间充质干细胞的免疫调节作用及临床应用

间充质干细胞的免疫调节作用及临床应用第1页/共32页间充质干细胞的免疫调节作用及临床应用第2页/共32页间充质干细胞简介间充质干细胞的免疫调节作用的机制间充质干细胞所分泌的细胞因子间充质干细胞免疫调节的可塑性间充质干细胞的临床应用MSCs的免疫调节作用及临床应用第3页/共32页2006年国际细胞治疗协会对MSCs的定义DominiciM,LeBlancK,MuellerI,etal.Minimalcriteriafordefiningmultipotentmesenchymalstromalcells.TheInternationalSocietyforCellularTherapypositionstatement.Cytotherapy2006;8:315-7.第4页/共32页临床已被批准用作药物的细胞产品或制剂第5页/共32页二、间充质干细胞的免疫调节作用机制Experimental&molecularmedicine2013.第6页/共32页MSCsexertimmunomodulatoryeffectsbybothcell-to-cellcontactsandbysecretingbiologicallyactivesubstances,growthfactors,cytokinesandchemokines.间充质干细胞通过细胞与细胞间的直接接触，以及分泌生物活性物质，如生长因子，细胞因子和趋化因子等行使其免疫调节的作用。ItshouldbepointedoutthattheimmunomodulatoryeffectsofMSCsarejointlyexecutedbybothsecretoryfactorsanddirectcell-to-cellcontacts.间充质干细胞的免疫调节作用是通过分泌生物活性物质和细胞与细胞之间的直接接触两者联合来起作用的。AlargebodyofstudiesalsoindicatesthatMSCspossessanimmunosuppressivefunctionbothinvitroandinvivo.第7页/共32页

Directcell-cellcontactJournalofimmunologyresearch,2015第8页/共32页

SolublefactorsinteractionsStemcellresearch&therapy2010第9页/共32页

胞外囊泡（EV）具备脂质外膜，能特异性地将“母细胞”中的某些蛋白、RNA等物质包被其内，并传递至靶细胞中，是细胞间联系的一种重要方式。MSC-EV是MSC在静息、缺氧、饥饿等应激条件下释放的一群异质性囊泡结构，能表达CD13、CD29、CD44、CD73、CD105等MSC标志分子，包含蛋白、mRNA、微小RNA（microRNA，miRNA）等物质。第10页/共32页Humangenetherapy,2015,26(8):506-517.第11页/共32页MSCshavebeenshowntoexertprofoundanti-inflammatoryandimmunomodulatoryeffectsonalmostallthecellsoftheinnateandadaptiveimmunesystemsviaavarietyofmechanisms,notablycytokineandchemokinesecretion.

间充质干细胞具有很强的抗炎作用和显著的免疫调节效果，其通过一系列复杂的调控机制几乎对固有免疫和获得性免疫所有的免疫细胞都具有调节作用，最显著的调节机制是细胞因子和趋化因子的分泌。Cytokinesmostcommonlydonotdirectlyaffectthetargetcellsbutinteractwithotherbiologicallyactivefactorstoachievetheeffectofimmunosuppression.细胞因子通常不直接作用于靶细胞，而是通过与其它的生物活性物质相互作用来达到免疫抑制的效果。第12页/共32页Annualreviewofimmunology2013第13页/共32页细胞因子（cytokine，CK）是一种主要由参与固有免疫和获得性免疫应答的细胞合成分泌的小分子蛋白质，能调节细胞生长，分化成熟，功能维持和免疫应答；参与炎性反应，创伤愈合和肿瘤消长等。MSCsisolatedfromdifferenttissuesaredifferentinsomefinespecifics.However,nodatahavebeenpublisheddescribingsignificantdifferencesintheprofilesofsecretedcytokinesbydifferenttypesofMSCs.不同组织来源的间充质干细胞在某些特性方面会有不同，但至今还没有文献表明不同组织来源的间充质干细胞在分泌细胞因子方面存在显著差异。三、间充质干细胞所分泌的细胞因子第14页/共32页Clinicalandexperimentalimmunology2007第15页/共32页Experimental&molecularmedicine2013第16页/共32页MSCssecretecytokineseither“spontaneously”orafterinductionbyothercytokines,themostimportantbeingIFNγ,TNFαandIL-1β.

间充质干细胞分泌细胞因子，或者是“自发的”，或者是通过其它细胞因子诱导活化而产生的，可诱导间充质干细胞激活的最重要的细胞因子有IFNγ,TNFα和IL-1β。四、间充质干细胞免疫调节的可塑性MSC-mediatedimmunosuppressionrequirespreliminaryactivationoftheMSCsbyimmunecellsthroughthesecretionoftheproinflammatorycytokineIFNγ,aloneortogetherwithTNFα,IL-1αorIL-1β.间充质干细胞介导的免疫抑制作用需要免疫细胞分泌的促炎因子的激活。第17页/共32页ItshouldbepointedoutthatMSCsthemselvesareobjectsofcytokineregulation.

应当明确的是间充质干细胞本身也是细胞因子调节的目标。ClinImmunol2013;148:328-34.第18页/共32页RyanJMetal.ClinExpImmunol.(2007)第19页/共32页第20页/共32页第21页/共32页Wangetal.JournalofHematology&Oncology2012,5:19五、MSCs临床试验的疾病分类第22页/共32页643studiesfoundfor:

mesenchymalstemcellby2016/8/24n=643第23页/共32页BMCmedicine,2015,13:186.第24页/共32页MSCsMSCs参与多种组织损伤修复第25页/共32页thejournaloftheAmericanSocietyofGeneTherapy,2015第26页/共32页第一，胞外囊泡（EV）更稳定，更好保存，易于管理和控制，可以人为的改变其内容物的种类和数量。第二，EV更安全。EV没有异倍体性的风险。EV体积小，不会像MSC那样容易堵塞血管。MV可以根据需要调节用量。第三，EV能够穿过质膜，并且发生免疫排斥的可能性更小。

因此，EV有代替MSC的趋势，从依赖MSC的细胞替代疗法向依赖EV的生物疗法转变。与MSC相比，EV的优势第27页/共32页MSCs与HSCs共移植可提高移植成功率减少GVHD的发生第28页/共32页MSCs引导HSCs归巢来支持造血除