阿尔茨海黙病

阿尔茨海黙病第1页/共57页易混淆的概念老年痴呆老年期痴呆老年性痴呆Alzheimerdisease(AD)

早老性痴呆老年性痴呆第2页/共57页流行病学资料据ADI发表在2005年柳叶刀杂志上公布的最新资料表明：全球每7秒钟就会产生一个新的痴呆患者AD死亡率第四位（心脏病肿瘤中风）痴呆是在癌症和心脏病后的第3位花费最大的疾病中国阿尔茨海默病患者已超过600万，占全球25%,到2020年达1020万，到2040年达2250万，我国将成为AD第一大国第3页/共57页AD的诊断和治疗现状

认识不足，诊断率低，治疗滞后全世界有2000–2500万名AD患者欧洲6.4%65岁以上的人患有痴呆

每年新病例>600,000欧洲神经科医师调查发现，仅1/3的痴呆患者被确诊(Hasselbachetal.,submitted)认为“老糊涂”不是病，治疗率不高从3%到97%(21%)LoboA,etal.Neurology.2000;54(suppl5):S4-S9.

IliffeS,etal.FamPract.2003;20:376-381.第4页/共57页中国在本世纪初进入人口老龄化社会联合国预测中国未来40年65岁以上老年人口比例11.UnitedNationsStatisticsDivision,UNCommonDatabase,accessedonlineat,onApril17,2006WorldPopulationProspects:The2004Revision(2005).2.2010年中国第六次全国人口统计数据第5页/共57页Henderson&Jorm2000痴呆老年人人口总数20202030199020002010（年）500100150200250300增长率

(%)人口老龄化问题突出1990–2030年期间，欠发达地区的痴呆、老年人和人口总数的预计增长率第6页/共57页02040608010012019501970200020102020203020402050全球LDRMDR（年）痴呆人数

(百万)注：LDR=欠发达地区；MDR=发达地区2006年痴呆患病人数为26,600,000，到2050年将会增长为106,200,000人。-----布鲁克梅耶发表于2009年3月华盛顿痴呆流行病学会议1950–2050年，老年痴呆患病人数第7页/共57页AD和VaD流行病学中国65岁以上人群痴呆患病率为7.6%，与西方国家相似1中国痴呆患病率AD>VaDZhangZX,etal.ArchNeurol.2005;62:447-453第8页/共57页痴呆病因VitaminVascularreason血管性

Infection感染

Tumor肿瘤

Alzheimerdisease阿尔茨海默病

metabolism代谢性

Inheritance遗传、变性病

Nutrition营养缺乏第9页/共57页AD的危险因素第10页/共57页阿尔茨海默病:危险因素年龄女性ApoE-4基因型高胆固醇血症高同型半胱氨酸血症糖尿病头部外伤心理应激高血压吸烟无法改变可以改变第11页/共57页预示痴呆–

未来可能实现新建立了评估系统,用于预示20年后的痴呆危险特征低危高危年龄<47>53性别女男教育≥10年≤6年收缩BP≤140mmHg>140mmHg总胆固醇≤6.5mmol/L>6.5mmol/LBMI≤30kg/m2>30kg/m2体力活动多活动不动APOE无44痴呆危险0.09%48.93%KivipeltoM,etal.LancetNeurol.2006;5:735-41.第12页/共57页按病因痴呆的分类退行性病变性痴呆（degenerativedementingdisorder）阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）额颞痴呆和Pick病(FrontotemporaldementiaandPick’sdisease,FTDandPick’sdisease)路易体痴呆（Lewybodydisease,LBD）帕金森病痴呆(Parkinsondiseasedementia,PDD)帕金森叠加综合征痴呆（Parkinsonplussyndromesdementia）皮质基底节变性（corticobasaldegeneration）进行性核上性麻痹（progressivesupranuclearpalsy,PSP）遗传性锥体外系痴呆亨廷顿病（Huntingtondisease）肝豆状核变性（Wilsondisease）苍白球黑质色素变性（Hallervorden-Spatzdisease）第13页/共57页血管性痴呆（vasculardisease,VaD）脑梗死性痴呆（cerebralinfarctdementia）多梗死性痴呆(multi-infarctdementia,MID)关键部位梗死性痴呆(strategicinfarctdementia,SID)脑出血性痴呆（intracerebralhemorrhagedementia）小血管性痴呆（smallvesseldementia）皮质下白质脑病（Binswanger’sdisease）腔隙状态性痴呆遗传性动脉病变痴呆常染色体显性遗传性脑动脉硬化皮质下梗死白质脑病（cerebralautosomaldominantarteriosclorosiswithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy,CADASIL）常染色体隐性遗传性脑动脉硬化皮质下梗死白质脑病（cerebralautosomalrecessivearteriosclorosiswithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy,CARASIL）按病因痴呆的分类第14页/共57页正常颅压脑积水抑郁和其他精神疾病所致的痴呆综合征感染性疾病所致痴呆神经梅毒、神经钩端螺旋体、莱姆病艾滋病病毒性脑炎细菌、霉菌性脑膜炎、脑炎慢病毒脑病进行性多灶性白质脑病朊蛋白病脑肿瘤所致痴呆按病因痴呆的分类第15页/共57页代谢和中毒性脑病慢性心肺衰竭慢性肝性脑病慢性尿毒症性脑病慢性贫血慢性电解质紊乱维生素B12、叶酸缺乏药物、酒精、CO、毒品或重金属中毒脑外伤性痴呆慢性硬膜下血肿按病因痴呆的分类第16页/共57页阿尔茨海默病（AD）血管性痴呆（VaD）路易体痴呆（DLB）额叶型痴呆（FLD）其他（Other）60%5%5%15%15%单纯路易体痴呆3%额叶型痴呆其他路易体痴呆+阿尔茨海默病

12%血管性痴呆+

阿尔茨海默病10%单纯血管性痴呆5%痴呆四个主要类型的患病率第17页/共57页中国各种痴呆类型的患病率(LiuL,etal,DementiaGeriatrCogDisorders2003;15:226-230)第18页/共57页不同类型痴呆分布情况(收集中国四个地区1141个病例）第19页/共57页AD发病机制神经元功能障碍临床症状GenesEnvironmentAgeA-日常生活自理能力（ADL）B-精神行为异常(BPSD)C-认知功能障碍(CI)遗传表征第20页/共57页AD的神经元改变阿尔茨海默病患者皮层中的老年斑和神经纤维缠结第21页/共57页老年性痴呆（Alzheimer’sdisease）顶、颞叶为主额颞叶痴呆（Frontotemporaldementia）额、颞叶为路易小体痴呆（DementiawithLewybodies）同AD,伴皮质下基底节血管性痴呆（Vasculardementia）血管支配区

常见痴呆的脑萎缩区域及机制执行功能实践空间觉记忆语言FunctionalregionsFTDAD第22页/共57页颞叶病变感觉性语言中枢：优势半球颞上回后部，自言自语，不理解他人和自己的话命名性失语：颞中、下回后部，能说出用途，说不出名字，能复述，片刻忘掉，健忘性失语听幻觉、嗅幻觉、视幻觉（奇形怪状、视物变大、小）颞叶前部：记忆、联想、比较等高级神经活动：精神症状：双侧、优势，记忆、情绪（淡漠）、人格、精神迟钝癫痫：精神运动性发作，似曾相识、梦幻、第23页/共57页边缘叶（limbiclobe）边缘系统：边缘叶(扣带回、海马回、钩回)、杏仁核、丘脑前核、乳头体、丘脑下部、岛叶前部、额叶眶面大脑皮质-边缘系统-网状结构：高级神经、精神、内脏活动1、司内脏调节、情绪反应、性活动等。2、海马与记忆有关。边缘系统损害：记忆障碍、行为异常、幻觉、反应迟钝、内脏活动障碍ACPC前扣带回(AC)-注意力-动机-行为后扣带回(PC)情景记忆空间觉人物识别第24页/共57页额叶损坏皮质运动：锥体束：瘫痪；旁中央小叶:尿失禁皮质侧视中枢受损:额中回后部:损害-凝视麻痹，刺激：癫痫运动前区：锥体外系皮质中枢-丘脑-基底神经节-红核：联合运动和姿势调节；额-桥-小脑：共济运动，对侧下肢运动笨拙、步态蹒跚，运动前区-丘脑下部联系纤维受损：木僵、贪食、性功能亢进、高热、多汗书写中枢：优势半球额中回后部，失写运动性语言中枢：优势半球额下回后部：运动性失语额叶联络区：额叶前部：智力和精神活动：痴呆、人格改变（淡漠、无欲、幼稚、易怒、欣快）注意力不集中、判断力、自知力、执行能力、反应迟钝额叶联络区行为和情感书写额背外侧环路：执行功能第25页/共57页痴呆的核心症状(ABC)中华医学会《老年期痴呆防治指南》C认知功能减退—记忆力减退是AD最早最常见症状（Cognition）B精神与行为异常（Behavioralandpsychologicalsymptomsofdementia,BPSD）A日常生活能力下降（Activityofdailyliving,ADL）第26页/共57页痴呆的临床表现神经症状和体征认知症状记忆非认知症状精神和行为症状失用失认失语执行功能日常生活能力、工作、社交基础症状伴发痴呆鉴别第27页/共57页AD认知症状—C记忆障碍（近记忆，个人经历记忆，生活中重大事件）失语：语言障碍（听、说、读、写）失认：视空间、定向障碍（时间，地点，人物）能力下降失用：视空间、理解、执行执行功能，判定、理解、分析能力下降。第28页/共57页精神症状幻觉妄想错认情感症状抑郁淡漠欣快焦虑脱抑制行为症状异常行为易激惹攻击性/激越睡眠紊乱刻板症进食异常性欲亢进AD的精神行为症状Ach、谷氨酸认知损害谵妄DA精神病性症状NE&5-HT抑郁焦虑激越攻击第29页/共57页AD的功能障碍—A的表现

日常生活能力下降包括基本生活能力(大小便、吃饭、穿衣、个人卫生、洗澡、步行)应用工具的生活能力(打电话、购物、管理钱财、烹调、整理家务、洗衣、吃药、坐车)第30页/共57页AD自然病程早期诊断轻度—中度重度年认知症状独立能力减退行为症状需要家庭护理死亡第31页/共57页32AD症状进展051015202530123456789MMSEYearsBADL=基本日常生活能力.ModifiedfromFeldmanetal.ClinicalDiagnosisandManagementofAlzheimer’sDisease.1sted.1998.健忘短期记忆丧失反复提问爱好、兴趣丧失应用工具能力受损命名不能认知缺陷进行性发展失语执行功能障碍基本日常生活能力受损护理改变激惹睡眠改变完全依赖：穿衣、进食、洗澡MCI轻度AD中度AD重度AD轻度主观症状客观记忆丧失功能正常第32页/共57页33第33页/共57页欧洲30%32%40%40%41%45%46%51%52%65%70%72%81%97%0%20%40%60%80%100%病人比例（%）Source:AdelphiDSP2004认知症状功能症状行为症状轻度AD症状短期记忆丢失注意力集中中困难解决问题困难人名记忆困难时空记忆困难用药困难外出困难不能安全使用家用电器不能独处长期记忆丢失空间记忆困难焦虑抑郁穿衣困难第34页/共57页重度AD概念目前还没有统一的标准对AD进行严重程度分级。临床上通常采用MMSE或全面衰退量表（GDS）、临床痴呆分级（CDR）、功能评定分期（FAST）进行病情严重程度的判断。许多文章常把MMSE≤12分、CDR≥3分、GDS≥6期以及FAST分期在6期以上者定义为重度痴呆。扩展CDR增加了极重期（4分）和终末期（5分），使得临床分期更加细致。第35页/共57页AD诊断流程图改自：刘鸣等.神经内科学2008：382-3第36页/共57页AD诊断步骤第37页/共57页逐渐发病缓慢进展额颞叶痴呆阿尔茨海默病痴呆局灶性体征血管性痴呆帕金森病路易体痴呆帕金森病/痴呆痴呆综合症的鉴别诊断非典型的罕见痴呆(例如,CJD)实验室异常甲状腺机能减退B12缺乏第38页/共57页首先符合痴呆的标准痴呆的发生和发展符合AD的特征老年发病潜隐性起病进行性恶化需排除其他原因导致的痴呆AD的诊断要点

39第39页/共57页确定痴呆类型（病因）——NINCDS-ADRDA

阿尔茨海默病1、确定标准

临床符合很可能老年性痴呆标准，且有病理学证据。2、可能标准临床检查有痴呆，并由神经心理检查确定。进行性恶化。无意识状态改变。40-90岁间起病，常在60岁之后。能够排除其他系统性疾病和其他器质性脑病所致的记忆障碍。3、怀疑标准在发病或病程中缺乏足以解释痴呆的神经、精神及全身性疾病。痴呆合并全身或脑部损害，但不能把这些损害解释为痴呆的病因。无明确病因的单项认知功能进行性损害。第40页/共57页4、支持可能诊断标准特殊认知功能的进行性衰退（如失语、失用、失认）。影响日常生活能力及行为的改变。家族中有类似病人。实验室检查结果：腰穿脑压正常；脑电图正常或无特异性的改变，如慢波增加。CT或MRI证实有脑萎缩，且随诊检查有进行性加重。5、排除可能AD的标准突然及卒中样起病。病程早期出现局部的神经系统体征，如：偏瘫、感觉障碍和视野缺损等。发病或病程早期出现癫痫或步态异常。6、为研究方便，可分为下列几型家族型。早发型（发病年龄<60岁）。21号染色体三联体型。合并其他变性病，如：帕金森病等NINCDS-ADRDA第41页/共57页于荣焕,王荫华.中国康复理论与实践,2004(3):139-40操作指导语：请画出一个钟表表盘，把数字标在正确位置上，并请把指针标于8点20分的位置。

4分评分法：画出闭合的表盘1分全部12个数字均正确且无遗漏1分将数字安放在正确位置1分将指针安放在正确位置1分评分分级：画钟测验（ClockDrawingTest,CDT）第42页/共57页第43页/共57页浦上克哉.JpnJCancerChemother30(Suppl.I):49-53,December,2003认知障碍一分钟筛查工具第44页/共57页简易智能精神状态检查量表(MMSE)

定向力分数最高分现在是（星期几）（几号）（几月）（什么季节）（哪一年）？5我们现在在哪里：（省市）（区或县）（街道或乡）（什么地方）（第几层楼）5记忆力3现在我要说三样东西的名称，在我讲完之后，请您重复说一遍。请您记住这三样东西，因为几分钟后要再问您的。（请仔细说清楚，每一样东西一秒钟）。“皮球”“国旗”“树木”请您把这三样东西说一遍，（以第一次答案记分）注意力和计算力

5请您算一算100减去7，然后从所得的数目再减去7，如此一直的计算下去，请您将每减一个7后的答案告诉我，直到我说“停”为止。（若错了，但下一个答案是对的，那么只记一次错误）93…，86…，79…，72…，65…。回忆力3现在请您说出刚才我让您记住的那三样东西？“皮球”“国旗”“树木”语言能力（出示手表）这个东西叫什么？1（出示铅笔）这个东西叫什么？1现在我要说一句话，请您跟着我清楚地重复一遍。“四十四只石狮子”1我给您一张纸请您按我说的去做，现在开始：“用右手拿着这张纸，用两只手将它对折起来，放在您的大腿上”。（不要重复说明，也不要示范）3请您念一念这句话，并且按上面的意思去做。闭上您的眼睛1您给我写一个完整的句子。（句子必须有主语、动词、有意义）1记下所叙述句子的全文。

这是一张图，请您在同一张纸上照样把它画下来。（对：两个五边形的图案，交叉处又有个小四边形）1

评分参考：分数在27-30分：正常分数<27分：认知功能障碍21-26,轻度10-20,中度0-9,重度第45页/共57页MRI：内颞叶萎缩的发生率PET：脑组织糖代谢显像、特异性老年斑显像等老年斑显像剂：-1-{6-[(2-18F-氟乙基)-甲氨基]-2-萘基}-亚乙基丙二氰(18F-FDDNP)-匹兹堡复合物B(PittsburghCompound-B,PIB)

AD的影像学检查ADMCINormal71-96%59-78%29%MCI:轻度认知障碍(Mildcognitiveimpairment)第46页/共57页MRI正常图形大脑皮层萎缩以前额叶、颞叶、顶叶为显著，尤其是海马萎缩，脑沟增宽，脑回变窄田金州：阿尔茨海默病的诊断与治疗.人民卫生出版社，2010.第47页/共57页PET淀粉样蛋白显像：匹兹堡化合物-BSUV：标准化摄取价值rCMRglc：脑糖代谢率PIB：匹兹堡化合物；FDG：18氟脱氧葡萄糖KlunkWEetal,AnnNeurol2004;55:306-19第48页/共57页脑脊液的生物标记物敏感性85-94%；特异性83-100%三者结合标记物敏感性特异性Aβ1-42

↓86％90%总tau(t-tau)↑81%90%磷酸化tau(p-tau231或p-tau181)↑80%92%BlennowK,HampelH.LancetNeurol.2003;2(10):605-13.CSF：Aβ１-42、t-tau、p-tau等改变反映AD的分子病理特征第49页/共57页目前AD的药物治疗促认知的药物拟胆碱递质治疗：胆碱酯酶抑制剂非胆碱能递质治疗：NMDA受体拮抗剂－美金刚脑血循环促进剂：银杏叶提取物脑细胞代谢激活剂：吡拉西坦；奥拉西坦抗氧化剂：维生素E钙离子拮抗剂：尼莫地平认知药有很多种类，目前认为对AD有确切疗效的药物是胆碱酯酶抑制剂，这类药是治疗AD的首选药。---------中华医学会《老年期痴呆防治指南》抗精神病药抗抑郁焦虑药第50页/共57页胆碱酯酶抑制剂的作用机制

－提高突触间乙酰胆碱浓度乙酰胆碱酯酶抑制剂阻滞乙酰胆碱酯酶的活性乙酰胆碱酯酶突触前神经元乙酰胆碱突触后神经元安理申摘自：McNeilC：阿尔茨海默病，一个未解的迷，NIH出版社95；3782，1995乙酰胆碱酯酶降解乙酰胆碱突触前神经元突触后神经元第51页/共57页拟胆碱递质治疗-胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐（Donepezil）-安理申（Aricept）卡巴拉汀（Revastigmine）-艾斯能（Exelon）石杉碱甲（HuperzineA）-双益平加兰他敏（Galantamine）-Reminyl第52页/共57页各种胆碱酯酶抑制剂的比较胆碱酯酶抑制剂的临床药理学药品名选择性抑制达峰时间食物延迟吸收血清半衰期蛋白结合(%)代谢剂量(mg/天