侵袭性真菌感染诊治

侵袭性真菌感染诊治第一页，共54页。真菌是一类具有单/多个细胞核、完整的细胞器、细胞膜和细胞壁的微生物。仅有少部分真菌能够引起人类感染。前言第二页，共54页。①器官及造血干细移植②高强度免疫抑制剂③大剂量化疗④各种导管的介入、留置等临床上侵袭性真菌感染的发病率↑↑第三页，共54页。侵袭性真菌感染(invasivefungalinfection，IFI)系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。侵袭性真菌病肺侵袭性肺真菌病

ClinInfectDis,2008;46:1813第四页，共54页。根据患者免疫功能状态，侵袭性真菌病可以分为原发性和继发性两类。原发性：指免疫功能正常者发生的真菌病，如常见的肺隐球菌病，少见的组织胞浆菌病和马尔尼菲青霉病等。大多有地方性。第五页，共54页。继发性：指免疫功能受损者发生的真菌病，大多为条件致病真菌：如曲霉菌、念珠菌和肺孢子菌、接合菌等。血液科继发性多见第六页，共54页。念珠菌属：白念(占70%～80%)、光滑、热带念和克柔念珠菌。曲霉属（烟曲、黄曲、黑曲）隐球菌属接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）温度双相：荚膜组织胞浆菌、马尔尼菲青霉菌卡氏肺孢子菌镰刀菌

其中引起IFI：念珠＋曲霉占90%条件致病真菌第七页，共54页。Today'stopic—血液病/恶性肿瘤患者群的IFI诊断与治疗

参考：中华内科杂志2010年第5期中国侵袭性真菌感染工作组第八页，共54页。一、IFI诊断标准确诊临床诊断拟诊

分层诊断体系possibleprobableproven第九页，共54页。分层诊断依据1.宿主因素2.临床标准①主要标准

②次要标准3.微生物学标准第十页，共54页。(1)中性粒细胞减少<0.5×109/L，持续10d以上。(2)体温>38或<36℃，且存在下列任一易感因素：①之前60d内出现过长期中性粒细胞减少(10d以上)；②之前30d内，曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂；③侵袭性真菌感染病史；④患者同时患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征；⑥长期使用类固醇激素(3周以上)。宿主因素第十一页，共54页。(一)、下呼吸道感染：

主要标准：肺CT检出以下任何一种渗出征象：①光晕征；②新月形空气征；③实变区域内出现空腔

次要标准：1.下呼吸道感染症状：咳嗽；胸痛；咯血；呼吸困难等。2.持续发热＞96h，合理的广谱抗菌药物治疗无效临床标准第十二页，共54页。Halosignd0-5Air-crescentsignd10-20第十三页，共54页。（二）、鼻及鼻窦感染主要标准：影像学提示鼻窦部位侵袭性感染(窦壁侵蚀或感染突入邻近部位及颅骨基底部位的广泛破坏)。次要标准：

①上呼吸道症状(流涕、鼻塞等)；②鼻溃疡、鼻黏膜结痂、鼻衄；③眶周肿胀；④上颌窦压痛；⑤硬腭黑色坏死性损伤或穿孔。

⑥持续发热＞96h，合理的广谱抗菌药物治疗无效。第十四页，共54页。（三）、中枢神经系统感染主要标准：影像学提示CNS感染(从鼻旁窦、耳部或椎突蔓延而致的脑膜炎、颅内脓肿或梗死等)。次要标准(CSF未发现其他病原体及恶性细胞)：

①局灶性神经症状和体征(包括局灶性癫痫、偏瘫和脑神经麻痹等)；②精神改变；③脑膜刺激征；④脑脊液生化检查和细胞计数异常。

⑤持续发热＞96h，合理的广谱抗菌药物治疗无效。第十五页，共54页。

注：持续发热超过96h，合理的广谱抗菌药物治疗无效，为以上各类疾病的临床次要标准之一。第十六页，共54页。(1)痰或支气管肺泡灌洗液(BALF)培养呈霉菌或新型隐球菌阳性；(2)鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查，或培养呈霉菌阳性；(3)痰或BALF经直接镜检或细胞学检查发现霉菌或隐球菌；微生物学标准第十七页，共54页。(4)BALF、CSF或2份以上的血液样品呈曲霉菌抗原(GM试验)阳性；(5)血液(1,3)-β-D葡聚糖检测(G试验)阳性；(6)血液隐球菌抗原阳性；(7)无菌体液直接镜检或细胞学检查发现真菌；第十八页，共54页。(8)未留置尿管的情况下，连续2份尿样培养均呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；(9)血培养呈酵母菌阳性；(10)肺部异常，与下呼吸道感染相关的标本中(血液、痰液和BALF等)多次培养无任何致病细菌。第十九页，共54页。在IFI诊断的临床标准中新版更强调：持续发热96小时以上、广谱抗生素治疗无效为次要标准。在IFI诊断的微生物标准中新版增加了血清(1,3)-β-D葡聚糖（G实验）阳性作为微生物标准之一。▲分层诊断体系未变动2010版与07版比较：第二十页，共54页。1.确诊组织学证据针吸或活检病变组织发现菌丝或孢子，酵母细胞或假菌丝，并伴相应的组织损害；用无菌手段在正常无菌部位及感染的部位获取的标本培养出真菌；真菌血症血培养阳性，但曲霉和青霉（马尔尼菲青霉除外）需除外污染。proven第二十一页，共54页。

2临床诊断：≥1+1or2次+1

3拟诊：≥

1+1or2次

or

1微生物标准(1)痰或支气管肺泡灌洗液BALF培养呈霉菌或新型隐球菌阳性；(2)鼻窦抽取液镜检或细胞学检查，或培养呈霉菌阳性；(3)痰或BALF直接镜检或细胞学检查发现霉菌或隐球菌；(4)BALF、CSF或2份以上血液呈曲霉抗原GM试验阳性；(5)血液G试验阳性；(6)血液隐球菌抗原阳性；(7)无菌体液直接镜检或细胞学检查发现真菌；(8)未置尿管，连续2份尿样培养呈酵母阳性或尿检念珠菌管型；(9)血培养呈酵母菌阳性；(10)肺部异常，与下呼吸道感染相关的标本中(血液、痰液和BALF等)多次培养无致病细菌。宿主因素中性粒<500,>10d体温>38或<36℃，且存在下列任一易感因素：

①之前60d内出现过长期中性粒细胞减少(10d以上)；②之前30d内，曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂；③侵袭性真菌感染病史；④患者同时患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征；⑥长期使用类固醇激素(3周以上)。临床标准下呼吸道

主要:“晕征”,“空气新月征”,“实变中空洞”次要:呼吸道症状鼻及鼻窦感染

主要:影像鼻窦壁破坏、临近组织受累

次要：鼻塞、鼻出血、框周脓肿、上颌窦压痛、硬腭坏死/穿孔等神经系统

主要：影像学表现

次要：神经系统症状、精神改变、CSF异常★持续发热＞96h，合理广谱抗菌药无效，为以上各病临床次要标准之一。第二十二页，共54页。二、治疗原则与IFI的分层诊断相对应，其治疗也分为：预防治疗(antifungalprophylaxis)、经验治疗(empiricalantifungaltherapy)、抢先治疗(preemptiveantifungaltherapy)确诊后治疗(proventherapy)。依据使用药物的多少：单药治疗联合治疗第二十三页，共54页。治疗最为精确，

根据病原学选择药物及疗程基于症状和体征/影像学

和实验室检查，治疗更准确粒缺伴发热，抗生素无效的患者，

受益者相对减少，高危者获益大具有危险因素的全部患者，

使IFI发生率降低50%，死亡率降低45%预防治疗确诊治疗经验治疗抢先治疗第二十四页，共54页。1.预防治疗指具有高危因素而无临床感染和疾病的证据，预先应用抗真菌药物以预防IFI的发生。针对的患者群：

1.接受高强度免疫抑制治疗的BMT患者2.ALL诱导期粒缺同时应用大剂量糖皮质激素患者3.淋巴瘤利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者4.重型再生障碍性贫血患者

……第二十五页，共54页。预防性治疗的疗程长短不一，主要取决于宿主危险因素的改善，如HSCT患者造血重建后、重症再障患者白细胞恢复2.0×109／L以上，可终止预防。预防治疗推荐的药物是伊曲康唑和氟康唑，而具体选择应根据医院内真菌流行、药敏及耐药情况而定。第二十六页，共54页。真菌感染的再次预防(secondaryantifungalprophylaxis，SAP):指既往确诊或临床诊断IFI的血液病患者，在真菌感染达到完全或部分缓解后再接受免疫抑制剂治疗(如再次化疗)或造血干细胞移植时，给予更为广谱的抗真菌药物以预防真菌感染的复发。

—2010新版增加第二十七页，共54页。再次预防的起始时间为巩固化疗前1～2天、预处理开始时(移植前8～10天)。结束时间为化疗后患者粒细胞缺乏状态恢复(中性粒细胞>0.5×109／L)；移植后至少3个月或至停用免疫抑制剂。可选择既往有效的抗真菌药物，包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净或两性霉素B。第二十八页，共54页。2.经验治疗IFI的临床表现无特异性，且病原体的检出需要一定时间，故早期确诊困难，而延误治疗增加患者死亡率，因此经验治疗尤其重要。患者在粒缺或免疫缺陷、长期激素或免疫抑制剂治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗96h无效者，或起初有效但3～7d后再出现发热，在积极寻找病因的同时，可进行抗真菌的经验治疗。第二十九页，共54页。经验治疗一般选抗菌谱广的抗真菌药，如伊曲康唑、两性B、卡泊芬净、米卡芬净及伏立康唑。近年血液病患者曲霉菌和非白念菌感染发生率明显增高，而白念感染有所下降，氟康唑已不适合作为经验治疗的可选药物，应综合考虑药物价值／效能比及患者的具体情况选择。第三十页，共54页。推荐经验治疗药物：伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、伏立康唑、米卡芬净。经验治疗持续5～7天无效，一般应停止治疗。经验治疗的缺陷：40%-50%粒缺伴发热广谱抗生素无效抗真菌治疗真正IFI的发生率10%-15%，

约35%患者可能接受过度治疗第三十一页，共54页。3.抢先治疗定义尚不统一。多指针对临床诊断IFI的治疗，主要得益于实验诊断技术的提高，尤其是高分辨CT、GM试验和G试验的广泛应用，使更多的患者从经验治疗提升到更高层次——抢先治疗。用药应依据推测的可能致病菌，综合药物价值／效能比及患者的具体情况选择。第三十二页，共54页。在临床诊断IFI的情况下，应足量、足疗程应用抗真菌治疗，以免疾病复发。推荐抢先治疗药物：根据临床推断的致病菌种，可选择伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B和氟康唑。第三十三页，共54页。4.确诊后治疗针对确诊IFI患者的治疗（目标治疗）。由于确诊后病原菌明确，可依据真菌种类、药物抗菌谱、价值／效能比及患者的具体情况选择用药。疗程至少持续达到肺部病灶吸收。第三十四页，共54页。5.联合治疗一般IFI多采用单药治疗，而近年来由于：(1)单药标准治疗失败或不能耐受(2)多部位、多株耐药真菌感染的增多(3)扩大经验性治疗的抗菌覆盖范围并增强疗效

因此，联合治疗方案的应用也逐渐增多。第三十五页，共54页。较为合理的方案有两性霉素B与5氟胞嘧啶或棘白菌素类的联合、唑类与棘白菌素类的联合。由于目前联合治疗多基于体外和动物试验，且缺乏药代动力学资料和强有力的临床资料，因此对于联合治疗尚存在许多争议，包括药物组合的不确定、疗程的不确定以及适应指征的不确定等。第三十六页，共54页。6.抗真菌疗程目前对IFI的疗程尚无统一标准，多认为应抗真菌治疗至患者症状、体征消失后。对于真菌血症患者，一般治疗大约2～3周。对于确诊或临床诊断的IFI患者常需治疗数月。第三十七页，共54页。三、常用真菌药物的主要特点第三十八页，共54页。多烯类：作用于细胞膜，通透性增加，细胞死亡。

两性霉素B

两性霉素B脂质体

制霉菌素三唑类：抑制真菌膜特有的麦角固醇合成，破坏膜的完整性。氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素类：1,3-β-D葡聚糖合成酶抑制剂，破坏细胞壁完整性。卡泊芬净米卡芬净阿尼芬静

核酸

5-氟胞嘧啶：抑制DNA合成。抗真菌药物作用机制第三十九页，共54页。二性霉素B病原覆盖广、疗效确切、副作用大适用于重症患者的治疗评价抗真菌药物疗效的“金标准”部分病人使用受到限制肾功能不全时严重全身反应者局部刺激大者第四十页，共54页。氟康唑应用安全、口服生物利用度很高覆盖念珠菌属对白念、热带、近平滑菌效果可靠，对克柔无作用；对光滑需保证用药剂量：首剂800mg，维持400mg主要用于真菌感染的预防治疗和明确的敏感念珠菌的治疗念珠菌病、新型隐球菌病首选芽生菌病和组织胞浆菌病推荐使用当确定为曲霉菌感染时选择不合适第四十一页，共54页。伊曲康唑抗菌谱覆盖曲霉菌、念珠菌对耐氟康唑的念珠菌效果不确定口服生物利用度差需注意毒性黑框警告：充血性心衰第四十二页，共54页。伏立康唑广覆盖是其突出优势疗效明确毒副作用较小口服生物利用度高卡泊芬净新型抗真菌药覆盖大部分念珠菌，曲霉菌安全性较好无口服剂型第四十三页，共54页。安全性比较参数L-AmB三唑类棘白菌素类氟康唑伏立康唑伊曲康唑安全性一般不良反应不良反应发生率高，常见发热、寒战、头痛、低钾血症等较少最常见皮疹、视觉障碍一般不良反应多，常见水肿、头痛、面部潮红少、发生率很低肝毒性较常见常见常见常见少见肾毒性常见较少见较少见少见以上数据来源于FDA药品处方信息（）第四十四页，共54页。抗真菌药物的选择应当考虑——疗效比较☆☆安全性比较☆药物经济学比较（价格）第四十五页，共54页。四、几种常见IFI的用药选择第四十六页，共54页。