阿尔茨海默病识别与鉴别

阿尔茨海默病识别与鉴别第1页/共60页什么是阿尔茨海默病？阿尔茨海默病是一种进行性发展的神经系统变性疾病。表现为认知功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，伴有各种神经精神症状和行为障碍。老年斑和神经纤维缠结痴呆全球危机第2页/共60页阿尔茨海默病的流行病学Alzheimer’sdiseaseisthemostcommontypeofdementia,accountingforestimated60-80%ofcases.About5.4millionAmericanshaveAD,andestimatessuggestitwillaffect7.7millionby2030.阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型，约占60~80%。目前美国共有540万人患病，预计到2030年将增加到770万人。ThiesW,BleilerL.AlzheimersDement.2013Mar;9(2):208-45.第3页/共60页常见的痴呆类型Gearingetal(1995);Kosunenetal(1996);Nagyetal(1998)路易体痴呆伴AD12%单纯VaD5%Alzheimer’sdiseaseVasculardementiaDementiawithLewybodiesFrontotemporaldementiaOtherdementiaswhitematterdementias

subcortical(secondary)dementias

transmissibleencephalopathies......混合性痴呆10%单纯DLB3%其他类型痴呆5%额颞叶痴呆5%阿尔茨海默病血管性痴呆60%阿尔茨海默病的流行病学第4页/共60页阿尔茨海默病的流行病学ThiesW,BleilerL.AlzheimersDement.2013Mar;9(2):208-45.HebertLE,etal.Neurology.2013May7;80(19):1778-83.

Figure.Projectednumberofpeopleaged65yearsandolder(totalandbyagegroup)intheU.S.populationwithAlzheimer’sdisease,2010to2050.CreatedfromdatafromHebertandcolleagues.第5页/共60页阿尔茨海默病的流行病学Onein9olderAmericanshasAD.Thisincludes4%ofthoseunderage65years,15%ofthoseaged65to74years,44%ofthoseaged75to84years,and38%ofthoseaged85yearsandolder.ADisadevastatingillness,alsoforthosearoundthem.Hugecaregiver’sburden.在美国1/9的老年人患有AD，其中65岁以下占4%，65岁到74岁占15%，75到84岁占44%，85岁以上占38%。AD是一种灾难性的疾病，不仅对患者本人，给照料者也带来巨大负担。ThiesW,BleilerL.AlzheimersDement.2013Mar;9(2):208-45.第6页/共60页阿尔茨海默病的症状识别第7页/共60页

AD的ABC症状日常生活能力ADL干扰工作和社会活动过去相比功能水平下降精神行为BehaviorABC认知障碍Cognition第8页/共60页AD的五大认知域认知症状记忆执行功能视空间障碍语言障碍推理、判断aDepartmentofNeurology,JohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine,Baltimore,MD,USA第9页/共60页

学习和记忆

获取和记忆新知识的能力受损

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症状：重复提问和交谈，遗忘个人财物，忘记重要事件和约会。我家住哪第10页/共60页语言功能受损听说读写命名复述第11页/共60页语言功能受损说话时想不起普通的词汇、犹豫；说错、拼写错误和书写错误。那个…那个…?模仿语言我要去公言玩第12页/共60页视空间和结构能力定位-顶枕叶AD最明显的是空间和结构紊乱第13页/共60页推理能力和处理复杂任务的能力受损，判断力下降

对安全危险的理解力下降，无法处理财务，决策能力下降，无法计划复杂或连续的活动（执行功能)。第14页/共60页执行功能障碍指的是有效地启动并完成自己决定的、有目的的活动的能力障碍。含有计划、启动、有效地进行有目的的活动以及自我调整等内容，涉及到计划、启动、顺序、运行、反馈、决策和判断等障碍第15页/共60页

精神行为症状（BPSD）

AD患者最常见的BPSD淡漠（72%)，激越（60%），抑郁焦虑（48%）易怒(42%)。前扣带回环路眶额环路第16页/共60页日常生活能力受损日常生活能力是痴呆的核心症状基本日常能力（穿衣、吃饭、如厕）工具性日常生活能力（家务能力、出访、工作）第17页/共60页AD的诊断标准

第18页/共60页AD诊断标准—DSM-Ⅳ-R1、发生多方面的认知缺陷，表现为下列两项者⑴记忆缺损（学习新信息的能力缺损或不能回忆以前学到的信息）⑵至少有下列认知障碍之一a失语b失用c失认d执行管理功能的障碍（即计划、组织、安排次序、抽象）2、符合⑴与⑵的认知缺陷，导致社交或职业功能的缺损，并可发现这些功能较以前明显减退。3、病程的特点是逐渐起病，持续减退。4、符合⑴与⑵的认知缺陷，并非由于下列原因：⑴其他能导致记忆和认知缺陷的中枢神经系统情况（如：脑血管疾病、帕金森病、亨廷顿病、硬膜下血肿、正常颅压脑积水、脑瘤）。⑵已知能导致痴呆的系统性情况（例如，甲状腺功能减低、维生素B1、B12缺乏、烟酸缺乏、低血钙、神经梅毒、HIV感染）。⑶某些物质所致的痴呆。5、这些缺陷并非由于谵妄所致。6、此障碍并非由于其他精神障碍所致（例如，重度抑郁、精神分裂症等）。第19页/共60页

NINCDS—ADRDA临床诊断标准1984年制订的标准。被称为AD病人诊断的“金”标准。其诊断准确率达80％-100％，敏感性达81％一88％，特异性达90％。怀疑标准在发病或病程中缺乏足以解释痴呆的神经、精神及全身性疾病痴呆合并全身或脑部损害，但不能把这些损害解释为痴呆的病因无明显病因的单项认知功能进行性损害可能标准临床检查为痴呆，并由神经心理检查确定进行性恶化意识状态无改变40—90岁起病，常在60岁以后排除了系统性疾病或其他器质性脑病所致的记忆或认识障碍很可能标准根据痴呆综合征可作出存在有继发性系统或脑部疾病可作出确定标准临床很可能，且有病理证据McKhannGetal,1984.Neurology34:939-44第20页/共60页AD的诊断要点首先符合痴呆的标准痴呆的发生和发展符合AD的特征：老年发病、潜隐性起病、进行性恶化需排除其他原因导致的痴呆第21页/共60页修订诊断标准的迫切所在过去标准缺乏特异性

第22页/共60页过去标准缺乏特异性准确性65-96%（与病理金标准比较）特异性23-88%

56例经病理证实的痴呆中（30AD，26FTD），28例AD以及20例FTD符合NINCDS-ADRDA标准，特异性23%

——JNNP,1999举例第23页/共60页NINCDS-ADRDA(1984)的不足之处

ProbableAD并不要求社会或职业功能受损,但要求缺乏足以解释痴呆的神经、精神及全身性疾病缺乏明确的诊断性标记物，没有特异性第24页/共60页自1984年NINCDS-ADRDA标准建立以来已有近30年，这期间AD的生物基础研究有突飞猛进的发展，同时对AD的临床特点也有更明确的认识2007年8月柳叶刀神经病学刊载了修订NINCDS-ADRDA标准的新的AD诊断标准ResearchcriteriaforthediagnosisofAlzheimer‘sdiseaserevisingtheNINCDS-ADRDAcriteria(LancetNeurol.2007,8:734-746)第25页/共60页AD的诊断新标准第26页/共60页修订NINCDS–ADRDA标准(2007)很可能AD（ProbableAD）标准：符合A，同时具有B、C、D和E中的一条或以上（A）核心条件：早期突出的情景记忆损害，包括以下3点：1、患者本人主诉或知情者报告的记忆障碍，缓慢起病，逐渐进展，持续6个月以上；2、检查发现情景记忆明显损害的客观证据：常表现为回忆障碍，而且在有效编码的前提下，线索提示或再认不能够明显改善这种回忆障碍或使之正常；3、在AD的早期或随着疾病的进展，情景记忆障碍单独存在或与其他认知异常并存。第27页/共60页修订NINCDS–ADRDA标准（2007）支持条件：（B）内侧颞叶萎缩应用体积定量或肉眼体积定量技术，患者脑MRI显示海马、内嗅皮层、杏仁核萎缩（与年龄匹配的常模比较）。（C）脑脊液标志物异常①Aβ1-42水平降低，总tau或者异常磷酸化的tau增高，或者3者同时存在；②其他以后将发现的标志物；（D）特征模式的PET功能影像①双侧颞顶叶葡萄糖代谢减低；②将来被确认有效的新型的配体，包括匹兹堡B复合物（PiB）或2-（1-{6-[2-18F-乙基]（甲基）氨}-2-萘-乙叉）丙二腈（18F-FDDNP）等显示患者脑内存在AD病理改变。（E）患者为已被证实的常染色体显性遗传AD家系的直系成员第28页/共60页修订NINCDS-ADRDA标准(2007)诊断要点MRI示内侧颞叶萎缩核心症状早期、突出的情景记忆损害支持条件（满足一条或以上）CSF内Aβ淀粉样蛋白或tau蛋白含量异常PET示大脑双侧颞叶糖代谢减低或淀粉样蛋白沉积直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传AD患者诊断AD第29页/共60页情景记忆障碍

(Episodicmemory)Ø

对个人亲身经历的、发生在一定时间和地点的事件（情景）的记忆。Hippocampalfunction:What,Where,When加拿大心理学家图尔文AD记忆受损顺序：情景记忆语义记忆程序性记忆第30页/共60页

情景记忆障碍的检查

瞬间记忆延时回忆延迟再认

延时回忆区别轻度AD和正常老人（正确率90%），预测AMCI转化成AD（敏感性73%，特异性70%）第31页/共60页延迟回忆测试(delayedrecalltest)效度优于瞬时回忆测试，可将极轻度痴呆与正常对照准确区分，准确率>90%线索回忆测试（cuedrecalltest）能将MMSE分值相同的AD和正常对照成功区分情景记忆的检测方法JNeurol，2005

第32页/共60页TimoErkinjuntti-MRUScore0Score1Score2Score3Score4MRI显示内侧颞叶萎缩

(Scheltensetal1992,1995;Burton2005)第33页/共60页Control&AD第34页/共60页(Shoghi-JadidK,etal,AmJGeriatrPsychiatry2002;10:24-35)淀粉样蛋白PET检查作为AD的一种生物学标记物第35页/共60页标记物敏感性特异性Aβ1-42

↓86％90%总tau(T-tau)↑81%90%磷酸化tau(P-tau231或P-tau181)↑80%92%敏感性85-94%,特异性83-100%三者结合LancetNeurol,2003

脑脊液的生物标记物第36页/共60页新修订的AD定义（2010年10月）第37页/共60页AD定义修订2010年10月11日《柳叶刀神经病学》杂志在线发表了关于AD定义修订的专家团意见书。AD并不局限于是一种痴呆综合征，而是包括了轻度认知功能障碍（MCI）在内的该疾病不同阶段的临床变化过程，包括痴呆前期（即MCI期）和痴呆期。AD的临床连续变化过程第38页/共60页第39页/共60页AD定义修订典型AD的临床表型必须存在情景记忆损害。对于不存在情景记忆损害的个体，则可能的诊断为非典型痴呆、轻度认知功能损害（MCI）或AD的临床前状态。第40页/共60页定义修订目的及意义专家团指出，起草该意见书一方面是为了确立能涵盖不同阶段AD的术语，以推动新的研究用诊断标准的应用；同时，希望能为临床医生提供一个新的视角，即生物学标记物在将来有可能被批准用于AD的临床诊断。希望AD的研究工作和临床服务间距不要过大。应该说，AD新定义对于研究的意义远大于其临床意义，特别是对于新药的研发，如以淀粉样蛋白异常假说为基础、可改变疾病进程药物研发。第41页/共60页AD鉴别诊断第42页/共60页谵妄诊断标准（DSM-IV）意识障碍(环境意识的清晰度降低)伴注意力的集中、保持或转移能力下降认知改变（如记忆缺失、定向障碍、语言障碍）或知觉障碍的发生不能以先存的、确定的或进展性痴呆来解释障碍历时短暂（通常数小时到数天），病程趋于波动具有病史、体检或实验室依据，表明障碍是全身性疾病第43页/共60页Gustafson(1993);Nearyetal(1998)额颞叶痴呆

Criteriaforfronto-temporaldementia（FTD）

1892年Pick描述，临床行为异常、言语等认知障碍，额颞叶萎缩，脑内Pick包涵体

50–60岁起病，呈隐袭性

早期表现

退行性变呈缓慢渐进性发展

微血管退行变、神经胶质过多和Pick小体人格改变社交能力下降精神症状：淡漠、懒惰、执行能力、洞察力、焦躁言语进展性障碍：言语表达、言语空洞、缄默、语义性失语第44页/共60页CranialMRI第45页/共60页62y-oldwomanDurationofthedisease=2yearsFrontotemporaldementia-MRI第46页/共60页FrontotemporalDementiaAlzheimer’sDiseasePositronEmissionTomography第47页/共60页

包括：

弥漫性路易体病（DiffuseLewybodydisease）

路易体痴呆（Lewybodydementia）Alzheimer病路易体型（LewybodyvariantofAlzheimer’sdisease）路易体痴呆（DementiawithLewybody，DLB）

由Okazak1961年首先描述，是指一组在临床和病理表现上重叠于帕金森病和Alzheimer病之间，以波动性认知功能障碍、视幻觉和帕金森综合征为临床特点,以路易体（Lewybody）为病理特征的神经变性疾病。第48页/共60页A:4yearsafteronsetB:5yearsafteronsetDLB病特点起病渐进性、也可以突然、可以以幻觉为首发症状。进展波动性病程一般较AD短病理Lew小体PET

显示颞-顶-枕皮质葡萄糖代谢率降低，Alzheimer病主要为颞叶和扣带回降低。第49页/共60页

认知波动性（fluctuation）认知功能障碍与Alzheimer病有类似之处，但早期记忆障碍较轻，且有波动性。病人可有注意力、记忆力及警觉性减退，亦可出现失语、失用及失认。帕金森症（

parkinsonism）肌张力增高，动作减少和运动迟缓，震颤较轻。一般对左旋多巴治疗反应差。视幻觉（

visualhallucinations）视幻觉为内容生动、完整。呈明显波动性，

对神经安定剂及抗精神药物非常敏感。2、DLBlesslikelyinthepresenceofMcKeith

etal(1996)1、FeaturessupportingdiagnosisDLB诊断标准进展性认知下降，合并下列3项中2项第50页/共60页支持诊断的特征反复跌倒

Repeatedfalls晕厥

Syncope短暂意识障碍Transientlossofconsciousness镇静药过敏Neurolepticsensitivity错觉

Systemiseddelusions其他方面的幻觉幻听、幻嗅Hallucinationsinothermodalities第51页/共60页

其他系统或脑部疾病导致

Othersystemicorbraindiseasesufficienttocausethecondition不支持诊断的特征

卒中—局灶神经体征/影像学

Strokedisease—evidenceasfocalneurologicalsignsoronimaging第52页/共60页进行性核上性麻痹ProgressiveSupranuclearPalsy(PSP)(Steele–Richardson–OlszewskiSyndrome)临床特点锥体外系：强直、少动、无震颤痴呆：人格改变、情绪控制障碍、抑郁早期姿势平衡障碍伴向后摔倒，癫痫，心脏病痉挛性、共济失调性构音障碍垂直性眼球运动麻痹肢体失用和肌痉挛多巴胺疗效差病理中脑-脑桥被盖部明显萎缩，NFTMRI中脑存在边缘清晰的局灶性萎缩，中脑导水管、四叠体池、脚间池、第三脑室扩大第53页/共60页正常压力脑积水由于脑脊液的循环障碍，导致脑脊液在脑室或蛛网膜下腔的过多潴留，造成脑室扩大，脑实质相应减少，称为脑积水。步态障碍：常为首发症状，轻者失平衡，重者不能行走或站立。典型者表现起步困难，行走双脚分开、碎步、前冲。认知功能障碍一般较早出现，多在数周至数月内逐渐加重。开始时呈现近事遗忘，继而发生思维和动作迟缓，病情严重时可有明显说话迟缓、记忆力和书写功能明显障碍。尿失禁：一般在较晚期出现。大便失禁少见。第54页/共60页第55页/共60页Reference??第56页/共60页阿尔茨海默病治疗

1.胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、石杉碱甲）

多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏治疗轻-中度AD患者改善认知功能、总体印象和日常生活能力疗效确切[1,2,3]（Ⅰ级证据），是现今治疗轻-中度AD的一线药物。

1.TariotPN,SolomonPR,MorrisJC,etal.A5-month,randomized,placebo-controlledtrialofgalantamineinAD.TheGalantamineUSA-10StudyGroup.Neurology,2000,54:2269-2276.2.RoslerM,AnandR,Cicin-SainA,etal.EfficacyandsafetyofrivastigmineinpatientswithAlzheimer’sdisease:.intern