自身免疫性疾病医疗管理知识分析

第十八章自身免疫性疾病第一页，共四十八页。第一节概述自身免疫（autoimmunity):是机体免疫系统对自身细胞或自身成分所发生的免疫应答的现象。属生理性；不引起或只引起较弱的免疫应答；识别衰老或变性的自身抗原。第二页，共四十八页。自身免疫性疾病（autoimmunedisease):是机体免疫系统对自身细胞或自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。属病理性；免疫应答较强；与正常自身组织发生应答。第三页，共四十八页。自身免疫生理性病理性清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定生理状态已知可测出的一些自身抗体：肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、细胞色素C、胶原、髓鞘碱性蛋白、2微球蛋白、白蛋白、铁蛋白、IgG、各种激素自身免疫病第四页，共四十八页。自身免疫性疾病的特点1、血液中可测到高效价的自身抗体和（或）自身反应性T淋巴细胞；2、自身抗体或自身反应性T淋巴细胞造成相应的组织细胞损伤或功能障碍；3、可复制出与自身免疫性疾病相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移；4、病情转归与自身免疫应答强度密切相关；5、易反复发作和慢性迁延；6、有遗传倾向。第五页，共四十八页。自身免疫性疾病的分类1、器官特异性自身免疫性疾病：病变常局限于某一特定的器官，是机体对器官特异性抗原应答的结果。如，糖尿病、毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）、原发性肾上腺皮质萎缩（Addison病）、慢性溃疡性结肠炎、重症肌无力、多发性硬化症等。2、器官非特异性自身免疫性疾病：又称全身性或系统性自身免疫性疾病，病变可见于多种器官及结缔组织。如，系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎等。第六页，共四十八页。第二节自身免疫性疾病的免疫损伤机制及典型疾病一、自身抗体引起的自身免疫性疾病细胞或基底膜破坏

自身免疫性溶血性贫血、肺出血肾炎综合征功能紊乱Graves病、重症肌无力免疫复合物沉积

SLE第七页，共四十八页。(1)AutoimmuneHemolyticAnemia（自身免疫性贫血)(2)Autoimmunethrombocytopenicpurpura(自身免疫性血小板减少性紫癜)(3)Autoimmuneneutropenia(中性粒细胞减少症)方式补体活化ADCCM吞噬细胞破坏1、抗血细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病第八页，共四十八页。系统性红斑狼疮（SLE）：自身细胞核抗原IgG型自身抗体复合物沉积于肾小球、关节和其它器官的细胞壁细胞损伤释放更多的核抗原第九页，共四十八页。第十页，共四十八页。2、抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫病TSH：促甲状腺激素(1)Graves’DiseaseAnti-TSHRAb:激动型抗受体自身抗体第十一页，共四十八页。（2）重症肌无力（MG)骨骼肌进行性肌无力

anti-AChRAb:阻断型抗受体抗体第十二页，共四十八页。第十三页，共四十八页。3、抗细胞外成分自身抗体引起的自身免疫病肺出血-肾炎综合征：由抗基底膜Ⅳ型胶原（分布在肺、肾脏和内耳的基底膜）自身抗体引起。第十四页，共四十八页。4、自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病SystemLupusErythrmatosus(系统性红斑狼疮，SLE)Antibodies(IgG)specificforDNA(dsRNA.ssRNA)、组蛋白、核蛋白、RNA多器官损伤第十五页，共四十八页。RheumatoidArthritis(类风湿性关节炎，RA)抗变性IgG的自身抗体，以IgM为主,也可以是IgG或IgA，临床上称为类风湿因子（RheumatoidFactor，RF）第十六页，共四十八页。RheumatoidFactorIgM变性的IgGFc

（类风湿因子）第十七页，共四十八页。由Ⅳ型超敏反应引起的自身免疫性疾病，如小鼠EAE（变态反应性脑脊髓膜炎）、胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）、多发性硬化症等。二、自身反应性T细胞介导的自身免疫性疾病CD8+CTL和CD4+Th1细胞都可对自身细胞进行攻击，引起自身免疫病。第十八页，共四十八页。I型糖尿病(IDDM)Insulin-dependentdiabetesmellitusAuto-reactiveCD8+CTL抗胰岛细胞抗体胰岛细胞损伤缺乏胰岛素，糖代谢紊乱和血糖浓度增高有遗传性，青少年发病自身抗原：胰岛细胞膜蛋白，胰岛素、谷氨酸脱羧酶NOD小鼠是I型糖尿病的动物模型第十九页，共四十八页。自身免疫性胰岛损伤免疫细胞浸润第二十页，共四十八页。多发性硬化症MultipleSclerosis(MS)

Th1cellsspecificformyelinbasicprotein(MBP,髓鞘碱性蛋白）Experimentalautoimmuneencephalomyelitis(EAE)(实验性自身免疫性脑脊髓膜炎，动物模型)自身反应T细胞第二十一页，共四十八页。

MS

患者中枢神经系统的实质性损伤核磁共振第二十二页，共四十八页。强直性脊柱炎（Ankylosingspondylitis,AS)男：女=9：1遗传有关，AS病人90%以上表达HLA-27脊柱关节慢性进行性炎症第二十三页，共四十八页。第二十四页，共四十八页。桥本甲状腺炎（Hashimotothyroiditis）（慢性自身免疫性甲状腺炎，甲减）甲状腺功能低下，女性多见自身抗原：甲状腺抗原抗体介导的损伤：甲状腺球蛋白抗体、微粒体抗体

细胞介导的损伤：Auto-reactiveCD8+CTL

第二十五页，共四十八页。CD8+TCD4+TBCTLTh2Th1第二十六页，共四十八页。自身免疫病的免疫损伤机制Ⅱ型超敏反应Ⅲ型超敏反应Ⅳ型超敏反应第二十七页，共四十八页。第三节自身免疫性疾病发生的相关因素自身免疫病发生的三个阶段：1、自身抗原特异的T和/或B细胞的活化

（抗原、免疫系统、遗传与环境）2、自身反应性T和/或B细胞克隆的扩增3、自身反应性T和/或自身抗体造成局部组织损伤第二十八页，共四十八页。一、抗原方面的因素（一）免疫隔离部位隐蔽抗原的释放精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白等手术、外伤、感染交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎（二）自身抗原发生变化生物、物理、化学以及药物可以使自身抗原发生改变，从而导致自身免疫病。第二十九页，共四十八页。肺炎支原体感染红细胞抗原改变变性IgG抗自身IgG抗体（类风湿因子）中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶多种药物如甲基多巴血细胞抗原改变如肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼SLE样综合征第三十页，共四十八页。（三）分子模拟（或交叉抗原）微生物抗原自身抗原相似决定基（或交叉抗原）感染激活自身应答损伤第三十一页，共四十八页。溶血性链球菌肾小球基低膜、心肌内膜急性肾小球肾炎、风湿性心脏病柯萨奇病毒胰岛细胞糖尿病热休克蛋白肾炎、慢活肝、SLE、心肌炎第三十二页，共四十八页。二、免疫系统方面的因素1、MHCⅡ类分子的异常表达2、免疫忽视的打破3、调节性T细胞功能失常4、活化诱导的细胞死亡发生障碍5、淋巴细胞的多克隆激活6、表位扩展第三十三页，共四十八页。2、免疫忽视的打破自身抗原（浓度太低）自身反应性T不能激活或无能激活多克隆激活剂、CK等损伤第三十四页，共四十八页。5、淋巴细胞的多克隆激活佐剂、超抗原、丝裂原等非特异性激活耐受状态的T细胞提供辅助信号活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的B细胞第三十五页，共四十八页。超抗原APCAPC非自身反应T细胞克隆自身反应T细胞克隆超抗原激活作用第三十六页，共四十八页。6、表位扩展隐蔽表位优势表位初始接触时激活免疫应答后续免疫应答中免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽表位，使诱发应答的抗原表位数目不断增加。是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在SLE、类风湿性关节炎、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病。抗原表位优势表位：初始接触时刺激免疫应答的表位。隐蔽表位：在后续免疫应答中刺激免疫应答的表位。第三十七页，共四十八页。三、遗传方面的因素1、HLA等位基因的基因型和人类自身免疫性疾病的易感性相关2、与自身免疫性疾病相关的其他基因补体成分C1q和（或）C4基因缺陷3、性别与某些自身免疫性疾病的发生相关遗传背景在一定程度上决定个体对自身免疫病发生的易感性。第三十八页，共四十八页。自身免疫病与MHC的相关性疾病HLA型别相对危险率强直性脊柱炎B2787.4急性前葡萄膜炎B2710.04肺肾综合征DR215.9多发性硬化症DR24.8Graves病DR33.7重症肌无力DR32.5SLEDR35.8I型糖尿病DR3/DR43.2类风关DR44.2第三十九页，共四十八页。自身免疫病与性激素的相关性

疾病强直性脊柱炎0.3急性前葡萄膜炎<0.5多发性硬化症10.0Graves病4-5重症肌无力1SLE10-20I型糖尿病1类风关3桥本氏甲状腺炎4-5第四十页，共四十八页。年轻雄激素无易感基因避免微生物感染清新的环境少有组织损伤良好的饮食习惯好运气高龄雌激素易感基因组合诱病微生物感染环境因素（紫外线，化学污染等）不良饮食习惯组织损伤运气不佳影响自身免疫病发病的主要因素第四十一页，共四十八页。第四节自身免疫性疾病的防治原则预防和控制微生物感染分子模拟、多克隆旁路激活、炎症刺激协同刺激分子表达异常、自身抗原改变、免疫复合物形成等。第四十二页，共四十八页。应用免疫抑制剂环孢菌素A、FK506：抑制IL-2等基因的活化，进而抑制T细胞的分化和增殖。硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：抗有丝分裂。特异性TCR受体拮抗肽第四十三页，共四十八页。应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂应用细胞因子调节Th1/Th2的平衡；抗TNF-抗体：对类风湿性关节炎有效；抗MHC或CD4抗体：可减缓SLE和类风湿性关节炎。第四十四页，共四十八页。FDA批准上市的细胞因子抑制剂(adalimumab)第四十五页，共四十八页。FDA批准上市的细胞因子抑制剂

1、Ilaris,canakinu