脑瘤放射治疗演示文稿

脑瘤放射治疗演示文稿目前一页\总数一百八十九页\编于二十二点脑瘤放射治疗易俊林目前二页\总数一百八十九页\编于二十二点内容提要脑原发肿瘤（胶质瘤）高分级脑瘤低分级脑瘤脑转移瘤目前三页\总数一百八十九页\编于二十二点脑胶质瘤

胶质瘤是常见的颅内恶性肿瘤，约占50%左右

2000年修订的WHO分类标准星形细胞瘤少突胶质细胞瘤混合性少突星形细胞瘤

低分级和高分级的组织病理学特点细胞核异型性核分裂相微血管增生坏死目前四页\总数一百八十九页\编于二十二点Fibrillaryastrocytomaischaracterizedbyincreasedcellularitywithamonomorphicpopulationofcellsinfiltratingtheneuropil目前五页\总数一百八十九页\编于二十二点Anaplasticastrocytomaischaracterizedbynuclearatypiaandmitoses目前六页\总数一百八十九页\编于二十二点Glioblastomamultiformeischaracterizedby

necrosiswithcellsarrangedaroundtheedgeofthenecrotictissue目前七页\总数一百八十九页\编于二十二点

TheirregularenhancingmarginwithcentralnecrosischaracterizedbyGBM.目前八页\总数一百八十九页\编于二十二点高分级脑胶质瘤目前九页\总数一百八十九页\编于二十二点

高度恶性

占有所肿瘤的2%.

高发年龄:50–70岁

治疗原则

:S+RT

CT. MST：9–12months.多形胶母（GBM）基本概况目前十页\总数一百八十九页\编于二十二点

切除范围受解剖位置限制，单纯手术:MST3–6months

， 完整切除生存较好SimpsonIJROBP1993手术目前十一页\总数一百八十九页\编于二十二点

标准治疗：

60Gy/2Gy/fx

范围：GTV+2–3cmmargin.

技术3D–conformal,多野

6randomizedtrials

(RTvsnoRT):improved survivalRR:0.81. MST3–69–12months.

导致放射抗拒的原因：

Hypoxia,

Proliferation,

IntrinsicRR,

GeneticinstabilityWalkerNEJM1980放射治疗目前十二页\总数一百八十九页\编于二十二点常规放射治疗的作用

术后放射治疗是标准治疗方案

RT:

60Gy/2Gy/fx，

GTV

+2–3cm.Results:6RCT(PORTvsnoRT):

MST

3–6m

9–12m.

RR:0.81.

失败模式局部复发，90%以上失败部位距原发病灶边缘外2cm范围以内目前十三页\总数一百八十九页\编于二十二点剂量效应关系Walker等Totaldose50Gy60GyMST28w42w英国医学研究委员会(MRC)

随机试验60Gy/30次VS45Gy/20次1yrSur39%VS29%，(p=0.04)

MST提高3个月(p=0.007)

目前十四页\总数一百八十九页\编于二十二点剂量效应关系RTOG7401/ECOG1374

WBRT60GyWBRT60Gy+局部小野10GyWBRT60Gy+单药化疗WBRT60Gy+联合化疗结果

OSNS60GyVS70GyMST9.3mVS8.2m

目前十五页\总数一百八十九页\编于二十二点

SouhamietalInt.J.RadiationOncologyBiol.Phys,2004，60：853–860SRSfollowedbyEBRT(60Gy)plusBCNU

(80mg/m2d1–3every8weeksforsixcycles)

VS

EBRTwithBCNUalone.剂量效应关系—立体定向放射外科

RTOG93-05目前十六页\总数一百八十九页\编于二十二点只有术后残留病灶包括在立体定向放射治疗的靶区范围内。立体定向放射治疗剂量与残存肿瘤大小相关

最大直径<20mm24Gy最大直径21-30mm18Gy最大直径31-40mm15Gy立体定向放射治疗的方式：单次RS，然后EBRT目前十七页\总数一百八十九页\编于二十二点

结果

目前十八页\总数一百八十九页\编于二十二点剂量效应关系

分次立体定向放射治疗

（肖建平）目前十九页\总数一百八十九页\编于二十二点材料与方法1993.10-2002.1，37例高分级脑胶质瘤接受术后/放疗后分次立体定向放射治疗（FSRT）WHO分级为Ⅲ级13例、Ⅳ级24例50-90%等剂量线定义靶区剂量目前二十页\总数一百八十九页\编于二十二点材料与方法

X刀方案

初治方案初治 挽救 总计

S 01 1 S+RT 22 4 26 S+RT+CT6 3 9 S+CT01 1 Total 28937目前二十一页\总数一百八十九页\编于二十二点材料与方法

首程补量复发挽救中位靶体积8.485.5cm30.32-38.651.3-47.6分次剂量6.08.0Gy4-13.05.0-11.0中位总剂量20.025

Gy4.0-36.014.0-50.0目前二十二页\总数一百八十九页\编于二十二点结果-局控首程补量组

1-,2-,3-年局部控制率：25.9%，11.1%，3.6%MST7.5m复发挽救组MST6.4m(1-11m)目前二十三页\总数一百八十九页\编于二十二点结果-生存首程补量组:1-，2-，3年OS64.3%，21.4%,7%MST14.5m复发挽救组:8例随访到死亡FSRT后生存3-17.4m，MST9.4m目前二十四页\总数一百八十九页\编于二十二点结论

分次立体定向放射是治疗

术后放疗后复发

高分级脑胶质瘤的有效方法

目前二十五页\总数一百八十九页\编于二十二点影像学显示的肿瘤范围-高分级脑瘤

病例一术前

T1WIT1WI+Gd-DTPAT2WI目前二十六页\总数一百八十九页\编于二十二点影像学显示的肿瘤范围-高分级脑瘤

病例一术后T1WIT1WI+Gd-DTPAFlair目前二十七页\总数一百八十九页\编于二十二点T1WI+Gd-DTPAVSFlair目前二十八页\总数一百八十九页\编于二十二点影像学小结1.CT/MRI增强显示的肿瘤范围只是与没有实质侵犯的肿瘤相对应。低信号：少数细胞的实质浸润或是低分级的胶质瘤或水肿。少数细胞实质浸润的范围至少相当于T2延迟相显示的高信号区2.靶区：应该包括所用影像学显示的肿瘤和相关的水肿区，并加一个相当大的外放边界目前二十九页\总数一百八十九页\编于二十二点放疗靶区和剂量目前三十页\总数一百八十九页\编于二十二点失败模式HochbergandPruit:35例死亡前2月内有CT扫描的患者，78%GBM复发病灶原发肿瘤床2cm内56%在CT显示的肿瘤外1cm内.42例有连续CT扫描的GBM，90%的复发病灶在原发肿瘤外2cm内

Neurology,1980,30:146-149目前三十一页\总数一百八十九页\编于二十二点失败模式Waller等GBM25，AA9例，2例多病灶（1983-1987，MSKCC）18例手术证实复发，16例CT诊断复发

78%(25/32)的单病灶患者复发病灶在术前增强CT显示的肿瘤边界外2cm内

56%

复发病灶在

原发肿瘤边界外1.0cm内

Waller，IJROBP，1989，16，1405-1409目前三十二页\总数一百八十九页\编于二十二点放射治疗-RTOG93-05剂量/分割：2Gy/F,5F/W,总剂量60Gy照射范围：

前46Gy,治疗区（treatmentvolume）

包括术前强化病灶及周围水肿+20mm，如果没有水肿区，前46Gy范围为强化病灶+25mm46Gy后,治疗区（targetvolume）术前强化病灶+25mm

SouhamietalInt.J.RadiationOncologyBiol.Phys,2004，60：853–860目前三十三页\总数一百八十九页\编于二十二点放疗：RTOG93-051.2Gy/f/d5days/week:totaldoseof60Gy.2.Thefirst46Gy,thetreatmentvolumeincludedthecontrast-enhancinglesionandsurroundingedemaonthepreoperativescanplusa20-mmmargin.3.After46Gy,thetargetvolumeincludedthepresurgicalcontrast-enhancinglesionplusa25mmmargin.4.Ifnosurroundingedemawaspresent,theinitialtargetvolumeincludedthecontrastenhancinglesionplusa25mmmargin目前三十四页\总数一百八十九页\编于二十二点RTOG-0513-GBM-Initialtargetvolume:contrast-enhancinglesionandsurroundingedemaonCT/MRI+2.0-cmmargin,Ifnosurroundingedema,contrastenhancinglesionplusa2.5-cmmargin(46Gy/23f)Conedowntreatment:After46Gy,Conedownfieldincludethecontrast-enhancinglesion(withoutedema)onthepresurgeryCT/MRIscanplusa2.5-cmmargin.Totaldose60Gy/6W,2Gy/f目前三十五页\总数一百八十九页\编于二十二点EORTC脑瘤放射治疗组和加拿大国立癌症研究所(NCIC)EORTC-26981分割：2Gy/f,总剂量60Gy照射范围：GTV+2-3cm边界

照射技术：3DCRTStup，Mirimanoff，etal.NEnglJMed2005;352:987-96.目前三十六页\总数一百八十九页\编于二十二点放射治疗技术

In:TextbookofRadiationOncolgy,

2ndedition,2004,LeibelPhillips

靶区：CTV：T1WI+2.5cmorFlare+1.5cmPTV:CTV+0.5cmNarayanaA,PrimaryandmetastaticBraintumorinAdult.目前三十七页\总数一百八十九页\编于二十二点放射治疗技术

In:PrinciplesandpracticeofRadiationOncolgy,4th

edition,2004,Perezed缩野15Gy，

CT/MRI增强显示的肿瘤范围只是与没有实质侵犯的肿瘤相对应，低信号：少数细胞的实质浸润或是低分级的胶质瘤或水肿。少数细胞实质浸润的范围至少与T2延迟相显示的高信号区靶区：Generousmarginsandinclusionofallradiographicevidenceoftumorandassociatededemamustbetheruleinthedesignoftreatmentpotal目前三十八页\总数一百八十九页\编于二十二点放射治疗技术

In:Clincal

Oncolgy,2nd

edition,2000,Abeloff,edNodefinition目前三十九页\总数一百八十九页\编于二十二点RTOG98-03PhaseI/IIradiationdoseescalationstudyapplying3DCRTinsupratentorialGBM

已完成病例累积目前四十页\总数一百八十九页\编于二十二点靶区命名和定义GTV：theresidualgrosstumorasseenonacontrastenhancedMRIscanCTV1：resectioncavityorresidualtumorplusatleasta15mmmarginCTV2：theresectioncavityorGTV(postoperativeresidual)withnomargin目前四十一页\总数一百八十九页\编于二十二点处方剂量剂量水平

PTV1大野PTV2小野总剂量

146Gy/23fx20Gy/10fx60Gy246Gy/23/fx26Gy/13fx66Gy346Gy/23fx32Gy/16fx78Gy446Gy/23/fx38Gy/fx84GyPTV1=GTV+1.5cm+3mmPTV2=GTV+3mm二阶段计划目前四十二页\总数一百八十九页\编于二十二点

靶区示意目前四十三页\总数一百八十九页\编于二十二点PTV-3D概念目前四十四页\总数一百八十九页\编于二十二点靶区定义和剂量小结来源靶区定义剂量RTOG-9503治疗区大野：GTV+水肿带+2.0cm小野GTV+2.5cm(同无水肿带者大野)46GyRTOG-051314GyEORTC-26981治疗区GTV+2-3cm60GyTextbookofRadiationOncolgyCTVCTV：T1WI+2.5cmorFlare+1.5cm60GyPPRO治疗区大野45Gy，缩野15Gy，同RTOG9503，051360GyRTOG98-03GTVCTV2CTV1残存肿瘤术腔或残存肿瘤GTV+1.5cm60-84Gy46Gy目前四十五页\总数一百八十九页\编于二十二点靶区定义（CAMS）靶区定义剂量GTVp残存肿瘤T1WI增强orFlairPGTVpGTVp+0.3-0.5cm66GyGTVtb瘤床/术后残腔CTV1GTV/GTVtb+1.5cm-2.0cm

PTV1CTV1+0.3cm60GyCTV2GTV/CTVtb+2.5-3.0cmPTV2CTV2+0.3cm50Gy目前四十六页\总数一百八十九页\编于二十二点高分级胶质瘤–CTV(ESTRO)在尸检、活检及复发病例中，80-90％的肿瘤侵犯到大体肿瘤(即GTV)外2厘米水平故建议CTV外放：2-3厘米不必包括整个水肿带(NB1989系列)目前四十七页\总数一百八十九页\编于二十二点计划CT(增强)目前四十八页\总数一百八十九页\编于二十二点MR

图像登记T1+Gd患者外轮廓可见目前四十九页\总数一百八十九页\编于二十二点

CT与MR融合对比

目前五十页\总数一百八十九页\编于二十二点开始勾画GTV目前五十一页\总数一百八十九页\编于二十二点添加CTV外放=2.5厘米自动生成，贴临颅骨目前五十二页\总数一百八十九页\编于二十二点高分级胶质瘤–PTV(ESTRO)采用‘边界计算公式’：PTV=2.5S+0.7s测量各单位的标准差本单位–PTVmargin=0.5cm(足够了?)目前五十三页\总数一百八十九页\编于二十二点PTV自动外放外放=0.5厘米穿越颅骨目前五十四页\总数一百八十九页\编于二十二点显示颅骨采用CT自动勾画外轮廓

目前五十五页\总数一百八十九页\编于二十二点CT上的最终靶区GTVCTVPTV目前五十六页\总数一百八十九页\编于二十二点高分级胶质瘤(ESTRO)小结－推荐的计划外放范围GTV=增强扫描的影像边界MRI(CT)CTV第1阶段=GTV+2.5cm 第2阶段=GTV+1.5cmPTV=CTV+0.5cm目前五十七页\总数一百八十九页\编于二十二点高分级胶质瘤(ESTRO)推荐剂量总剂量60Gy/30f二阶段计划：第1阶段:40-50Gy/20-25f 第2阶段:10-20Gy/5-10f+Temozolomide(TMZ)–同步+辅助目前五十八页\总数一百八十九页\编于二十二点放疗技术生物学角度Brachytherapy.

大分割

Intra-operativeRT.

Hyperfractionation.Stereotactic/radiosurgery.

AcceleratedRTProton-beamtherapy.

Radiosensitizers.Radio-activeimplants.

ARCON提高放疗疗效的方式目前五十九页\总数一百八十九页\编于二十二点

EORTC/RTGphaseI/II 最佳剂量研究.

2Gy/f,3f/day.Doses42,48,54,60Gy. -Acutetoxicitynotincreased. -MST8.7 -Nodifferencesin4levels.加速超分割目前六十页\总数一百八十九页\编于二十二点

EORTC/RTG22933.PhaseI/IItrial. (1)AcceleratedRT+CO(ARCO). (2)AR+N(ARN). (3)AR+CO+N(ARCON). RT:60Gy1.5Gyx2/day. -115patients. -MST10months.加速超分割+乏氧增敏-ARCON目前六十一页\总数一百八十九页\编于二十二点可能的因素.

Age. KPS/NPS. Extentof

surgery. Seizures. Pathology.

预后因素分组.MRCindex.RTOGRPA.LatifJ.Neurol.Neurosurg.Psy1998预后因素目前六十二页\总数一百八十九页\编于二十二点HGG的病理生物学特点是的化疗可能起作用

肿瘤异质性.

基因不稳定性Geneticinstability.

增殖活性Proliferativeactivity.

血脑屏障破坏.

肿瘤富血管性Tumorvascularity

肿瘤微环境Microenvironment

[extracellular

matrix,nutrient/

oxygensupply,pH].高分级脑瘤的化疗目前六十三页\总数一百八十九页\编于二十二点能够透过血脑屏障的药物非常好

好

不好 不能ACNU Dacarbazine VP-16 TaxanesBCNU MTX VM-26

GemcitabineCCNU Ara-C

Cisplatin IrinotecanPCZ

Carboplatin CytokinesOH-Urea

VCRTopotecanAfterKortmann,Str.Onkol.2003目前六十四页\总数一百八十九页\编于二十二点

过去30年很多临床II和III

期研究,

主要使用BCNU(Carmustine),CCNU

(Lomustine)

PCV(Procarbazine,CCNU,Vincristine),

结果非常不理想辅助化疗的作用目前六十五页\总数一百八十九页\编于二十二点Stewart,Lancet2002,359:1011-1017

12随机研究. 3004patients. Drugs:allstudiesused nitrosoureasotherin5. RR=0.85(15%decrease inrisk).

1年生存绝对获益6%、2年生存绝对获益5%

或

MST

延长2月辅助化疗:META-分析目前六十六页\总数一百八十九页\编于二十二点辅助化疗：Meta-analysisStewart,Lancet2002,359:1011-1017目前六十七页\总数一百八十九页\编于二十二点大剂量化疗High-doseBCNU(800-900mg/m2)+自体干细胞移植+放疗作者年代病例数毒性（死亡）MST（月）Fernandez-Hidalgo199634215.5Durando2003114512(GBM)目前六十八页\总数一百八十九页\编于二十二点术中植入化疗薄膜+术后放疗AphaseIIItrialoflocalchemotherapywithbiodegradablecarmustine(BCNU)wafers(Gliadelwafers)inpatientswithprimarymalignantglioma.新诊断的恶性胶质瘤240例入组术中植入BCNU生物降解膜101例GBM）术中植入安慰剂（106例GBM）随机术后放疗55-60GyWestphalM,Neuro-oncology2003;5:79–88.目前六十九页\总数一百八十九页\编于二十二点结果分组

MST(月)所有患者PGBMP化疗组13.90.0313.50.10对照组11.611.4USAFDA2003年批准Gliadel®Wafer生物降解CCNU膜在新诊断的恶性胶质瘤（GBM和非GBM）中，首次手术时可以使用，1996年，批准在复发HGG切除时中使用目前七十页\总数一百八十九页\编于二十二点术后化疗+放疗ECOGTrial2394.

新诊断GBMBCNU40mg/m2/d+DDP40mg/m2/dX3d连续滴，4周1次/3周期，110例BCNU200mg/m2，RT第一天，每8周1次，共9次（对照组）109例RT分层：Age,P.S

extentofresection.MST:11.2vs11.01yrOS45%vs44%治疗组（诱导化疗组）血液学毒性高(91%vs65%目前七十一页\总数一百八十九页\编于二十二点作者年代Pts化疗放疗GyMST月2yrOSPrados1998135

HU601323%Brandes199856Carbo+VM2659.412.520%Kleinberg1999 49BCNUCDDP5113.816%Kochi200042ACNU6013.128%Anders200030ACNUARA-C57118NOA12001272ACNU-VM266016.729%

同步放化目前七十二页\总数一百八十九页\编于二十二点

Developedin1980’sbyUK Imidazotetrazinonederivative.

良好的生物活性和BBB穿透性.

自发转化为活性成分

DNA-烷化剂alkylatingagent.

O6-甲基鸟嘌呤:

criticalin cytotoxicaction.

降低胶质瘤细胞的侵袭性

诱导G2-M阻滞.Temozolomide目前七十三页\总数一百八十九页\编于二十二点替莫唑胺（TMZ）—第二代烷化剂生理pH条件下，TMZ自发转化为［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］（MTIC）：无需肝肾代谢，药物水平不受抗惊厥药物影响MTIC=5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺DennyBJ,etal.Biochemistry.1994;33:9045-9051.NNONNCNH2NOCH3pH>7.0自发水解NNONNCNH2NHCH3ONNCNH2NH2替莫唑胺MTICAIC甲基化重盐离子+NN–CH3目前七十四页\总数一百八十九页\编于二十二点TMZ治疗的依据口服给药，方便易用100%的生物利用度迅速完全吸收T-max:1.1to2.5小时确证的良好的毒性表现重复给药无蓄积不受酶诱导性抗惊厥药(EIACDs)影响能够通过血脑屏障平均CSF:稳定是占血浆浓度的40%;AUC~20%*消除MGMT耐药与放疗的协同效应(限于临床前的支持数据)体外、体内及临床抗胶质瘤活性TMZ适用于肿瘤的治疗*OstermannS,etal.ClinCancerRes.2004;10:3728-3736.目前七十五页\总数一百八十九页\编于二十二点替莫唑胺—

100%口服生物利用度NewlandsES,etal.BrJCancer.

1992;65:287.12108642004812162024时间（小时）静脉输注（1小时）口服胶囊替莫唑胺血浆浓度（µg/mL）200mg/m2/天，口服给药(n=5)目前七十六页\总数一百八十九页\编于二十二点替莫唑胺—重复应用无蓄积作用200mg/m2/天，口服给药(n=6)替莫唑胺血浆浓度（µg/mL）时间（小时）1210864200146810122357911第1天第5天NewlandsES,etal.BrJCancer.1992;65:287.目前七十七页\总数一百八十九页\编于二十二点替莫唑胺迅速进入中枢神经系统;

重复应用无蓄积作用AgarwalaSS,etal.AnnOncol.1998;9(suppl4):659.Abstract138.脑脊液,第1天脑脊液,第5天血浆,第1天血浆,第5天01234560123456时间（小时）替莫唑胺（µg/mL）150mg/m2/天目前七十八页\总数一百八十九页\编于二十二点替莫唑胺通过DNA甲基化发挥

细胞毒作用

总体 位置/碱基 加合物,%

细胞毒性O6-鸟嘌呤 5 高N7-鸟嘌呤* 70 低N3-腺嘌呤* 9 低其他位置 16 低*碱基切除修复途径有效修复N7和N3位置的甲基化，从而降低细胞毒作用。

DennyBJ,etal.Biochemistry.1994;33:9045.目前七十九页\总数一百八十九页\编于二十二点NNNNNH2OdRO6-甲基鸟嘌呤CH3O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)MGMTDNA修复酶移除O6甲基鸟嘌呤上的甲基可诱导RT基因毒性药物糖皮质激素与烷化剂治疗的耐药性有关MGMTNH2NHCH2CHCOCOOHHS鸟嘌呤NNNNH2OdRNH不可逆性失活降解NH2NHCHCHCOCOOHS2CH3目前八十页\总数一百八十九页\编于二十二点作用机制T/CG*甲基化重氮离子来自TMZ的甲基(+NN–CH3)*T/CO6MGMSH2AGATMLH1MSH2PMS2DNA修复酶未发现O6MG的互补碱基对O6MGDNA链断裂细胞毒作用目前八十一页\总数一百八十九页\编于二十二点替莫唑胺—耐药机制O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)DNA错配修复蛋白突变干扰对O6-甲基鸟嘌呤的识别导致细胞对O6-鸟嘌呤甲基化耐受核苷剪切修复途径DNA中常见的N7-甲基鸟嘌呤和N3-甲基腺嘌呤加合物一般在阻断DNA合成前被去除核苷剪切修复途径缺陷增加细胞对替莫唑胺的敏感性目前八十二页\总数一百八十九页\编于二十二点MGMT基因不表达基因启动子甲基化导致MGMT基因“静默”启动子区表达正常肿瘤甲基化«

关闭

»目前八十三页\总数一百八十九页\编于二十二点

05101520253035400102030405060708090100ON危险患者数:1051141057732126416592856956391972无甲基化甲基化月总体生存率无甲基化N=114(55%)甲基化,N

=92(45%)MGMT启动子甲基化是该项试验中GBM患者的良好预后因素总体N=206MGMT

无甲基化 甲基化中位OS,月: 12.2 18.22年生存率: 7.8% 34.1%HR[95%CI]: 0.45[]Logrank检验:

p<0.0001

死亡危险降低55%目前八十四页\总数一百八十九页\编于二十二点MGMT的预测价值

2年生存率无甲基化,RT 2%无甲基化,RT/TMZ 13.8%甲基化,RT 22.7%甲基化,RT/TMZ 46.0%Note:Over50%ofpatientsonRTonlyarmreceivedTMZatrecurrence总体生存率目前八十五页\总数一百八十九页\编于二十二点

替莫唑胺单药治疗复发性恶性胶质瘤

目前八十六页\总数一百八十九页\编于二十二点替莫唑胺治疗间变性星形细胞瘤(AA)—研究方案组织学证实的AA放疗±亚硝基脲类化疗失败KPS≥70未进行过立体定向或间质放疗以往未接受化疗者

200mg/m2qd×5d以往化疗者

150mg/m2qd×5d6个月的

PFSAA=间变性星形细胞瘤;KPS=Karnofsky体征状态;PFS=无进展生存率.

YungWKA,etal.JClinOncol.1999;17:2762-2771.目前八十七页\总数一百八十九页\编于二十二点替莫唑胺治疗首次复发的AA

—肿瘤组织学肿瘤类型患者,n(%)AA或AOA 111(69)间变性少突胶质细胞瘤 6(4)少突胶质细胞瘤 6(4)混合性星型胶质瘤/其他胶质瘤1(8)无组织学数据7(4)GBM 19(12)

AA=间变性星形细胞瘤;AOA=间变性少胶突星形细胞瘤;GBM=多形性胶质母细胞瘤

YungWKA,etal.JClinOncol.1999;17:2762-2771.目前八十八页\总数一百八十九页\编于二十二点TMZ治疗首次复发的AA—缓解率中位TMZ使用周期:5.YungWKA,etal.JClinOncol.1999;17:2762-2771.患者,%完全缓解部分缓解疾病稳定总体缓解ITT(N=162)AA(n=97)8%6%27%28%27%32%62%66%目前八十九页\总数一百八十九页\编于二十二点TMZ治疗首次复发AA—生存率**意向治疗人群，包括AA和AOA.YungWKA,etal.JClinOncol.1999;17:2762-2771.0.00.81.003691215182124生存率时间（月）总体生存率无进展生存率(PFS)6个月的PFS=46%中位值=13.6个月目前九十页\总数一百八十九页\编于二十二点替莫唑胺治疗首次复发AA—小结TMZ在这类患者中的临床疗效得到证实对TMZ治疗有反应的患者获得持久的无进展生存期并且生存时间延长TMZ具有良好的安全性，骨髓抑制发生率很低并且无蓄积性总体缓解和PFS维持与健康相关生活质量获益相关YungWKA,etal.JClinOncol.1999;17:2762-2771.目前九十一页\总数一百八十九页\编于二十二点TMZ治疗复发GBM—研究方案研究方案(N=225)组织学证实GBM放疗±亚硝基脲化疗失败KPS

≥70无立体定向或间质放疗KPS=Karnofsky体能状态;PFS=无进展生存期.YungWKA,etal.BrJCancer.2000;83:588-593.替莫唑胺

(n=112)

200mg/m2qd×5d

or

150mg/m2qd×5d6个月的

PFS甲基苄肼

(n=113)

150mg/m2qd×28d

or

125mg/m2qd×28d随机化目前九十二页\总数一百八十九页\编于二十二点

TMZ治疗复发GBM—无进展生存率*P=.008†危险比=1.47‡P=.00063

TMZ PCBPFS6mo% 21 8*中位PFS,

周12.4 8.32(月)† (2.89) (1.88)‡

PCB=甲基苄肼.YungWKA,etal.BrJCancer.2000;83:588-593.无进展生存率0.00.81.0TMZPCB时间（月）024681012目前九十三页\总数一百八十九页\编于二十二点TMZ治疗复发GBM—OSPCB=甲基苄肼.YungWKA,etal.BrJCancer.2000;83:588-593.*P=.019†P=.330 TMZ PCBOS6mo(%) 60 44*中位生存期

(月) 7.34 5.66†0.00.81.00369121518TMZPCB生存率时间（月）目前九十四页\总数一百八十九页\编于二十二点TMZ治疗复发GBM—

总体缓解率(ITT)*部分缓解+疾病稳定.ITT=意向治疗;PCB=甲基苄肼.YungWKA,etal.BrJCancer.2000;83:588-593.01020304050部分缓解率疾病稳定总体缓解率*TMZ(n=112)PCB(n=113)缓解率,%P=.0495.4%5.3%40.2%27.4%目前九十五页\总数一百八十九页\编于二十二点TMZ治疗首次复发的GBM—

神经学终点时间（月）036912稳定的神经学状态的概率0.00.81.0TMZPCB至神经学状态恶化的时间时间（月）036912PFS的概率0.00.81.0TMZPCB至临床恶化的时间(KPS£60)YungWKA,etal.BrJCancer.2000;83:588-593.目前九十六页\总数一百八十九页\编于二十二点TMZ治疗组的6个月的PFS明显高于PCB组(21%vs8%，P=.0081)TMZ治疗组的总体生存率高于PCB组(60%vs44%，P=.019)1TMZ的总体安全性优于PCB采用TMZ治疗的GBM患者2

HRQOL所有方面均优于甲基苄肼治疗组获得明显更长的无疾病进展生存期，这与HRQOL的维持相关神经学和临床恶化的时间明显延长1.YungWKA,etal.BrJCancer.2000;83:588-593.2.OsobaD,etal.JClinOncol.2000;18:1481-1491.TMZ治疗复发GBM—结论目前九十七页\总数一百八十九页\编于二十二点

复发性恶性胶质瘤的TMZ联合治疗

目前九十八页\总数一百八十九页\编于二十二点TMZ联合治疗的依据多种化疗药物联合治疗广泛应用不同作用机制的药物联合以获得叠加或协同效应TMZ临床前数据支持联合应用与顺铂、卡莫司汀(BCNU)、依立替康(CPT-11)和放疗具有协同作用TMZ的药代动力学/毒性方面的特性有利于联合治疗的策略无重叠的毒性、无蓄积性骨髓抑制、低严重不良事件发生率及口服的方便性目前九十九页\总数一百八十九页\编于二十二点TMZ+BCNU治疗复发性*PradosMD,etal.Neuro-Oncology.2000;171.*来自NABCT研究;3或4级毒性，主要为骨髓抑制

YungWKA,etal.JClinOncol.1999;17:2762-2771.

6个月的

PFS

中位PFS

OS

中位OS

CR/PR

(n=41)

21%

–

11

68%

34周

11%

单用TMZ

(n=112)

21%

6%

12.4

60%

31.8周

5.4%

TMZ+BCNU加用BCNU无明显的获益12个月的

PFS目前一百页\总数一百八十九页\编于二十二点细胞稳定-细胞毒性联合治疗方案一系列序贯II期临床试验中采用了相同的入选标准相同的终点(6个月的PFS)相同的替莫唑胺剂量由NABTC开展或作为MDACC的机构试验测试了干扰素α、顺式维甲酸、沙利度胺和marimastat目前一百零一页\总数一百八十九页\编于二十二点*PR+混合缓解率.†可评估的GBM患者细胞稳定药物+烷化剂治疗复发性或进展性GBM1.YungWKA,etal.Neuro-Oncology.1999.Abstract217.2.JaeckleKH,etal.Neuro-Oncology.2003;21:23-5-2311.3.GrovesMD,etal.Neuro-Oncology.2000;2:266.Abstract86.4.YungWKA,etal.JClinOncol.1999;17:2762-2771.5.FineHA,etal.JClinOncol.2003;21:2299-2304.

联合方案

患者,

n

客观

缓解率

(PR),%

总体缓解率

(PR+SD),

%

6个月的PFS,

%

IFNa-2b+TMZ1

33

9

67

22

沙利度胺+TMZ

31

12.5

19

顺式维甲酸+TMZ2

40

8

58

32†

Marimastat+TMZ3

42

14

71*

41

单用TMZ4

112

5

46

21

BCNU+沙利度胺5

40

24

目前一百零二页\总数一百八十九页\编于二十二点

TMZ+Sarasar(SCH66336)I期MDACC研究TMZ150mg/m2,使用7d后停用7dSCH75-200mgbid,使用7d后停用7dN=15:4PR,3NC,7PD,1NE毒性:白细胞减少症，淋巴细胞减少症，血小板减少症6个月的PFS:~32%

目前一百零三页\总数一百八十九页\编于二十二点替莫唑胺-SarazarI期研究:

患者#3治疗前2004年12月22日2个周期后:2005年3月9日目前一百零四页\总数一百八十九页\编于二十二点TMZ治疗间变性少突胶质细胞瘤目前一百零五页\总数一百八十九页\编于二十二点复发性AO—研究方案48例AO或AOA患者；PCV治疗失败TMZ150mg/m2/天×5天作为二线治疗方案如果无毒性则剂量增加至200mg/m2/天治疗间隔:28天持续治疗，除非存在以下情况：不可接受的毒性疾病进展最大治疗时间为2年ChinotOL,etal.JClinOncol.2001;19:2449–2455.目前一百零六页\总数一百八十九页\编于二十二点AO—替莫唑胺治疗的缓解率01020304050CR*

8PR

13SD

19PD

8n=患者,%051015202530CRPRSDCR+PR月客观缓解率中位生存时间N=48*4例患者中有2例为症状性脑膜胶质瘤病ChinotOL,etal.JClinOncol.2001;19:2449–2455.ORR:21/48(44%,包括15%CR)至缓解的中位时间:2个月(1-11)目前一百零七页\总数一百八十九页\编于二十二点TMZ作为复发性间变性少突胶质细胞瘤的2线治疗方案作者NPCV缓解率CR+PR中位PFS6个月PFS12个月PFSVandenBent2738%26%4个月44%27%EORTC269722858%25%3.6个月32%11%Soffietti3453%26%6mos48%30%Chinot4883%44%6.7mos77%46%EORTC26971*38N/A53%10.1mosN/A39%*作为复发间变性少突胶质瘤的一线治疗药物目前一百零八页\总数一百八十九页\编于二十二点TMZ治疗复发的恶性胶质瘤欧美批准用于AA和GBM联合顺式维甲酸、沙利度胺和IFN-α似乎更有效在少突胶质细胞瘤中的活性得到证实毒性反应方面优于BCNU和CCNU目前一百零九页\总数一百八十九页\编于二十二点TMZ适用于新诊断的GBM吗?目前一百一十页\总数一百八十九页\编于二十二点

64ptswithGBM. TMZconc:75mg/m2x7dx 6w. TMZadj.:200mg/m2x5d qmx6. RTfocal,60Gy/2Gy

TMZ：同步放疗+辅助PhaseII目前一百一十一页\总数一百八十九页\编于二十二点

Temozolomideand

RTinBGM毒性Temozolomideand

RTinBGM目前一百一十二页\总数一百八十九页\编于二十二点Survival:N=64patientsStupp2002

All<50yr完整切除RPAIIIIIIMST(mo)161918.8>2413.89.22yrOS%31504751320目前一百一十三页\总数一百八十九页\编于二十二点ConcomitantandadjuvantTemozolomideandRadiotherapyfornewlydiagnosedglioblastomamultiforme:ArandomizedphaseIIIstudy

RT 60Gy

RT 60Gy

andconcomitant

andadjuvantTMZStudyoutline:

RandoSx

573例入组EORTCBTG(26981),RTG(22981)NCIC目前一百一十四页\总数一百八十九页\编于二十二点结果95%CI0.52to0.75;P<0.001).2yrOS26.5%VsS10.4%MST14.6mvs12.1目前一百一十五页\总数一百八十九页\编于二十二点PFS95%CI：0.45to0.64;P<0.001中位：6.9mvs5.0m2yrPFS:10.7mvs1.5

目前一百一十六页\总数一百八十九页\编于二十二点长期结果—中位随访时间45.9月S+RTS+RT+TMZP中位生存(月）12.1（CI11.2–13.0)14.6(CI13.2–16.8)p<.00012年生存%11.227.3p<.00013年生存%4.316.74年生存%3.812.9

Mirimanoff，etal.IJROBP2007，69：3（s）目前一百一十七页\总数一百八十九页\编于二十二点Grade3-4血液学毒性目前一百一十八页\总数一百八十九页\编于二十二点TMZ的最佳给药方案目前一百一十九页\总数一百八十九页\编于二十二点MGMT活性(PBMC)作为TMZ方案的一个函数使用7天，停用7天使用21天,停用7天TolcherAW,etal.BrJCancer.2003;88:1004-1011.MGMT活性

治疗前第15天第22天基线第8天第15天目前一百二十页\总数一百八十九页\编于二十二点TMZ给药方案方案 剂量*及给药方案 药物暴露标准 150-200mg/m2

×5天 1

每月 28天为一周期连续 75mg/m2/天×7周 2.1倍1

每天另一种 175mg/m2/天×7天 3.2倍2

每周 (1周使用/1周停药)另一种 85-100mg/m2/天×3周2.4-2.8倍3周/1周 随后停用1周

*最大耐受剂量1.BrockCS,etal.CancerRes.1998;58:4363-4367.2.FigueroaJA,etal.ProcAmSocClinOncol.2000;19:222a.Abstract868.3.DenisLJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2000;19:202a.Abstract786.目前一百二十一页\总数一百八十九页\编于二十二点RTOG-0525治疗方案估计总计入选600例患者新诊断的GBM患者KPS≥60年龄>18岁可获取组织样本放射治疗(每次2Gy，总计60Gy)同步TMZ放疗(75mg/m2每天一次×42天)分析MGMT的甲基化随机化*A组：TMZ(200mg/m2)1-5天，每28天重复，最大12个周期B组：TMZ(100mg/m2)1-21天，每28天重复，最大12个周期*根据以下因素分层：

年龄(<50vs≥50岁)

KPS(60-80vs90-100)

肿瘤切除程度(活检和次全切除vs全切除)

MGMT甲基化状态目前一百二十二页\总数一百八十九页\编于二十二点德国III期临床研究2组随机对照临床研究新诊断的胶质母细胞瘤两组都先用TMZ75mg/m2同步放化疗辅助化疗阶段:A组：TMZ150-200mg/m2连用5天,28天重复B组：TMZ150mg/m2连用7天/停7天，28天重复目前一百二十三页\总数一百八十九页\编于二十二点低分级脑胶质瘤目前一百二十四页\总数一百八十九页\编于二十二点EORTCRTGPivotalTrialsBraintumors,low-gradeglioma(a)Randomizedtrialontheefficacyofradiotherapyforcerebrallow-gradegliomaintheadult:EORTC22845andMRCBR04.

Karimetal,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.52:316-24,2002.Studygoal:

术后放疗在低分级胶质瘤中的作用

Inclusioncriteria低分级的胶质瘤(星形细胞瘤,少枝胶质瘤，混和细胞瘤

P.S.2,

<65岁.目前一百二十五页\总数一百八十九页\编于二十二点EORTCRTGPivotalTrialsBraintumors,low-gradeglioma

(b)StudydesignStudydesignSurgeryRandomizeControl,noRTRT54Gy/1.8Gy/fx根据研究单位，组织学，手术切除程度分层唯一的比较是否需要术后放疗的随机分组研究目前一百二十六页\总数一百八十九页\编于二十二点

Results:

311patientsrandomized,290eligible)NOTE:

62%进展的患者接受了«

挽救性

»

RT结论:

术后早期放疗提高了无进展生存,

但对OS无影响，

放疗对低分级胶质瘤有效，但时间上不重要。OverallsurvivalTimetoprogression目前一百二十七页\总数一百八十九页\编于二十二点为什么低分级胶质瘤研究和治疗很困难?

发病率低:<1x105

/年,

只占所有原发脑瘤的10-15%

病理学类型多

:~10多种亚型.

分子表达谱复杂

即使同一组织学类型预后也存在很大差异

预后主要与原发肿瘤和患者相关

治疗的影响：很少level1EBM研究.目前一百二十八页\总数一百八十九页\编于二十二点为什么对低分级胶质瘤新的认识非常重要？：提供新的诊断和治疗策略

LGG主要发生在青壮年(35-40y). LGG

并不是良性肿瘤，而是具有侵润性和致死性的癌症，75-85%最终转化为HGG.

目前一百二十九页\总数一百八十九页\编于二十二点GradeIIAstrocytoma

Patient’relatedfactors.Tumor-relatedfactors.Treatment-relatedfactors. (1) 谁需要治疗？

(2) 外科手术的作用？

(3) 放射治疗：:time,dose,volume

(4) 化疗的作用？目前一百三十页\总数一百八十九页\编于二十二点

LGG：患者相关和肿瘤相关因素RPAGroups

I :

Age>40,KPS<70II : Age>40,KPS>70 tumorenhancementIII: Age<40,KPS<70or Age>40,KPS>70notumorenhancementIV: Age<40,KPS>70

Baumannetal,IJROBP1999,45:923-9 401LGGfromLondon(Ontario),NorwayandUCSF目前一百三十一页\总数一百八十九页\编于二十二点患者相关因素对预后的影响：多因素分析Factor

Study

p.valueAge<40

1,2,3

0.0001–0.0001KPS>70

3

0.001Seizures(Y)

3

0.007Neurologicdeficit(N)

2

0.03MMSE>27

1

0.0002(1)Brown,(NCCTG)2004(2)Pignatti,(EORTC),2002(3)Baumann,(CA,N,USA)1999目前一百三十二页\总数一百八十九页\编于二十二点肿瘤相关因素对生存影响多因素分析Factor

Study

p.valueHistology(0.vsA.) 1,2

0.006Tumorsize/volume 1,30.003–0.005Crossingmidline 1

0.005Contrastenhancement 3,4

0.05(1)Pignatti,(EORTC),(2)Lei