美罗培南在儿童严重脓毒症血液透析治疗时的群体药代动力学研究一

美罗培南在儿童严重脓毒症血液透析治疗时的群体药代动力学研究一．立项依据与研究内容研究背景PK持续肾脏替代治疗（Continuousrenalreplacementtherapy,CRRT)常用于严重脓毒症患儿，持续静脉-静脉血液透析滤过（Continuousvenovenoushemodialysisfiltration,CVVHDF)PK/PD罗培南在严重脓毒症儿童血液透析治疗时的最佳剂量和使用方法？这些都是临床上亟待解决的问题。国内外研究现状ICUβ-内酰胺类)充足剂量的抗生素是治疗脓毒症患者的关键,但严重脓毒症患者病理生理的改变使得抗生素的使用变得更加复杂化。在儿科患者中，这方面的研究较少。（T>MIC）T>MIC40%间歇给药时，PK/PD40%T>4*MIC,而持续给药时，PK/PD100%T>5*MIC。假设和研究目的PK/PD儿血液透析治疗时的恰当给药方式。参考文献1.BagshawSM;BellomoR;JackaMJTheimpactofearlyhypoglycemiaandglucosevariabilityonoutcomeincriticalillness2009(03).2.TacconeFS;LaterrePF;DugernierTInsufficientβ-lactamconcentrationsinearlyphaseofseveresepsisandsepticshock2010(04).RobertsJA;LipmanJPharmacokineticissuesforantibioticsinthecritica-llypatient2009(03).杨帆.基于蒙特卡洛模拟法优化米诺环素的给药方案[J].2009.BagshawSM,BellomoR,JackaMJ.Theimpactofearlyhypoglycemiaandglucosevariabilityonoutcomeincriticalillness[J].CriticalCare2009,13(03).TacconeFS,LaterrePF,DugernierT.Insufficielatamconcentrationsinearlyphaseofseveresepsisandsepticshock[J].CriticalCare2010,14(04).RobertsJA,LipmanJ.Pharmacokineticissuesforantibioticsinthecritica-llypatient[J].CriticalCareMedicine2009,37(03).叶龙强,蔡挺,YELong-qiang,CAITing.应用蒙特卡罗模拟优化哌拉西彬/巴坦的给药方案[J].2010.KutiJL,DandekarPK,NightingaleCH,NicolauDP.UseofMonteCarlosimulationtodesignanoptimizedpharmacodynamicdosingstrategyformeropenem.[J].TheJournalofClinicalPharmacology:OfficialJournaloftheAmericanCollegeofClinicalPharmacology2003,10(10).Turnidge,JD.Thepharmacodynamicsofbeta-lactams.[J].Clinicalinfectiousdiseases1998,1(1).LatA,ClockSA,WuF,WhittierS,DellaLattaP,FauntleroyK,JenkinsSG,SaimanL,KubinCJ.ComparisonofpolymyxinB,tigecycline,cefepime,andmeropenemMICsforKPC-producingKlebsiellapneumoniaebybrothmicrodilution,Vitek2,Etest.[J].JournalofClinicalMicrobiology2011,5(5).CinelI,OpalSM.Molecularbiologyofinflammationandsepsis:primer.[J].Criticalcaremedicine2009,1(1).HoseinS,UdyAA,LipmanJ.PhysiologicalchangesinthecriticallyⅢpatientsepsis[J].CurrentPharmaceuticalBiotechnology2011,12(02).二.项目的研究内容、研究目标，以及拟解决的关键科学问题；研究内容建立美罗培南血浆游离浓度的HPLC-MS/MS检测方法：在目前化合物检测方法金标准高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）平台上建立美罗培南血浆游FDA研究严重脓毒症行CRRT入严重脓毒血症且CRRTCRRT时以及非HPLC-MS/MSNONMEM立该群体的美罗培南群体药动学（populationpharmacokinetics,PPK）进行验证，研究美罗培南在严重脓毒症合并CRRT治疗的药动学特征及其影响因素；研究美罗培南在行CRRTPPK特征，使用贝叶斯反馈对个体患者的药物浓度数据进行拟合，对比血培养致病菌的MIC值，获得治疗目标浓度范围和持续时间，计算得到个体患者的最佳治疗方案。研究目标：HPLC-MS/MS检测方法；研究脓毒症行CRRT治疗的PICU征；研究美罗培南在行CRRT治疗的脓毒症患儿的最佳治疗方案。三．拟采取的研究方案（一）201662017630酐值、基础疾病,诊断及一般人口学资料。（二）给药剂量和方法301210mg/kg/dose20mg/kg/dos（20mg/kg/dose或40mg/kg/dose,q12h）由其主治医生决定。所有受试者在入组前已接受至少5CRRT红色（动脉）管路的旋塞阀中抽取，透析后血样从CRRT12患儿体重﹥32Kg采样时间为：给药前（0h）,输液后5，15，30，60，90分钟，2，4，6，8，12小时；（采集）患儿体重﹥20Kg，≤32Kg,采样时间为：给药前（0h），输液后5，30，90分钟，4，8，12小时；（采集）患儿体重≤20Kg采样时间为：给药前（0h），5，45分钟，3，6，12小时；（采集）每次采集血样0.5mL，所有血样均置入EDTA抗凝管中，半小时内离心收集血浆样品并放入20℃冰箱保存，并在血样采集24小时内放入80℃冰箱，直至血样取出用于检测游离美罗培南浓度。HPLC-MS/MS法定量检测美罗培南血浆浓度的流程图严重脓毒症行CRRT治疗患儿使用美罗培南的群体药动学研究流程图四．数据处理和统计方法数据记录和保存：研究者使用病例报告表（Casereportform,CRF）录受试者的临床资料和数据，临床试验结束后作为本项研究的原始资料封存保管；统计方法本研究拟使用非线性混合效应建模软件（NONMEM版本7.2），应用群体药代NONMEM（DATE,给药和采血时间（TIME,hh:mm）、给药剂量（AMT,mg）、给药间隔（Ⅱ）、重复给药次数、血药浓度、是否给药、是否进行血药浓度测定（MDV）、性别（男孩记为0，女孩记为1）、入选时的年龄（AGE,day）、入选时的体重（BW,kg）、身长（HT,cm）、体表面积（BSA,m2）、采血当天的肌酐清除率（CLcr,L/h）、采血当天的血清肌酐值（Scr,umol/L）、采血当天的白蛋白水平α1-酸性糖蛋白水平g/L）、采血当天的胆红素水平、采血当天的碱性磷酸酶水平（ALP，ukat/L）、采血当天的谷丙转氨酶（ALAT，UI/L）和谷草转氨酶CRRT（CRRT（Blood置换液流速（substitutionflow,ml/min）、透析液流速（dialysateflow,ml/min）、超滤流速（ultrafiltrateflow,ml/h）。NONMEM模型的OBJ一房室模型静脉CL和表观分布容积V（ADVAN1,二CLV1为第i者的个体值。个体内变异模型在如下模型中筛选：1）加法模型，变异在高浓度与低浓度时一致；2）比例模型，变异随浓度的增加而增加；3）混合模型。贝叶斯反馈法计算基本模型各参数的个体间变异数值ETA，得到随机效应个10.83（P<0.001），最终协变量模型。最后，分别采用Bootstrap法、VPC法对模型的稳定性和预测准确性进行验证。群体药代动力学模型建立后，固定PPK的参数，建立PPK模型。五．年度研究计划及预期研究结果（流活动、国际合作与交流计划等）。年度研究计划2016.01~2016.06：开始标本收集和前期预实验2016.07~2016.1210-152017.01~2017.0610-152017.07~2017.1210-1