阿片胃肠道反应

阿片胃肠道反应第1页/共46页OpioidReceptorsFunctionOpioidReceptorAction

Analgesia

,,

PainReliefRespiratory,,Depressionoffunction

Cough?DepressionImmunefunctionStimulation/InhibitionSkinItchGastrointestinalTract,,?DysfunctionUrinaryTractDysfunctionSedation,IncreasedPupilEffects,MiosisCardiacMuscleIschaemicPreconditioning第2页/共46页阿片类相关不良反应常见不良反应便秘恶心、呕吐嗜睡、镇静尿潴留瘙痒罕见不良反应呼吸抑制第3页/共46页阿片类相关不良反应的处理原则对症处理降低阿片类剂量——疼痛的进一步控制？转换阿片类种类——种类、剂量转换给药途径——有创/无创第4页/共46页阿片类药物相关肠道功能障碍

opioid-inducedboweldysfunction

（OBD）第5页/共46页定义opioid-inducedboweldysfunction(OBD)——阿片类治疗相关的一组消化道症状及体征表现：便秘—最常见恶心呕吐胃液返流腹胀第6页/共46页小肠的运动形式紧张性收缩：基础分节运动：一种以环行肌为主的节律性收缩和舒张运动生理意义:使食糜与消化液充分混合;使食糜与肠粘膜紧密接触;挤压肠壁,有助于血液和淋巴液回流.蠕动意义:使经过分节运动的食糜向前推进,到达新的肠段再开始分节运动.第7页/共46页结肠运动粪便借结肠5种运动形式向直肠推进非推进性分节运动(袋状往返运动)：大肠壁的环肌无规律的收缩推进性分节运动：通过结肠的运动，将一个结肠袋的内容物推移到下一段结肠中，并继续向更远部位推进

多袋推进运动：这种运动是邻近的几段结肠同时收缩，将肠内容物推移到下段肠腔内

蠕动：是大肠的纵行肌和环行肌协调的连续性收缩，使大肠形成一些稳定向前的肠壁收缩波，不断将粪便推向前进。集团运动：速度较快(2～5cm/分)，推进较远(大于15cm)，收缩较强的蠕动第8页/共46页胃肠的神经支配交感神经（腹腔神经节、肠系膜神经节）副交感神经（迷走神经、盆神经)外来神经内在神经肌间神经丛粘膜下神经第9页/共46页直肠通常情况下呈空虚状态直肠感受器脊髓排便中枢粪便传入神经中枢神经便意排便动作（神经肌内协同动作）传出神经①直肠平滑肌推动性收缩②肛门内、外括约肌松弛③腹肌膈肌收缩致腹压增高正常排便条件正常肠神经反射弧足够产生肠蠕动的内容物如纤维、水无妨碍大便的器质因素如肠梗阻提高肠内压的肠肌及腹、膈肌足够力量第10页/共46页便秘的临床表现正常排便次数为：每日3次至每周3次之间①便意少，便次也少；7天内排便少于2次或长期无便意②排便艰难、费力；③排便不畅；④便秘伴有腹痛或腹部不适第11页/共46页胃肠道存在3种受体-µ受体、δ受体、κ受体，肌间神经丛上主要为µ受体，其次为κ受体，粘膜下神经丛为δ受体、第12页/共46页阿片类药物导致便秘的机制（1）生理学阻断长纵肌收缩提高环形肌的收缩抑制分泌，提高再吸收临床表现肠鸣音减少,早饱感、胃胀气、大便减少饱满感,腹部绞痛、排便不尽大便干燥第13页/共46页OBD的发生机制（2）胃↓胃动力胃排空延长小肠↓推进性收缩水分吸收口腔盲肠转运时间消化延迟大肠↓

推进性蠕动非推进性蠕动肛门括约肌紧张性↓反射性松弛反应转运时间粪便干燥性第14页/共46页DiscontinuationsandadverseeventswithopioidKalsE,Pain112(2004)372–380第15页/共46页阿片类药物的耐受以及机制镇痛耐受-阿片用药数日至数周,但极少在固定剂量产生镇痛效果后出现对中枢系统抑制作用的耐受-用药后5~7天恶心呕吐的耐受-用药后5~7天对便秘的耐受-不产生耐受出现与阿片受体亚型相关µ1受体介导的作用易出现耐受，µ2受体介导作用则相反耐受出现与P糖蛋白上调相关，研究发现吗啡可上调脑内µ受体的P糖蛋白，而对肠道内µ受体上P糖蛋白无上调作用第16页/共46页缓泻剂与阿片类药物的关系

研究背景：临终关怀医院87%的口服强阿片类药物的患者需要使用缓泻剂,74%口服弱阿片类药物的患者需要口服缓泻剂64%未使用阿片类药物的患者需要服用缓泻剂晚期癌症患者即使不服用阿片类镇痛药，其便秘的发生率也很高，并需要使用缓泻剂治疗

SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9第17页/共46页肿瘤病人便秘发生的相关因素药物相关肿瘤相关基础疾病相关其他化疗：长春碱类直接相关糖尿病纤维素摄入不足皮质激素类肠道梗阻痔疮排便环境改变NSAIDs腹腔神经受侵或压迫肛裂年龄抗胆碱能药物高钙血症甲减液体摄入不足抗抑郁药间接相关柯兴综合征利尿剂无力肥胖阿片类纳差骨折降压药放疗后肠道炎症5-HT3RA活动减少抗惊厥药抑郁抗组胺药低血钾第18页/共46页第一步——阿片相关性便秘的预防预防性的措施：在可能的情况下：摄入纤维含量高的食物多饮水适当活动预防性使用缓泻剂刺激性缓泻剂+大便软化剂阿片类剂量增加时应调整缓泻剂剂量第19页/共46页第二步——阿片相关便秘的治疗阿片类药物所致便秘的治疗采用何种药物、治疗方法取决于引起便秘的原因和严重程度提倡联合用药口服给药为主，必要时采取直肠措施治疗便秘药物的分类缓泻剂润肠剂胃肠动力药外周阿片受体拮抗剂第20页/共46页阿片相关性便秘的药物治疗-缓泻剂

大便软化剂大便刺激剂容积性泻剂渗透性泻剂表面活性剂多库酯钠、石蜡油等乳果糖山梨醇、聚乙二醇镁盐、柠檬酸盐纤维、甲基纤维素、蚤草丹蒽醌、番泻叶二苯甲烷类蒽醌类比沙可啶缓泻剂蓖麻油脂肪酸类第21页/共46页刺激性泻剂作用机制刺激结肠粘膜、肌间神经丛及平滑肌增加肠蠕动和黏液分泌抑制水分及电解质再吸收腹部绞痛第22页/共46页渗透性泻剂作用机制-双糖类乳果糖不降解不吸收结肠内发酵PH↓蠕动↑粪便体积↑水分再吸收↓渗透压↑产气短链脂肪酸乳酸菌发酵腹胀第23页/共46页渗透性泻剂的作用机理-盐类刺激胆囊收缩素的分泌而缩短结肠通过时间肠腔内高渗，阻止水分吸收肠道扩张刺激肠蠕动副作用：影响体液及电解质平衡、肠绞痛第24页/共46页渗透性泻剂的作用机理-双醇类125mlfluidspersachet聚乙二醇第25页/共46页药物所致便秘的治疗阶梯（缓泻剂）三级二级刺激性泻剂

+/-软化剂

刺激性泻剂+渗透性泻剂采取直肠措施（栓剂、灌肠）一级第26页/共46页阿片相关性便秘的药物治疗-其他润滑剂：麻仁丸、蜂蜜胃肠动力药：D2受体拮抗剂（胃复安、多潘立酮）、5-HT4受体拮抗剂（西沙必利、莫沙必利、替加色罗）外周阿片受体拮抗剂：纳洛酮、Methylnaltrexone（甲基纳曲酮）、Alvimopan(ADL8-2698、爱维莫潘)直肠内用药：栓剂、灌肠饮水、适当运动第27页/共46页外周阿片受体拮抗剂的作用机制选择性抑制外周的阿片受体（-opioidreceptors）体外研究显示甲基纳曲酮与-opioidreceptors和-opioidreceptors亲和力低不透过血脑屏障，无中枢活性第28页/共46页Mu-OpioidAntagonistsintheTreatment

ofOBD-oforal-cecaltransittimeMcNicolEetal.

PainMed2008Sep;9(6):634-659.

第29页/共46页第三步——阿片相关性便秘的处理-阿片类调整降低阿片类剂量：止痛作用下降的处理：联合NSAIDs、扑热息痛

联合TCA等局部用药转换为不同的阿片类型注意等效剂量的换算改变用药途径：口服转换为皮下、静脉、贴皮、舌下、直肠

顽固性便秘需考虑其他侵袭性止痛方法第30页/共46页第31页/共46页

阿片相关便秘的预防和治疗预防刺激性泻剂+/-大便松化剂增加饮水及纤维素摄入尽可能增加活动是否其他原因降低阿片剂量缓泻剂联合治疗增加其他缓泻剂直肠措施胃肠动力药转换阿片类型途径便秘持续便秘外周阿片受体拮抗剂？合合并并非辅阿助片药类物第32页/共46页阿片类药物相关性恶心呕吐

opioid-inducedNauseaandvomiting

第33页/共46页阿片类相关恶心呕吐的发生机制

第34页/共46页Nauseaandvomiting阿片相关性恶心呕吐发生率：约25%一过性耐受时间：一周左右第35页/共46页预防/治疗阿片相关性呕吐的药物多巴胺受体拮抗剂-一线治疗氟哌啶醇氯丙嗪异丙嗪甲氧耐普安胆碱能受体拮抗剂H1受体拮抗剂（苯海拉明）5-HT3受体拮抗剂苯二氮卓类皮质激素第36页/共46页

阿片类相关恶心呕吐的处理预防同时使用止吐药物缓慢滴定阿片类剂量呕吐止吐药物治疗降低阿片类剂量持续性恶心呕吐止吐药物联合顽固性恶心呕吐其他侵入性手段是否存在其他原因转换阿片类型、途径合合并并非辅阿助片药类物第37页/共46页胃食道返流的处理制酸剂使用H2受体拮抗剂质子泵抑制剂胃肠动力药：D2受体拮抗剂5-HT4受体拮抗剂第38页/共46页病例介绍女性，62岁，结肠癌术后骨（腰椎）、肺、淋巴结、皮肤转移症状：腰痛，影响活动，白天约50%的时间卧床，夜间难以入眠，或入眠后因疼痛醒来１－２次疼痛评分5分，疼痛性质：既往疼痛治疗：NSAIDs目前止痛药物：双氢可待因+扑热息痛抗肿瘤治疗计划：FOLFIRI、双膦酸盐第39页/共46页止痛治疗的思考及实施目的：尽快缓解疼痛尽可能恢复活动能力（日常活动）尽量减少患者的不适（疾病症状、副反应）止痛治疗以及不良反应的处理不能影响抗肿瘤治疗药物选择：奥施康定20mgq12h（2008-6-20）副反应预防：便秘—乳果糖溶液15ml1/日，嘱多饮水、进食水果，特别是香蕉，麻油菜汤、黄瓜；六味地黄丸恶心呕吐—无疗效：疼痛缓解，未出现便秘，呕吐；化疗时给予常规止吐治疗，未出现腹泻。2周后奥施康定剂量降至10mgq12h第40页/共46页止痛治疗及相关副反应随访情况随访时间：至2008-10-27（共4月余）化疗情况：FOLOFIRI化疗8周期骨转移处理：帕米膦酸钠90mg/月疼痛药物：奥施康定10mgq12hAE发生情况：偶有排便费力、大便干结，无呕吐治疗方案：乳果糖15ml，偶用蜂蜜，多饮水、进食水果，活动增加第41页/共46页疼痛加重后剂量滴定与便秘的处理时间疼痛评分阿片类NSAIDs辅助用药便秘预防/治疗呕吐预防或治疗10-286OXY20mgq12hCOX2无乳果糖30ml/晚饮水、润肠剂无10-296OXY30mgq12hCOX2无同上无11-46OXY40mgq12hCOX2无同上吗叮啉（化疗）11-56OXY40mgq8hCOX2无同上，开塞露无12-227OXY60mgq8h消炎痛栓无同上，灌肠无12-254-5OXY70mgq8h消炎痛栓非那根同上，便塞停开塞露、灌肠吗叮啉（化疗）09-14-5