降尿酸治疗新选择

降尿酸治疗新选择第1页/共46页2定义痛风是人体内嘌呤类物质的新陈代谢发生紊乱，尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，血尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织异物炎性反应，即痛风。高尿酸血症尿酸排泄减少嘌呤代谢紊乱使尿酸产生过多尿酸盐晶体沉积痛风第2页/共46页痛风的发病特点痛风可发生于任何年龄，以40岁以上中年人居多男女之比为20：140岁+中老年男性（95%）女性绝经期后家族史第3页/共46页疼痛时间痛风的诊断无症状高尿酸血症无痛间歇期疼痛间歇期急性痛风发作痛风的演进结晶沉积慢性炎症痛风发作的持续时间和严重程度可以不同痛风间歇期慢性疼痛可能持续间歇期结晶沉积和慢性炎症可能持续EdwardsNL.Gout.A.Clinicalfeatures.In:KlippelJH,StoneJH,CroffordLJ,WhitePH,eds.

PrimerontheRheumaticDiseases.13thed.NewYork,NY:SpringerScience+BusinessMedia,LLC;2008:241-249.痛风的演进过程：

间歇期结晶沉积与慢性炎症持续存在第4页/共46页痛风的临床表现痛风患者常伴有冠心病、脑血管和高血压等疾病约25％的痛风患者死于心脏和血管意外无症状高尿酸血症期急性痛风性关节炎发作间歇期痛风石形成期（慢性痛风性关节炎）痛风肾病第5页/共46页痛风发病机制尿酸生成过多尿酸排泄障碍外源性嘌呤内源性嘌呤肾衰肾小管尿酸加入血清尿酸第6页/共46页无症状高尿酸血症期很多病人在首次痛风发作前很多年就会出现血尿酸水平增高，但无症状尿酸在血清中的溶解度为7mg/dl尿酸水平越高，痛风发作的危险越大有些病人痛风发作时血尿酸水平却“正常”还有病人虽然血尿酸水平很高，但从未发作过痛风约5%-12%高尿酸血症病人出现痛风症状尿酸水平（mg/dl）痛风发病率（%）>9.07.0-8.97.0–8.90.5&0.37<7.00.1血尿酸水平与痛风发病率的关系第7页/共46页最常见的首发症状痛风第一次发作通常在40岁左右诱因：受寒、劳累、酗酒、高嘌呤饮食、感染、创伤等急性痛风性关节炎第8页/共46页急性痛风性关节炎——典型发病特点部位60%-70％（90%）首发于第一趾跖关节反复发作逐渐影响多个关节大关节受累时可有关节积液急性痛风发作特点起病急骤，通常出现在夜间或清晨常在几小时内达到顶峰受累关节红肿热痛、功能障碍和活动受限疼痛剧烈者可似刀割，无法忍受缓解后局部皮肤脱屑第9页/共46页第一趾跖关节：最易受累部位跗跖关节足跟踝关节膝关节肘关节腕关节指关节急性痛风性关节炎——常发痛风的关节第10页/共46页痛风发作通常会持续数天大多自限性，可自行缓解多数病人以后再次反复发作急性痛风性关节炎——发作持续时间第11页/共46页急性发作处理原则尽最大可能、快速、高效控制发作药物越早治疗效果越好正在进行的降尿酸治疗不应中断加强患者健康教育，开始自我治疗降尿酸治疗才有望“根治”痛风不用药物等待其自限以及局部外用NSAIDs不足取在发作24小时内开始，秋水仙碱初始治疗应争取在36小时以内即急性发作时继续已有的降尿酸药物，不要停止降尿酸治疗指导患者自我治疗，以免丧失最佳治疗时机和最好疗效最为重要的是明确痛风发作的根本原因是体内尿酸过多第12页/共46页治疗糖皮质激素秋水仙碱NSAIDs急性发作的治疗选择NSAIDs无需考虑哪一种更有效-FDA批准的萘普生、吲哚美辛和舒林酸以及其他NSAIDs都有效关键是尽快治疗，足量药物和适当疗程（7-10d）-如大剂量塞来昔布（开始800mg，第1天再加400mg，接下来400mg，每日2次，持续1周）依托考昔有循证医学证据初始一次剂量1.2mg或1.0mg1小时后单次附加0.6mg或0.5mg12小时后继续使用（最大0.5mg，每日3次）强调服药12小时后，因此时血浆秋水仙碱药物浓度已显著下降疗程7-10天可采用口服、肌注、静脉或关节内注射方法1：口服泼尼松开始0.5mg/kg，用5-10天，停药方法2：开始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天内逐渐减量并停药第13页/共46页14急性发作的治疗--单药治疗轻中度疼痛（VAS评分<=6分）1个或少数几个小关节1或2个大关节单药治疗口服NSAIDs口服秋水仙碱口服糖皮质激素关节疼痛程度受累关节数目治疗方案三类药物指南无优先推荐，根据患者偏好、以前治疗反应、合并症综合考虑第14页/共46页急性发作的治疗--联合治疗重度疼痛（VAS评分>=7分）多个（>=4个）小关节1-2个大关节联合治疗口服秋水仙碱+NSAIDs口服秋水仙碱+糖皮质激素关节内注射糖皮质激素+口服秋水仙碱/NSAIDs/糖皮质激素NSAIDs+糖皮质激素NO第15页/共46页急性发作的新药治疗IL-1阻断剂TNF-α阻断剂ACTH类似物第16页/共46页适于NSAIDs、秋水仙碱或激素无效的难治性急性痛风或者有使用NSAIDs和秋水仙碱的禁忌阿那白滞素1(Anakinra)重组、非糖基化的人IL-1R拮抗剂，2009年批准上市安全有效，应用24h内67%的痛风患者症状缓解，治疗5天后72.5%患者症状缓解用法：100mg皮下注射，每天一次，连用3天。目前无痛风适应症康纳单抗2，3（canakinumab）全人源化抗IL-1β单克隆抗体，2009年上市康纳单抗≥50mg预防痛风急性发作效果优于秋水仙碱每日0.5mg康纳单抗150mg快速改善疼痛，降低了再次复发率用法：150mg皮下注射，目前无痛风适应症不仅阻断IL-1β通路，同时与IL-1α结合具有良好的耐受性1.GhoshP,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2013;65(8):1381-4.2.SchlesingerN,etal.AnnRheumDis.2011;70(7):1264-713.Lyseng-WilliamsonKA.BioDrugs.2013;27(4):401-6.4.TerkeltaubRA,etal.ArthritisResTher.2013;15(1):R25.急性发作的新药治疗--IL-1阻断剂利纳西普4（rilonacept）第17页/共46页1.TauscheAK,etal.AnnRheumDis.2004;63(10):1351-2.2.LaDucaJR,etal.DermatolClin.2001;19(4):617-35.3.Perez-RuizF,etal.JointBoneSpine.2013;80(3):236-7.阻断TNF-α1，2抗TNFα疗法治疗痛风，可减少中性粒细胞聚集和炎性损伤，缓解关节炎症状对于严重的多发性急性痛风发作，并且应用秋水仙碱、NSAIDs及糖皮质激素无效者可用TNF-α拮抗剂依那西普皮下注射ACTH类似物ACTH类似物可以用来治疗急性痛风3推荐禁食的多关节受累的患者，皮下注射ACTH25-40IU,但皮下注射ATCH未获得指南一致同意急性发作的新药治疗第18页/共46页痛风发作间歇期6个月~2年（5~10年）此期通常无明显症状，仅表现为血尿酸水平增高第19页/共46页如间歇期不降低血尿酸浓度至5-6mg/dl，随着时间的推移，痛风发作会愈加频繁，且持续时间更长，症状更重。间隔时间患者百分数1年62%1-2年16%2-5年11%5-10年6%10年内无发作5%第一次发作与二次发作的间隔痛风发作间歇期——特点第20页/共46页痛风石形成（慢性痛风性关节炎）如果痛风不进行治疗，将会失去行动能力现在大多数病人因早期的诊断和治疗而幸免于此多关节受累，发作频繁，间歇期缩短，疼痛日见加剧对软骨、骨和周围组织造成破坏长期或经常关节痛第21页/共46页约半数病人在发病中会形成一种坚硬如石的结节，称为痛风石（黄白色赘生物，又名痛风结节）关节周围、耳轮是本期最常见的特征性改变是尿酸盐结晶沉积于软组织引起慢性炎症及纤维组织增生关节畸形：炎症反复发作，尿酸盐在关节内沉积造成。痛风石形成—特点第22页/共46页痛风石——部位好发于耳轮其次手指，足趾等关节严重病人可出现骨质破坏和畸形第23页/共46页苯溴马隆（benzbromarone）促尿酸排泄药：抑制肾小管重吸收，增加尿酸排泄，用于尿酸排泄减少型，对别嘌醇过敏或疗效不佳者。肾功能异常影响其疗效。慎用于尿路结石或慢性尿酸盐肾病的患者，急性尿酸性肾病禁用。用药数周内应碱化尿液并保持尿量初始剂量25mg/d，渐增至50-100mg每日1次可用于轻、中度肾功能不全，不良反应较少，包括胃肠道症状如腹泻、皮疹、肾绞痛、粒细胞减少等，罕见严重的肝毒性作用间歇期和慢性期的治疗第24页/共46页

氯沙坦阻断尿酸重吸收的阴离子交换途径，从而阻断尿酸在近曲小管的重吸收比例达40％，促进尿酸排泄增加，对伴有高尿酸血症的高血压患者的治疗具有重要的作用。非诺贝特临床上常用的调脂药物，它可以促进尿酸排泄和降低血尿酸，可用于伴有高尿酸血症的高脂血症（甘油三酯）患者的治疗。间歇期和慢性期的治疗第25页/共46页尿酸酶

人体内缺乏尿酸氧化酶，不能将嘌呤代谢产生的尿酸氧化分解为极易溶于水的尿囊素随尿排出体外。目前主要有重组黄曲霉菌氧化酶、聚乙二醇(PEG)化重组尿酸氧化酶。具有快速、强大的降尿酸作用，主要用于重度高尿酸血症、难治性痛风、有痛风石并可能逐渐溶解的患者。

间歇期和慢性期的治疗第26页/共46页间歇期和慢性期的治疗尿酸酶因降尿酸作用快，易诱发痛风急性发作，这类药具抗原性，易引起超敏反应和耐药。Savient制药公司开发的生物制剂普瑞凯希（pegloticase,Krystexxa）是一种聚乙二醇化重组尿酸酶降尿酸药物，美国FDA已受理该药的新药申请。给药途径为静脉注射，有效剂量为每2周静脉注射8mg，最常见的不良反应为输液反应。第27页/共46页间歇期和慢性期的治疗药用炭（爱西特）：是一种微颗粒化的活性炭，口服后可通过吸附肠道内的非蛋白氮及尿酸，从肠道排出，药物不吸收入血，对肝肾无毒性，安全性好，可辅助用于肾功能不全者；IL-1受体抑制剂：IL-1受体抑制剂是一类新的抗急性痛风的药物；IL-6受体抑制剂：IL-6受体抑制剂是一类新的抗急性炎症的生物制剂。第28页/共46页高尿酸血症与痛风的关系尿酸排泄不良高尿酸血症男性血尿酸超过416μmol/L（7.0mg/dl）女性血尿酸超过357μmol/L（6.0mg/dl）嘌呤代谢紊乱，过度生成尿酸尿酸盐结晶形成尿酸盐微晶释放炎症级联反应痛风发作痛风可并发肾脏病变，重者可出现肾功能受损、关节破坏，也常伴发代谢综合征如高血压、高血脂、糖尿病、以及心血管疾病高尿酸血症是痛风发病的最重要生化基础第29页/共46页30高尿酸血症的潜在风险*MultifariousArticles高尿酸糖尿病一项持续10年针对4536例患者的研究发现，25%的糖尿病是由于高尿酸导致代谢综合征72.9%的男性HUA患者同时具有一个以上代谢综合征因素，支持将HUA纳入代谢综合征(P＜0.05)

高血压Framingham研究表明，血尿酸(SUA)每增加77μmol/L，发生高血压的危险比为1.17(P=0.02)脑卒中HUA是脑卒中独立危险因素，并加重患者预后不良冠心病HUA是冠心病的独立危险因素，加重冠心病不良预后心肌梗死HUA是心梗的风险因素，SUA>381μmol/L，患者死亡率风险比为1.87(P<0.05)肾脏损害HUA明显增加终末肾病的风险，男SUA≥7mg/dL，女≥6mg/dL时，终末肾病发生危险：男性增加4倍；女性增加9倍第30页/共46页31高尿酸血症与肾功能的关系全国流行病学调查发现

—高尿酸血症是CKD的重要危险因素（OR值9.30）ZhangL,WangF,WangL,etal.lancet,2012,379(9818):815-822第31页/共46页32高尿酸血症是CKD的危险因素入选49295例无心血管疾病的患者，发现血尿酸越高，CKD发生风险越大血尿酸男性＞7.1mg/dL与＜5.4mg/dL相比，女性＞5.5mg/dL与＜3.8mg/dL相比，发生CKD的风险比均增加4.67倍（P＜0.0001）NephrolDialTransplant(2010)25:3593–3599第32页/共46页33降低血尿酸水平改善痛风患者肾功能入选267例痛风患者，发现降尿酸治疗能够有效改善患者内生肌酐清除率和血清肌酐。JournalofRheumaticDiseases.2011:18(1):26-31第33页/共46页34高尿酸血症，肾病的隐形杀手高尿酸血症引起肾脏损伤的机制KangDH,etalJAmSocNephrol,2002,13:2888-2897.MazzalM,etal.Hypertension,2001,38:1101-1106.第34页/共46页35

痛风、肾功能损害只是HUA危害的冰山一角痛风肾功能损害脑卒中心肌梗塞冠心病高血压动脉粥样硬化心肌病糖尿病HUA与多个靶器官的损害密切相关第35页/共46页36商品名：瑞扬通用名：非布司他(Febuxostat)化学式：C16H16N2O3S适应症：高尿酸血症和痛风患者的长期治疗。作用特点：非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂规格：40mg*10片/盒用法用量：推荐起始剂量40mg，每日一次，2周后血尿酸水平仍不低于360μmol/L，建议剂量增至80mg，每日一次。新型降尿酸药--非布司他（瑞扬）第36页/共46页37非布司他--选择性抑制作用次黄嘌呤黄嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤脱氨酶尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶选择性抑制非布司他第37页/共46页38疗效显著，优于别嘌呤醇不同于别嘌呤醇的非嘌呤类XOR酶抑制剂非布司他：针对双位点，作用更强劲还原型XO钼蝶呤中心自氧化氧化型XO(-)别嘌醇(-)(-)非布司他同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；

小剂量即可发挥较高活性，相对安全。100-300mg40-80mg第38页/共46页39临床试验Theurate-loweringefficacyandsafetyoffebuxostatinthetreatmentofthehyperuricemiaofgout:theCONFIRMStrialMichaelABecker.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63参与机构：美国324家医疗机构试验设计：为期6个月的多中心，随机，双盲对照试验，对比非布司他和别嘌呤醇有效性和安全性。最终入组2269例病例，非布司他40mg组757例，80mg组756例，别嘌醇200/300mg组756例。第39页/共46页40入组病人情况中度肾功能