药物合成反应缩合反应详解演示文稿

药物合成反应缩合反应详解演示文稿1目前一页\总数六十九页\编于二十三点（优选）药物合成反应缩合反应2目前二页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化

1Aldol缩合（羟醛缩合）定义：含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成

β羟基醛或β羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）3目前三页\总数六十九页\编于二十三点无机碱:NaOH,Na2CO3

有机碱:EtONa,NaH第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合

机理a：碱催化

4目前四页\总数六十九页\编于二十三点H2SO4HClTsOH第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合

机理b：酸催化5目前五页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合1）自身缩合（一般用碱性催化剂）

6目前六页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合1）自身缩合（一般用碱性催化剂）

应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产7目前七页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合a与含α-H醛酮的反应（羟甲基化Tollens）8目前八页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合应用9目前九页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合b苯甲醛与含α-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）10目前十页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合11目前十一页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合iii)含不同α-H醛酮之间的反应a与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱））12目前十二页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合iii)含不同α-H醛酮之间的反应b

烯胺法：（想让哪个α-H活化就让它与反应）13目前十三页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化2不饱和烃α羟烷基化（Prins普林斯）(1,3-丙二醇缩醛）14目前十四页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化2不饱和烃α羟烷基化（Prins）如果用HCl作催化剂则生成15目前十五页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化3芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α-羟基酮机理（关键：如何来制造一个碳负离子）16目前十六页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化当R为吸电子基团时有利于反应17目前十七页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化4Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应醛或酮与a-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到b-羟基酸酯。

18目前十八页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化机理19目前十九页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化应用20目前二十页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）

机理:(苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应)作用与意义21目前二十一页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）

Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链22目前二十二页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）

23目前二十三页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应（Mannich反应）

含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱三

α-氨烷基化反应（Mannich反应）24目前二十四页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应（Mannich反应）

机理25目前二十五页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应（Mannich反应）

影响因素:26目前二十六页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应（Mannich反应）

例:27目前二十七页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应（Mannich反应）

例取代基定位效应28目前二十八页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应（Mannich反应）

抗疟疾药常洛林29目前二十九页\总数六十九页\编于二十三点第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应（Mannich反应）

Mannich反应改性聚丙烯酰胺阳离子絮凝剂30目前三十页\总数六十九页\编于二十三点氟西汀(Fluoxetine)，选择性血清再吸收抑制剂(SSRI)型的抗抑郁药

31目前三十一页\总数六十九页\编于二十三点第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

一、β-羟烷基化反应芳烃的β-羟烷基化，芳烃F-C烷基化的一种32目前三十二页\总数六十九页\编于二十三点第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

二、β–羰烷基化反应1、Michael反应二、β-羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成α，β-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱33目前三十三页\总数六十九页\编于二十三点第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

二、β–羰烷基化反应1、Michael反应不对称酮的Micheal加成34目前三十四页\总数六十九页\编于二十三点第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

二、β–羰烷基化反应1、Michael反应Micheal反应的应用

35目前三十五页\总数六十九页\编于二十三点第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

二、β–羰烷基化反应1、Michael反应Micheal反应的应用

36目前三十六页\总数六十九页\编于二十三点第三节

亚甲基化反应

一.羰基烯化反应：（Wittig反应）

Wittig试剂Wittig

试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：

37目前三十七页\总数六十九页\编于二十三点第三节

亚甲基化反应

一.羰基烯化反应：（Witting反应）

制备

RX：RBr

溶剂：Et2O苯DMFDMSO

碱：NaNH2RONan-BuLi38目前三十八页\总数六十九页\编于二十三点第三节

亚甲基化反应

一.羰基烯化反应：（Witting反应）

Witting反应机理

39目前三十九页\总数六十九页\编于二十三点第三节

亚甲基化反应

一.羰基烯化反应：（Witting反应）

Witting反应的应用（增长碳链）40目前四十页\总数六十九页\编于二十三点第三节

亚甲基化反应

一.羰基烯化反应：（Witting反应）

Witting反应的应用（增长碳链）41目前四十一页\总数六十九页\编于二十三点合成实例抗艾滋病药:叠氮胸苷(Zidovudine)J.Saunders,TopDrugsTopSyntheticRoutes,p7342目前四十二页\总数六十九页\编于二十三点43目前四十三页\总数六十九页\编于二十三点HornerReaction膦酸酯与醛酮类化合物在碱存在下生成烯烃.复杂结构烯烃的制备44目前四十四页\总数六十九页\编于二十三点合成实例Loratadine(氯雷他定)的合成，治疗过敏性鼻炎及相关症状J.Saunders,TopDrugsTopSyntheticRoutes,p6545目前四十五页\总数六十九页\编于二十三点46目前四十六页\总数六十九页\编于二十三点第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）

碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到a,b-不饱和化合物。47目前四十七页\总数六十九页\编于二十三点第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）

位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好48目前四十八页\总数六十九页\编于二十三点第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）

①酸性很强-活泼例：49目前四十九页\总数六十九页\编于二十三点第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）

②活性稍弱于①例：50目前五十页\总数六十九页\编于二十三点第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）

③用醇钠强碱作催化剂例：51目前五十一页\总数六十九页\编于二十三点第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）

丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成α，β-不饱和酸的较好方法之一例：52目前五十二页\总数六十九页\编于二十三点Amlodipine53目前五十三页\总数六十九页\编于二十三点第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

2StobbeReaction54目前五十四页\总数六十九页\编于二十三点Sertraline55目前五十五页\总数六十九页\编于二十三点第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

3.PerkinReaction56目前五十六页\总数六十九页\编于二十三点机理57目前五十七页\总数六十九页\编于二十三点第四节α、β-环氧烷基化（Darzens反应）α、β-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）58目前五十八页\总数六十九页\编于二十三点第四节α、β-环氧烷基化（Darzens反应）通式：R1、R2最好有一个是芳基或是α、β-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）醛、酮在强碱作用下与α-卤代羧酸酯缩合，生成α、β-环氧羧酸酯（缩水甘油酯）59目前五十九页\总数六十九页\编于二十三点第四节α、β-环氧烷基化（Darzens反应）机理:60目前六十页\总数六十九页\编于二十三点第四节α、β-环氧烷基化（Darzens反应）例:61目前六十一页\总数六十九页\编于二十三点第五节环加成反应Diels-Alder反应（双烯合成）62目前六十二页\总数六十九页\编于二十三点第五节环加成反应Diels-Alder反应反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带