降压治疗对脑卒中知识

降压治疗对脑卒中知识第1页/共73页降压治疗对脑卒中的一级、二级预防第2页/共73页许多脑卒中患者都遗留不同程度的认知、情感和躯体活动障碍。自患病之日起，他们就需要依赖他人，在日常生活中需要终身的帮助。高血压是脑卒中的首要危险因素，因此，降低压是阻止脑卒中在全球蔓延的可靠途径。第3页/共73页脑卒中是常见的高血压的靶器官损害，其与血压水平的密切相关程度众所周知众多高血压治疗的试验结果得出一致结论，即认为血压是可以干预的危险因素，降压治疗是脑卒中一级预防最有效的手段，而且无论年龄和初始血压水平如何，降压均能使患者受益。第4页/共73页在早期的一项安慰剂对照试验中，对以DBP增高为主的中老年高血压患者进行抗高血压治疗结果显示，DBP下降5mmHg并维持5年以上，脑卒中发生风险下降1/3，DBP下降10mmHg，脑卒中风险下降1/2。第5页/共73页Verdecchia等针对单纯收缩期高血压的老年患者进行抗高血压治疗的临床试验得出结论，SBP水平平均降低10mmHg，致死性和非致死性脑卒中风险降低30%第6页/共73页目前，降压有益的观点已在世界范围内得到了公认，各国指南更强调血压达标且达标水平大致相同。即建议普通高血压患者血压<140/90mmHg，糖尿病和肾功能不全患者血压<130/80mmHg。但对老年（≥80岁）高血压患者降压是否有益与血压达标水平尚无一致结论，但随着老年人群高血压试验(thehypertensionintheveryelderly,HYl7ET)结果的揭晓，最终观点将逐渐明朗。第7页/共73页HYVET实验HYVET入选3845例年龄≥80岁的高血压患者，人选标准SBP为160～199mmHg，随机分为治疗组和慰剂组。治疗组为吲哒帕胺（缓释剂）1.5mg口服1次／日，必要时加用培哚普利2～4mg口服1次／日，目标血压为150/80mmHg，平均随访1.8年。第8页/共73页HYVET实验结果显示，治疗组与安慰剂组血压相差15/6mmHg，血压达标者在以吲哒帕胺为基础的治疗组中有48%，与安慰剂组19.9%比较，差异具有统计学意义与安慰剂组相比，吲哒帕胺组患者致死及非致死性脑卒中发生率减少30%，卒中死亡减少39%，并且使痴呆危险性降低13%，全因死亡率降低1%。。第9页/共73页HYVET实验该结果提示我们，老年高血压患者血压降至150/80mm-Hg，不仅有减少脑卒中的趋势而且能有效降低总死亡率第10页/共73页2007年《欧洲高血压指南》对年龄>60岁的老年高血压患者建议标血压和年轻高血压患者一样，为<140/90mmHg，如果能耐受可降得更低该值较《中国高血压防治指南》推荐的血压标值(SBP<150mmHg)更为积极。第11页/共73页近年来，一些随机大规模临床试验也对高血压初始治疗所使用的一线老药利尿剂和（或）p受体阻滞剂或新型降压药(ACEI)、血管紧张素Ⅱ：型受体拮抗剂(ARB)对脑卒中一一级预防进行了研究，现分述如下。第12页/共73页利尿剂对脑卒中的一级预防主要指噻嗪类利尿剂,是传统的抗高血压药物，主要通过减少血容量和降低外周血管阻力而实现降压目的第13页/共73页噻嗪类利尿剂过去由于使用剂量过大而致低钾血症、高尿酸血症、糖脂代谢紊乱等不良作用而限制了其在临床中的使用。第14页/共73页噻嗪类利尿剂近年来许多大规模临床试验不仅打消了人们对小剂量噻嗪类利尿剂的副作用的担心，而且再次证实了它的降压疗效和对脑卒中等终点事件的预防作用第15页/共73页噻嗪类利尿剂--氯噻酮SHEP(thesystolichypertensionintheelderlypro-gramme)试验纳入4736例老年收缩期高血压患者，比较了小剂量氯噻酮（12.5～25mg/d单用或与其他抗高血压药物联用疗老年收缩期高血压，随访4.5年，结果显示与安慰剂比较，老年收缩期高血压患者经氯噻酮治疗后缺血性脑卒中发病率降低了36%，出血性卒中降低了54%。第16页/共73页噻嗪类利尿剂抗高血压和降脂治疗预防／脏病发作试验(antihypertensiveandlipidloweringtopreventheartattacktrial，ALLHAT)是近年来有关噻嗪类利尿剂的一个里程碑式的研究，该试验从623个研究中心纳入42418名受试者，比较氯噻酮、多沙唑嗪、氨氯地平、赖诺普利的降压疗效和对终点事件的影响，试验平均随访4.9年第17页/共73页噻嗪类利尿剂主要终点：致死性冠心病和非致死性心肌梗死；次要终点事件：全因死亡率、致死性和非致死性脑卒中、联合冠心病事件和联合心脑血管事件多沙唑嗪组因死亡率增加提前两年退出试验第18页/共73页结果发现氯噻酮、氨氯地平、赖诺普利组卒中发病率分别为0.2%、0.3%和0.3%，与氯噻酮比较，氨氯地平组和赖诺普利组发生卒中的相对风险分别为0.93（氨氯地平vs．氯噻酮，CI:0.82-1.06,P=0.28)）和1.15（赖诺普利vs．氯噻酮，CI：1.02一1.30，P=0.02)。第19页/共73页同样，利尿剂对国人的降压和预防心脑血管事件的疗效也得到了临床试验的证实。第20页/共73页吴寿岭等探讨氢氯噻嗪HCTZ)与螺内酯、卡托普利长期联合治疗对高血压病患者心脑血管终点事件的影响，该研究采用多中心、前瞻性研究方法，应用HCTZ与其他抗高血压药物联合治疗853例轻中度高血压，随访4年，第21页/共73页结果发现HCTZ治疗组非致死性心脑血管事件（非致死性脑卒中、非致死性急性心肌梗死、心功能不全）和总终点事件（致死或非致死性脑卒中、急性心肌梗死、猝死、功能不全）发生率明显低于对照组，由此也证明噻嗪类利尿剂治疗国人高血压是有效的、安全的。第22页/共73页基于噻嗪类利尿剂的循证医学证据，高血压预防、检测、评估与治疗第7次报告(JNC-7)和各国高血压指南将其推荐为高血压1级[SBP140～159mmHg和（或）DBP90～99mmHg]血压患者的首选治疗。第23页/共73页噻嗪类利尿剂起效缓慢、作用温和且持续时间长，需要数周时间才能表现出其降压作用，且单药治疗的临床疗效受多种因素影响，如年龄、种族、饮食习惯以及功能等。例如，使用噻嗪类利尿剂的同时如果控制钠摄人量，抗高血压作用将更显著，老年人和黑人高血压患者对噻嗪类利尿剂的反应更好，而其对肾衰竭患者通常无效第24页/共73页另外，由于噻嗪类利尿剂剂量—效应曲线平坦，所以如果单药治疗血压控制不满意，应加用另一种降压药物，而不是加大利尿剂剂量。目前噻嗪类利尿剂单药或与其他药物联合使用时，指南推荐的ICTZ量为12.5～25mg/d，对合并糖尿病或代谢异常者推荐剂量为6.25mg/d，苄氟噻嗪为1.25mg/d。第25页/共73页噻嗪类利尿剂副作用噻嗪类利尿剂副作用主要有:电解质紊乱（如低钠、低钾、低镁）、糖代谢紊乱（如高血糖、胰岛素抵抗、胰岛素分泌降低、非酮症性高渗状态）、脂谢异常（低密度脂蛋白胆固醇升高、极低密度脂蛋白胆固醇升高、总胆固醇升高、甘油三酯升高）血尿酸增加，长期服用时应监测上述指标。第26页/共73页吲达帕胺新型的噻嗪类利尿剂，其利尿作用小，主要通过扩血管机制发挥其抗高血压作用，且半衰期长，作用时间长达30小时，吸收不受食物影响，一天一次，可平稳降压。因为其疗效确切、作用持久且对糖脂代谢影响较小，对心脑血管有利，故被认为是较理想的长效抗高血压药物。第27页/共73页一项Meta分析亦证实吲达帕胺可有效降压，同时减少卒中事件的发生，经吲达帕胺治疗，血压降低9/4mmHg，脑卒中发生率减少约36%。吲哒帕胺常用剂量为2.5mg/d，大剂量吲达帕胺也能够导致与噻嗪类利尿剂相似的严重的生化和代谢紊乱第28页/共73页阿米洛利阿米洛利是作用于远曲小管和集合管髓部的保钾利尿剂，通过阻断远曲小管和集合管腔膜上的Na+通道，减少Na+的重吸收，抑制K+-Na+交换，增加Na+和水排出而产生较弱的利尿作用，同时起到保钾作用。第29页/共73页阿米洛利该药主要副作用为恶心、呕吐、腹泻、头晕等，肾功能不全、糖尿病、代谢性和呼吸性酸中毒老年患者长期服用可导致高血钾，因此常与噻嗪类利尿剂合用。第30页/共73页钙离子拮抗剂(CCB)对脑卒中的一级预防CCB降压疗效确切可靠，具有抗动脉粥样硬化、抗心肌及血管壁肥厚、保护血管内皮细胞功能的作用。尤其长效CCB具较高的谷／峰值、较好的血管选择性及有效平稳控制血压的特点，与其他抗高血压药物相比，在降压达标效果一致的情况下，CCB有很好的抗动脉硬化作用，在脑脑卒中一级预防方面具有其他药物不可替代的优势。而且近年揭晓的几项有关CCB的大型床试验对其疗效作了很好的诠释。第31页/共73页在盎格鲁斯堪的纳维亚心终点事件试验(ASCOT-BPLA)中，随机分为氨氯地平联合或不联合培哚普利组与阿替洛尔联合或不联合苄氟噻嗪组，随访5．5年，最终结果显示以氨氯地平为基础的治疗组较以阿替洛尔为基础的治疗组SBP多下降2.7mmHg，脑卒中的危险比为0．77（进一步体现了CCB单用和与其他药物合用均优于传统药物。第32页/共73页目前公布的ACTION研究结果，人选冠心病合并高血压患者，采用硝苯地平控释片60mg/d，结果显示抗高血压治疗使脑卒中和一过性脑缺血发作(TIA)发病率减少30%，致残性脑卒中发生率减少33%。第33页/共73页同样，CCB对于国人高血压患者具有同样的耐受性和安全性。非洛地平降低心脑血管并发症事件的研究(FEVER)对9711例中国高血压患者进行了平均40个月的随访，患者被随机分入小剂量HCTZ和非洛地平的联合组，或小剂量HCTZ单药治疗组，比较两组脑卒中和其他心血管事件的发生率。洛地平联合治疗组的SBP比单药治疗组多降低4.2/2.1mmHg，使致死性和非致死性脑卒中的发生率减少27%第34页/共73页20世纪90年代引发的CCB风波使其应用受到了限制，但着长效和缓释制剂上市以及许多大型临床随机对照试验层出不穷，使我们对于CCB有了更新的认识，尤其在脑卒中防治方面得到了专家共识。CCB降压作用迅速、疗效明显，尤其长效制剂有较高的效应谷／峰，更适合于高血压患者长期治疗。第35页/共73页CCB治疗禁忌证较少，对血脂、糖代谢无明显影响，高盐摄人、服用非甾体抗炎药饮酒不影响其降压疗效，适合于老年、合并糖尿病或外周血管疾病的高血压患者第36页/共73页但CCB制剂也有不可忽视的副作用，主要是开始治疗阶段出现反射性交感活性增强导致心率增快、面部潮红、头痛、下肢水肿等，尤其实短效制剂，另外，CCB扩张肾小球出球小动脉的效果较弱，不能有效降低肾小球内囊压力。第37页/共73页血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)对脑卒中的一级预防ACEI通过抑制血管紧张素工转换为血管紧张素Ⅱ，抑制血管紧张素Ⅱ产生的交感神经兴奋及动脉收缩，降低血管阻力，同时抑制醛固酮分泌，减少钠水潴留，降低血容量，从而起到降低血压的作用。另外，ACEI还能抑制血管平滑肌增生，促进内源性纤维蛋白溶解，稳定斑块，减轻血管紧张素Ⅱ介导的动脉粥样硬化、斑块破裂和血管阻塞，由此预防脑卒中的发生。第38页/共73页心脏结局预防评估研究(HOPE)观察了9297例年龄在55岁、有动脉粥样硬化疾病客观证据的患者（其中47%无高血压但有其他心血管危险因素），结果表明，雷米普利组与安慰剂组比较，卒中危险降低32%第39页/共73页新近揭晓了BPLTTC新的荟萃分析，该分析纳入26项大型临床试验，其中17项ACEI试验中共包括111626例受试对象，平均年龄65岁。分析结果显示，与安慰剂比较，ACEI治疗使卒中减少19%，该分析还指出ACEI在预防冠心病上有独特的优势。第40页/共73页ACEI剂型较多，但各剂型的降压疗效相当，尤其适用于伴有冠心病高危因素、肥胖、肾脏损害、糖尿病／蛋白尿、慢性心功能不全和陈旧性心肌梗死患者。第41页/共73页但部分人群如低肾素、盐敏感、容量扩张个体（如糖尿病和非洲裔美国人）对ACEI反应较差，常需与其他药物联合应用。特别应该注意的是，老年患者肾对该药清除率降低，因此建议应用肝肾双通道的ACEI剂型如福辛普利和群多普利且对谷／峰比值>50%的长效制剂避免24小时内2次服药，另外高钾血症、妊娠妇女和双侧肾动脉狭窄患者禁用，肌酐超过3mg/dl和孤立肾患者慎用。第42页/共73页ACEI常见的不良反应有刺激性干咳，如不能耐受，则应立即终止使用。其他不良反应还有味觉异常、白细胞减少、皮疹等，较为少见。第43页/共73页血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)对脑卒中的一级预防肾素—血管紧张素系统(RAS)在高血压以及相关靶器官损害的发生和发展中起着重要的作用。药物阻断RAS对高血压患者的心血管预后有益。血管紧张素受体阻滞剂(ARB)是最新研制的一类抗高血压药物，它能阻断经ACE途径和非ACE途径产生的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与血管紧张素1型受体(ATl)的结合，可更直接、更具有选择性地阻断RAS，抑制肾上腺、心脏、血管的醛固酮(ALD)合成和基因表达，不引起ALD逃逸。ARB还可通过抑制AngⅡ促血管平滑肌细胞和j心肌细胞增生作用，防止血管壁增厚和心肌肥厚。第44页/共73页ARB自成功上市以来，其在降压和预防心脑血管事件方面得到了大型临床试验的肯定，而且由于其不良反应较ACEI少，是具有很好前途的降压药物。第45页/共73页氯沙坦降低高血压终点事件研究(LIFE)，是最早完成的评估ARB药物对心血管预后影响的一项双盲、随机、平行临床试验，纳入9193例年龄在55～80岁的原发性高血压患者，结果表明在血压下降幅度相同的情况下，与阿替洛尔为基础的方案相比，氯沙坦可使患者致死和非致死性脑卒中的发生率进一步降低24.9%第46页/共73页老年单纯收缩期高血压认知和预后研究(SCOPE)入选了4964例高血压患者，年龄70～89岁，除服用其他抗高血压药物外，这些患者随机分入坎地沙坦酯片组和安慰剂组。结果坎地沙坦组血压下降21.8/11.0mmHg，安慰剂组下降17.2/8.4mmHg，在两组血压净差4.6/2.6mmHg的情况下，坎地沙坦组较对照组心血管事件（致死或非致死性脑卒中和心肌梗死）下降32%第47页/共73页缬沙坦抗高血压长期应用评价研究(VALUE)是一个由多国家、多中心参与的双盲、随机、前瞻的平行对照研究，该试验历时8年，共纳入15245例高血压高危患者，比较了氨氯地平和缬沙坦对高血压高危患者心血管病的影响，结果显示，氨氯地平控制血压水平虽优于缬沙坦，但降低脑卒中发生率的作用并不优于缬沙坦组。第48页/共73页BPLTTC也对ARB的抗高血压作用进行了分析，结果显示ARB治疗后能使脑卒中发病率减少26%，且与ACEI类比较，在预防脑卒中方面两者并没有差异，由此也巩固了ARB在抗高血压治疗中的一线地位第49页/共73页ARB适用于轻、中、重度高血压，并且不受年龄、性别、种族等的影响，其优点是降压效应产生缓慢，无首剂低血压反应，也无停药后的血压“反跳”现象。该类药物降压谷／峰比值达65%～80%，持续24小时降压，且与其他类型的一线抗高血压药物相比，不良反应发生率低。常规剂量ARB对某些特殊人群也适用，包括老年人和伴有肾功能不全，肌酐清除率<10ml/min，以及肝功能不全，不伴胆汁潴留的患者。同ACEI一样，对血肌酐水平超过3mg/di的患者应该停ARB第50页/共73页p受体阻滞剂对脑卒中的一级预防p受体阻滞剂是传统的抗高血压药物，美国心、肺和血液研究所下属的国家高血压教育计划制定的全国联合委员会关于预防、检测、评估和治疗高血压的第七次报告(JNC-7)重申了其在抗高血压中的一线地位。第51页/共73页但最近有关p受体阻滞剂的荟萃分析受到LIFE和入SCOT试验结果的影响，使p受体阻滞剂在一线抗高血压治疗中的地位受到争议，英国NICE(NationalIn-stituteforHealthandClinicalExcellence)明确将列为了四线抗高血压药物。第52页/共73页最新揭晓了一项荟萃分析，把p受阻滞剂与安慰剂、利尿剂、CCB、ACEI、ARB对脑卒一级预防的作用进行了比较，结果显示与安慰剂比较，p受体滞剂降低20%脑卒中的发病率，但与利尿剂、CCB、ACEI、ARB比较这种优势不再存在，甚至非选择性p受体阻滞剂（普萘洛尔）还可能使脑卒中的发病率增高。第53页/共73页因此在JNC即将更新《高血压防治指南》(即JNC-8)前夕，p受体阻滞剂在降压治疗中的地位再次成国内外学者争论的话题。第54页/共73页联合用药对脑卒中的一级预防近年来陆续揭晓的大型临床试验显示，单药降压药物只能使不足1/3的高血压患者血压达标，而多数患者均需要联联合使用降压药物，因此2007年ESH/ESC《高血压指南》进一步强调联合用药可以作为起始用药，第55页/共73页联合用药对收缩期高血压患者心血管事件的预防实验ACCOMPLISH)是第一次直接比较两种联合治疗方案的临床试验，旨在比较氨氯地平／贝那普利与HCTZ/贝那普利两种联合方案的临床疗效。第56页/共73页该研究共入选11400例高血压患者，年龄≥55岁，SBP≥160mmHg或正在接受降压治疗，且具有心血管或肾病或靶器官损害的证据。将纳入的患者随机分为服用氨氯地平／贝那普利或HCTZ/贝那普利治疗。第57页/共73页平均随访30个月时，氨氯地平／贝那普利组与HCTZ／贝那普利组血压出现差异(SBP：130mmHgvs．129.3mmHg,)，氨氯地平／贝那普利联用能更有效地降低主要复合终点事件发生率（相对危险度降低20%，其中主要终点事件（心血管死亡、非致死性卒中与心肌梗死）降低20%。这一研究结果为降压治疗策略提供了新思路，必将对高血压药物治疗产生深远的影响。第58页/共73页高血压防治工作中，降压才是“硬道理”。第59页/共73页按照《中国高血压防治指南》推荐，对低危、中危高血压患者首先应强化生活方式的治疗，在以血压为中心的代谢综合征的治疗中，生活方干预也具有重要的意义。初始药物治疗应坚持个体化治疗的原则。第60页/共73页2005年《中国高血压防治指南》将利尿剂、CCB、ARB和B受体阻滞剂列为了降压治疗的初始用药和维持用药，药物应从小剂量开始，如果一个药物的疗效差，或是耐受性差，可换另一类型药物，而非加大第一个药物剂量或加用第一个药物。降压治疗应循序渐进，在几周的时间内逐渐使患的血压水平达标。为了达到目标血压，许多患者需要联合用药。第61页/共73页JNC-7提出，如果患者血压≥160/110mmHg，或血压在目标值以上20/10mmHg，就应该联合用药。我国指南也提出，高和极高危的高血压患者，开始就可启动联合药物治疗。第62页/共73页目前我国推荐的联合治疗方案包括：ACEI或ARB+利尿剂、CCB+ACEI或ARB、CCB+p受体阻滞剂、p受体阻滞剂+a1受体阻滞剂利尿剂+CCB。第63页/共73页脑卒中的二级预防脑卒中的再发率高，而降压治疗对脑卒中的二级预防也有肯定的效果，而且无论血压水平和卒中类型如何，控制血压均能减少卒中再发第64页/共73页培哚普利保护防止再发性脑卒中研究(PRO-GRESS)是一项多中心（包括中国）、随机双盲、安慰剂对照试验，纳入过去5年内有过卒中或TIA病史的患者共6105例，结果发现以培哚普利与吲哒帕胺联合治疗组与安慰组比较血压下降12/5mmHg，卒中再发率减少28%。第65页/共73页中国对1520例亚组患者随访6年，结果表明，培哚普利与吲哒