脲类)磺脲类+二甲双胍联合治疗开始胰岛素(±

继续二甲双胍/磺脲类)目前三十八页\总数六十五页\编于二十一点平均A1C(%)随时间的变化Model-adjustedmean(%,SE)罗格列酮(n=1106)磺脲类(n=1084)

6.8

7.2

7.6

8.0时间(年)012345

A1C(%)p<0.0001罗格列酮(n=1083)二甲双胍(n=1096)时间(年)012345A1C(%)p<0.0001二甲双胍背景磺脲类背景模型-校正后均值(%,SE)目前三十九页\总数六十五页\编于二十一点主要后果

主要比较:罗格列酮versus积极治疗首次CV住院或CV死亡时间临床终点委员会判定失明CV入院CV死亡心肌梗塞心肌梗塞心梗心梗中风中风不稳定心绞痛猝死短暂性脑缺血发作其他急性血管事件计划外CV血管再通其他CV死亡截肢未知原因死亡任何明确的其他CV原因目前四十页\总数六十五页\编于二十一点RECORD时间点招募:2001年4月–2003年4月最后一次回访:2008年8月–12月平均随访时间:5.5年随访罗格列酮组,12,338患者-年磺脲类和二甲双胍组,12,272

患者-年主要终点失访:

7.2%患者-年根据2007CV争论,额外32名患者停药

(1.4%)目前四十一页\总数六十五页\编于二十一点二甲双胍背景磺脲类背景+罗格列酮

+磺脲类

+罗格列酮+二甲双胍患者(n)1117110511031122年龄(year)578578608608性别(male,%)54534951糖尿病病程(year)6.146.347.967.95A1C(%)7.80.77.80.78.00.78.00.7BMI(kg/m2)335335304304缺血性心脏病(%)15.314.819.220.1稳定性心绞痛(%)9.47.811.112.8心肌梗塞(%)4.55.64.94.6基线时特征MeanSD目前四十二页\总数六十五页\编于二十一点CV入院或CV死亡PeopleatriskCumulative18Eventrate2.8%perannum0123456HR0.99(0.85,1.16)p=0.93事件率2.8%perannum高危人群罗格列酮222020861981188317951720918二甲双胍/磺脲类222721011995189517981697908024610141618时间(years)0123456128HR0.99(0.85,1.16)p=0.93罗格列酮(321事件)二甲双胍/SU(323事件)累积发生率(%,SE)目前四十三页\总数六十五页\编于二十一点CV入院治疗或CV死亡

(敏感性分析)主要分析(ITT)0.99(0.85,1.16)每一方案*1.02(0.85,1.21)仅动脉粥样硬化事件0.97(0.82,1.14)二甲双胍背景

罗格列酮vs磺脲类1.01(0.81,1.26)磺脲类背景

罗格列酮vs二甲双胍0.98(0.79,1.21)HR(95%CI)0.50.751.01.21.52.0危险比(95%CI)*Per-protocol=onrandomizeddualtherapyplusupto30days罗格列酮对照目前四十四页\总数六十五页\编于二十一点次要终点*Fatalandnon-fatal罗格列酮(n=2220)对照(n=2227)HR

(95%CI)p-Value死亡全因1361570.86(0.68-1.08)0.19心血管60710.84(0.59-1.18)0.32心肌梗死*64561.14(0.80-1.63)0.47中风*46630.72(0.49-1.06)0.10CV死亡,MI

或中风1541650.93(0.74-1.15)0.50心衰*61292.10(1.35-3.27)0.001*致死性与非致死性目前四十五页\总数六十五页\编于二十一点基线及5年时CV

治疗

5年–罗格列酮

5年–对照9.2%4.9%020406080他汀贝特噻嗪类利尿剂袢利尿剂B-阻滞剂ACEi/ARBCa通道拮抗剂抗血小板患者(%)

基线–罗格列酮

基线–对照目前四十六页\总数六十五页\编于二十一点平均体重(kg)随时间变化Time(years)Model-adjustedmean(kg,SE)

Weight(kg)(n=1106)(n=1084)

82

86

90

94

98时间(年）012345罗格列酮磺脲类p<0.0001体重(kg)二甲双胍背景磺脲类背景罗格列酮二甲双胍(n=1083)(n=1095)

82

86

90

94

98时间(年)012345p<0.0001体重(kg)模型-校正后均值(kg,SE)目前四十七页\总数六十五页\编于二十一点基线时代谢参数MeanSD二甲双胍背景磺脲类背景+罗格列酮+磺脲类+罗格列酮+磺脲类患者(n)1117110511031122A1C(%)7.8±0.77.8±0.78.0±0.78.0±0.7LDL胆固醇(mmol/L)3.2±0.93.2±0.93.4±0.93.4±0.9HDL胆固醇(mmol/L)1.2±0.31.2±0.31.2±0.31.2±0.3甘油三酯(mmo/L)2.3±1.32.4±1.52.4±1.52.2±1.6目前四十八页\总数六十五页\编于二十一点5年内血脂平均变化(mmol/L)0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6p=0.0001p<0.0001Mean(SE);开始胰岛素治疗后不再测量血脂磺脲类罗格列酮二甲双胍背景罗格列酮二甲双胍磺脲类背景0.10.20.30.40.50.6p=0.0020p<0.0001(mmol/L)0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6p=0.05p=0.82(mmol/L)LDL胆固醇HDL胆固醇甘油三酯目前四十九页\总数六十五页\编于二十一点全部低血糖不良事件*People(%)048121620罗格列酮

(n=2220)对照

(n=2227)+metf+SUMetf+SUSU+metf*研究者报告不良事件和严重不良事件目前五十页\总数六十五页\编于二十一点发生骨折事件的时间高危人群罗格列酮222021162031195518641778950二甲双胍/SU22272123203719591888180595802468100123456时间(年)罗格列酮(185events)二甲双胍/SU(118events)RR:1.5795%CI:1.26,1.97p<0.0001累计发生率(%,SE)目前五十一页\总数六十五页\编于二十一点严重不良事件–恶性肿瘤罗格列酮(n=2220)对照

(n=2227)p-value恶性肿瘤126(5.7%)148(6.6%)0.20前列腺15(1.3%)21(1.8%)0.41乳腺11(1.0%)17(1.6%)0.34结肠10(0.5%)14(0.6%)0.54胰腺2(0.1%)13(0.6%)0.0074膀胱6(0.3%)5(0.2%)0.99n(%)目前五十二页\总数六十五页\编于二十一点骨折类型参与者数目(骨折)一些人发生多次和不同部位的骨折罗格列酮(n=2220)对照

(n=2227)所有185(225)118(132)上肢86(101)55(58)下肢远端70(73)27(28)股骨/髋10(11)8(8)脊柱14(14)9(9)骨盆0(0)4(4)其他25(26)25(25)目前五十三页\总数六十五页\编于二十一点按性别分层的骨折参与者人数(骨折)一些人有不只一次和不同位置的骨折*交互作用p=0.1**女性男性罗格列酮对照风险比罗格列酮对照风险比所有124(154)68(78)1.82*61(71)50(54)1.23*上肢63(78)36(39)1.7523(24)19(19)1.22下肢远端47(49)16(17)2.9323(24)11(11)2.11目前五十四页\总数六十五页\编于二十一点糖尿病血管分流血管成形血管再通观察(BARI2D)5年结果美国糖尿病学会年会2009年6月7日RobertFrye,MDMayoClinic–Rochester目前五十五页\总数六十五页\编于二十一点受试者招募流程图冠脉造影合格&纳入BARI2DN=2368决定血管再通术的选择PCIN=1605随机随机CABGN=763REV(PCI)MEDREV(CABG)MEDISIPISIPISIPISIP目前五十六页\总数六十五页\编于二十一点BARI2D主要和次级终点

全因死亡大心血管事件:包括死亡/MI/中风平均随访时间5.3年KelseyBARI2DOutcome–ADA06-07-09.目前五十七页\总数六十五页\编于二十一点即刻血管再通术

vs

药物治疗即刻血管再通术强化药物100806040200存活(%)即刻血管再通术强化药物100806040200Survival(%)012345随机后时间（年）012345随机后时间（年）88.3Rev87.8Med77.2Rev75.9Medp=0.97p=0.70全因死亡死亡/MI/中风目前五十八页\总数六十五页\编于二十一点胰岛素增敏(IS)vs

胰岛素补充(IP)100806040200存活(%)胰岛素增敏胰岛素补充100806040200存活(%)012345随机后年数012345随机后年数p=0.79p=0.13全因死亡死亡/MI/中风77.7IS75.4IP胰岛素增敏胰岛素补充89.9IS89.2IP目前五十九页\总数六十五页\编于二十一点CABG预备血管再通术

(高危患者)即刻血