药品安全性回顾与典型案例的分析

国家执业药师认证中心研修班课题药品安全性回顾与经典案例分析REVIEWTHESAFETYOFDRUG-USEANDANALSISOFTYPICALCASE北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院中国合理用药监测网张石革jst_zsg@11月1日-海口1药品安全性回顾与典型案例的分析第1页汇报三个组成部分

一.相关药品不良反应和药品不良事件若干界定二.温故知新，国内外经典药品安全性范例剖析三.近期药品不良反应信息通报2药品安全性回顾与典型案例的分析第2页药品概述

凡事均含有两面性，即“福为祸所系”，药品更是如此。药品是把双刃剑，疗效与不良反应并存，药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损伤患者，造成残疾，甚至死亡。其盘根错节、利弊相依，潜伏隐蔽，出没无常。药品和食品安全性已成为全球性严重问题！对药品要一分为二，既要看到有利一面，又要看到不利一面，大多数药品都有或多或少不良反应。因为基因、性别、年纪、体质、疾病不一样，个体对药品疗效、不良反应表现都不相同。所以，人们须从本质上认识药品,既不恐惧,也不麻痹，要熟悉药品有效性和安全性，时刻保持高度警觉,细微观察，躲避和降低药品对人类危害。3药品安全性回顾与典型案例的分析第3页药品概述药品性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第5。据报道，美国医院患者发生药品性损害而死亡病例每年约为10万例；据我国ADR监测中心汇报：我国每年发生ADR者约250万人次，由此而住院者100万多人次，其中死亡50万人，从而增加医药费40亿元。药品性损害现已对人类健康组成威胁，成为一个全球性问题，引发人们广泛关注。依据联合国公报，除正常和疾病致死外，全球人类主要非正常死因排序为:4药品安全性回顾与典型案例的分析第4页全球人口主要死因分析表１．全球人口非正常死因排序和人数——————————————————————————————排序非正常死因死亡总数(万人次)——————————————————————————————1药品不良反应和不良事件201.02工伤110.03自杀101.04道路交通事故99.95暴力冲突与事件56.36战争50.27艾滋病31.28职业事故21.0——————————————————————————————5药品安全性回顾与典型案例的分析第5页另据中国新华社数据显示：全国因交通事故死亡10.7万人，工伤事故死亡2.97万人,包含矿井事故(瓦斯、透井、冒水)6027人。由药品不良反应和事件所致死近50万人,是上述很多原因4倍

谁是最大杀手？？？药品安全性问题成为首虑！6药品安全性回顾与典型案例的分析第6页药品不良反应引发法律纠纷依据权威数据统计：我国各级法院受理医疗诉讼案件为170万例，其中包括药品纠纷63万例，占纠纷总数37%。7药品安全性回顾与典型案例的分析第7页一.药品不良反应和事件定义3月4日由国家卫生部与国家食品药品监督管理局共同颁部《药品不良反应汇报和监督管理方法》明确界定：药品不良反应(AdversDrugReactions，ADR)是指合格药品,在正惯使用方法用量(适应证、剂量、给药路径、疗程、相互作用)下,出现与用药目标无关或意外有害反应，即为药品不良反应。8药品安全性回顾与典型案例的分析第8页药品不良反应定义依据国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐：分为十分常见、常见、少见、偶见等6级：发生率大于10％者为十分常见发生率在2％～10%％之间者为常见发生率在1％～2％间者为少见发生率在0.1％～1％间者为偶见发生率在0.01％～0.1％之间者为罕见发生率小于0.01％者为十分罕见9药品安全性回顾与典型案例的分析第9页何为药品不良事件？

药品不良事件(AdverseDrugEvent，ADE)定义与ADR不尽相同。国际协调会议(ICH)定义为患者在用药时出现不利临床事件，不一定与该药有因果关系。FDA定义为患者在应用任何剂量药品、医疗器械、特殊营养品时出现可疑不良后果。WHO国际药品监测合作中心定义是患者在用药时所出现不利临床事件。10药品安全性回顾与典型案例的分析第10页药品不良反应与事件关系表２．药品不良反应和不良事件主要区分——————————————————————————药品不良事件药品不良反应ADEADR——————————————————————————因果关系：未必一定有必定有原因：不限定于药品仅限定于药品样本量：近期、突发、群体迁延、散发、个体性质：假劣药、超适应证、超剂量、疗程潜在、正常影响：极大较小责任：有无可预知性可预警可防范——————————————————————————11药品安全性回顾与典型案例的分析第11页药品不良反应汇报医疗机构是药品使用单位，是发觉和监测ADR主要场所和ADR汇报主要起源，医药护都有责任汇报。卫生部颁布《药品不良反应汇报和监测管理方法》中重申：对ADR实施逐层、定时汇报制度，必要时可越级汇报。医、护、药等医务人员一旦发觉可疑ADR或相互作用应马上汇报。填写《医院药品不良反应速报表》并送医院临床药学室，药师在收到ADR速报表或电话后，在二十四小时内前往相关病房或患者处调查、详细统计、分析因果关系、填写“药品不良反应汇报表”。12药品安全性回顾与典型案例的分析第12页建立药品不良反应赔偿体系

药品不良反应造成身心伤害和经济损失，该由谁来负担责任？在当前这是一个被忽略问题！每一个人在生病用药时候,一旦遭遇ADR，他们所遭受身心伤害和经济损失,该由谁来埋单？又该向谁提出索赔？这是人们普遍关心问题。当前，尚在法规上属于空白。药品不良反应与不良事件区分在哪里?先请看案例：

13药品安全性回顾与典型案例的分析第13页范例1氨基糖苷类抗生素致耳毒性1例旅行者腹泻儿童在由烟台返京路途中，中途下车应用庆大霉素8万IU肌内注射，第4日出现蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐升高、急性肾小管内膜损伤、并出现耳聋。我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素而造成耳聋者多达30万例，占总体聋哑儿童百分比高达30%～40%，而一些发达国家仅有0.9%。春晚，在轰动全球著名舞蹈《千首观音》中，21位演员中有17位是由注射庆大霉素等氨基糖苷类抗生素而致聋。14药品安全性回顾与典型案例的分析第14页范例2唑类抗真菌药引发肝损伤北京某医院为一女性甲癣患者，服用酮康唑而致急性肝萎缩、黄疸、坏死而死，引发纠纷。当前，已经有46例肝损伤患者死亡，初始表现胃纳不佳、恶心、类传染性肝炎症状。咪唑类抗真菌药(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝功效异常、中毒性肝炎、肝衰竭等症状汇报；灰黄霉素也有肝衰竭报道。15药品安全性回顾与典型案例的分析第15页范例3氟喹诺酮类抗菌药诱发精神病北京邮电大学校医院为一大三男性感冒患者，在诊疗有继发感染下开具环丙沙星0.25g，bid，服用3日而致急性精神失常、休学而被索赔。当前，已经有数百例造成精神异常报道。西安交大第一医院对老年糖尿病合并足感染者静滴左氧氟沙星0.2g(100ml)，当滴入30ml时，突然出现烦躁、抽搐、呼吸急促、心率130次/min，马上停药、纠正心衰、反抗过敏，2小时后出现房颤、血压降低、呼吸停顿而死。氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星等可引发过敏、过敏性休克、精神错乱、抑郁等，培氟沙星可引发神经系统功效失调、头痛、失眠。16药品安全性回顾与典型案例的分析第16页范例4静滴万古霉素出现“红人综合征”和严重白细胞计数降低成都军区昆明总医院治疗一肺炎伴咳嗽、少许胸腔积液患者，痰培养有中间葡萄球菌，给予万古霉素0.5g，bid，连续4日，出现高热、畏寒、昏迷，白细胞计数为0.9×109/L，紧急停药，输血、给予粒细胞集落刺激因子，经3日治疗后恢复，白细胞计数为7.09×109/L。分析与药品直接抑制骨髓相关。另外，万古霉素静注过快，可见心脏停搏、变态、红人或红颈综合征(Redmansyndrome)，表现为药品热、皮疹、荨麻疹、瘙痒，面、颈、胸、背、上身、上肢皮肤潮红或血压下降、针刺感、疼痛、肌痉挛、心动过速。注射相关发红由组胺释放所引发。17药品安全性回顾与典型案例的分析第17页范例5静滴头孢哌酮出现“失血性休克和低凝血酶原血症

河南省一人民医院为１例63岁女性胆石症患者在围手术期预防感染,术中应用头孢哌酮2g，bid,静滴,于术后3h出现牙龈出血、手术创面渗血，医师认为是正常手术后出血和牙结石出血，继续静滴，结果于术后5h出现失血性休克(血红蛋白5.7g/dl、血压30/20mmHg)，经抢救无效死亡。头孢菌素中头孢孟多、头孢唑林、头孢孟多酯、头孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯、头孢布烯、头孢曲松、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢克肟、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、美罗培南可抑制肠道正常菌群，降低维生素K合成，造成维K依赖性凝血因子合成降低；并减弱凝血功效(低凝血酶原血症)而致出血。18药品安全性回顾与典型案例的分析第18页药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据药品不良反应发生前提条件是:(1)药品必须是合格；(2)药品使用(适应证、使用方法、用量、疗程、联适用药、无禁忌证)必须正确。(3)对潜在、主要ADR有所提醒,签署知情同意书。即是说在ADR发生时，药品生产企业、流通企业、医院、药店、医师、药师和药品使用者各方都应是无过失，不应予赔偿。但我国相关法规尚不健全，现行纠纷处理中依据公平、公正标准有些是给予索赔！19药品安全性回顾与典型案例的分析第19页药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据1.依据侵权法理论，对侵权行为归责往往存在两种：过失责任和无过失责任标准。无过失责任标准法律适用必须以全国人大立法为前提，而ADR案件归责标准在民法通则中找不到依据。2.我国现有行政规章也是不支持单纯以ADR提起医疗诉讼。《药品不良反应汇报和监测管理方法》中要求，ADR反汇报内容和统计是加强药品监督管理、指导合理用药依据，不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故依据。20药品安全性回顾与典型案例的分析第20页药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据3.ADR排除了产品质量法适用。因为ADR并非由药品质量不合格造成，相反，发生ADR药品须是合格药品，而产品质量法调整是存在缺点药品，就是说生产经营者只要无过失，就无须负担法律责任。4.ADR也不适用医疗事故处理条例。医疗事故以过失为其主观过失要件，而ADR是各方无过失，所以不属于医疗事故。而且医疗事故处理条例要求，“在医疗活动中因为患者病情异常或者患者体质特殊而发生医疗以外”和“在现有医学科学技术条件下，发生无法预料或者不能防范不良后果”不是医疗事故。21药品安全性回顾与典型案例的分析第21页药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据需要强调是在实践中，并非全部严重ADR和ADE发生都与医疗机构或医务人员无关!我国临床不合理用药情况不容乐观！如在用药中，医务人员出现过失或低级错误，包含不对症(坦洛新用于降压)、超适应证(二甲双胍用于减肥)、错用药(肠球菌感染应用克林霉素)、使用过期药、超剂量和疗程用药、使用方法错误(大观霉素静注)、有禁忌证(司来吉兰用于尿潴留、前列腺增生者)等，或患者发生ADR后，医务人员救治不妥或抢救不及时而致患者出现严重后果，则要负担法律责任。这种过失行为与前面几个情况有着本质不一样，则转变为ADE。22药品安全性回顾与典型案例的分析第22页范例6滥用头孢类抗生素致二重感染北京一著名以创伤、烧伤综合医院脊柱骨科为一老人实施腰椎间盘突出矫正术，为预防感染术前3日静滴头孢哌酮/舒巴坦(铃兰欣)3g,bid，而术后继续应用13日(曾出现腹泻先兆)，发生严重球、杆菌百分比失调，抗生素相关性腹泻(antibioticassociateddiarrhea,AAD)俗称伪膜性肠炎或二重感染而死，分析为大量、长久滥用抗生素而引发。后因为无法举证预防感染应用大量、长久、超广谱抗生素证据，而败诉被索赔。23药品安全性回顾与典型案例的分析第23页范例6滥用头孢类抗生素致二重感染AAD发病率因人群及抗生素差异而不一样，普通在5%～25%发病原因:(1)抗生素造成肠道菌群失调，使肠道生理性细菌显著降低，多糖发酵成短链脂肪酸降低，未经发酵多糖、有机酸、阳离子滞留肠道引发渗透性腹泻。(2)抗生素直接作用引发肠黏膜损害，肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶活性降低，或与肠内胆汁结合使脂肪吸收降低，造成吸收障碍性腹泻。

(3)抗生素抑制肠道正常菌群，使主要致病菌艰难梭状芽孢杆菌产生肠毒素（毒素A）和细胞毒素（毒素B），毒素A破坏黏膜上皮细胞cAMP系统使水和盐分泌增加造成分泌性腹泻，毒素B直接损伤肠壁细胞，引发炎症、渗出性腹泻。(4)一些抗生素如红霉素是胃动素受体激动剂，可刺激胃窦和十二指肠收缩，引发肠蠕动改变，造成腹泻、肠痉挛。氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽等抗生素可直接引发肠黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低，造成吸收不良性腹泻。24药品安全性回顾与典型案例的分析第24页范例6滥用头孢类抗生素致二重感染

研究显示：第3代头孢菌素+β-内酰胺酶抑制剂与2代头孢比较有显著性差异。应用抗生素级别越高，AAD出现时间越早为老年人选取抗生素：①依据感染，能应用窄谱低级尽可能不用高级、超广谱；②能不加β-内酰胺酶不选加酶；③能单一用药尽可能不联适用药；④在用药4～5天后注意大便性状，必要时做便球/杆百分比、大便涂片查找真菌。AAD发生后抗真菌治疗以口服足疗程为主，但真菌肠炎同时合并尿路真菌感染者，提议静滴治疗。较长程用药或联适用药时，如泌尿或胆系感染、甚至混合感染，可同服肠道益生菌，利于肠黏膜屏障修复，确保肠道菌群平衡，延迟或降低AAD发生。

吴迪,沈可欣.中华医院感染学杂志.,17(5):587.周雪艳.中国微生态学杂志,,16(6):376-377.McfarlandLV.antibiotic-assciateddiarrheaDigdis,1998,16:292-307.

25药品安全性回顾与典型案例的分析第25页范例7滥用抗凝血药而引发下肢截瘫北京一著名行业医院骨科实施膝关节置换术，行腰部穿刺麻醉，术后2日发生下肢截瘫，检验手术、麻醉均未有问题，但腰椎L3-5有大量出血性血栓，重复分析因为术前1周为预防手术血栓而静滴肝素钠造成凝血机制异常而致。后由无法举证术前应用和说明书有提醒慎重应用，判定为医疗事故败诉被索赔。肝素钠尚可引发血小板降低症(HIT)，并可由HIT发展为血栓，甚至可在停药后数周发生。美国FDA已于12月提出警示。26药品安全性回顾与典型案例的分析第26页范例8滥用坦洛新引发纠纷

北京一著名三甲医院心内科医师，为降压而应用坦洛新(坦索罗辛)治疗高血压病，结果引发纠纷，说明书提醒其适应证为良性前列腺增生。女性患者无前列腺更非前列腺增生，发生投诉而无法举证而败诉。坦洛新为选择性肾上腺素能α1受体阻断剂，其中α1受体又分为α1A、α1B、α1C受体，α1A受体主要分布于前列腺、膀胱颈、尿道平滑肌，而α1B主要分布于血管平滑肌，坦洛新主要选择性阻断泌尿道平滑肌上α1A受体，改进尿频、残尿和排尿困难等症状，而非降低血压。医生单凭经验开药而出现失误。27药品安全性回顾与典型案例的分析第27页案例9头孢哌酮出现双硫仑样反应章丘市一医院在治疗肺炎中应用头孢哌酮静滴，出现严重面部潮红、胸痛、腹痛、头痛、四肢痉挛等“醉酒样”反应，经抢救幸免致死。检验原因发觉在治疗同时给予氢化可松，分析因为氢化可松注射液中含有乙醇，头孢哌酮可抑制乙醛脱氢酶，使乙醇在体内经肾氢酶1氧化为乙醛后，不能继续氧化分解，造成乙醛在体内蓄积而致“双硫仑样”反应。医生对有害相互作用不知晓。

28药品安全性回顾与典型案例的分析第28页案例9头孢哌酮出现双硫仑样反应进入体内酒精需被代谢而排出，90%～98%乙醇在肝脏被氧化代谢，其过程约分为3步：(1)接收由肾脏辅酶Ⅰ、肝醇脱氢酶、乙醇脱氢酶作用氧化为乙醛；(2)其后，乙醛在乙醛脱氢酶代谢继续氧化为乙酸；(3)乙酸继续氧化为二氧化碳和水。但有些药可抑制乙醛脱氢酶(Acetaldehydedehydrogenase)活性，使乙醛代谢路径受阻，造成中毒。在体内蓄积，出现眩晕、嗜睡、幻觉、全身潮红、头痛、呕吐、血压下降、呼吸抑制、惊厥、心功异常，甚至休克和死亡。称为“戒酒硫样反应”或“双硫仑样反应”，多在酒后1小时出现症状29药品安全性回顾与典型案例的分析第29页案例9头孢哌酮出现双硫仑样反应

属于乙醛脱氢酶抑制剂药品有许多：包含胰岛素、华法林、硝酸甘油、氯丙嗪、苯海拉明、硝酸异山梨酯、甲苯磺丁脲；抗菌药品有甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、氯霉素、灰黄霉素、及含有甲硫四氮唑侧链结构头孢哌酮、头孢替安、头孢替坦、头孢甲肟、头孢美唑、头孢他啶、头孢唑肟、头孢米诺、头孢孟多、头孢呋辛、拉氧头孢等抗生素，为防止双硫仑样反应，宜告戒患者在应用上述药品时及停药5日内禁酒。同时对含乙醇注射剂如氢化可松、氯霉素等也禁忌应用。30药品安全性回顾与典型案例的分析第30页案例10滥用脂肪乳造成死亡6月，四川省乐山医院为一急性胰腺炎伴肿瘤患者为改进营养和提供热量，静滴脂肪乳，一次250ml(25g)，连续5日。造成脂肪代谢严重紊乱，而死亡。药品说明书明确提醒：对严重急性肝损伤、急性胰腺炎、脂质肾病、脑卒中、高脂血症者禁用。

而医师忽略提醒：胰腺炎发病与胆管阻塞、感染、高脂血症相关，禁忌脂肪；其次，在说明书有禁忌证指标下应用，造成患者于术前死亡，被起诉。31药品安全性回顾与典型案例的分析第31页在法治社会里，国家和社会怎样对无辜受害者提供救助赔偿？

我国应立法建立药品不良反应赔偿救助制度，为降低ADR给当事人带来经济损失或风险，我国亟待建立ADR研发与救助机制。设置“中国药品不良反应研发和救助基金会”，由政府、制药企业、福利单位合理交纳一定百分比，且经过人大立法来确立我国ADR赔偿救助制度才是治本之策。ADR赔偿救助制度在快速赔偿损害，降低各方无过失当事人经济损失和风险。32药品安全性回顾与典型案例的分析第32页为何总是在上市很久才发觉有严重不良反应？1.在上市前临床研究中病例太少因为时间、经费或试验样本要求，上市前临床研究(1～3期)样本量仅为500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)，而偶见低至1％以下，罕见甚至低至0.01％以下，不良反应在小量人群中不会被发觉。2.入选病例太轻，有些人为条件,用药时间又短。3.合并用药少，合并用药后相互作用又变幻莫测-酶代谢。西伐他汀+吉非罗齐，出现肌无力致死性横纹肌溶解不良反应。美国已经有31例患者在服用后死亡，其中有12例汇报中联合使用了吉非罗齐。8月8日德国拜耳企业企业紧急通知在全球范围内暂停销售全部剂量产品。4.研究不规范，报喜不报忧！如美国抗抑郁药毒性33药品安全性回顾与典型案例的分析第33页为何总是在上市很久才发觉有严重不良反应？表３．欲发觉1～3例ADR需观察病例数

(95%把握度)——————————————————————百分率1例2例3例——————————————————————1/1003004806501/10003000480065001/60009600130001/10000300004800065000——————————————————————34药品安全性回顾与典型案例的分析第34页为何总是在上市很久才发觉有严重不良反应？35药品安全性回顾与典型案例的分析第35页为何总是在上市很久才发觉有严重不良反应－有致死联适用药1.伊曲康唑+特非那定+红霉素17.地高辛+依曲康唑2.卡马西平+地尔硫卓18.地高辛+奎尼丁3.克拉霉素+麦角胺19.布洛芬+锂盐4.环磷酰胺+吲哚美辛20.甲氨蝶呤+复方磺胺甲恶唑5.依那普利+别嘌醇21.美托洛尔+氟西汀6.洛伐他丁+吉非贝齐22.硝苯地平+镁盐7.甲氨喋呤+萘普生23.诺氟沙星+茶碱8.对乙酰氨基酚+华法林钠24.苯妥英钠+胺碘酮9.胺碘酮+地高辛25.苯妥英钠+氯霉素10.卡马西平+红霉素26.普萘洛尔+氟西汀11.西咪替丁+美沙酮27.罗红霉素+地高辛12.环丙沙星+茶碱28.索他洛尔+地尔硫卓13.雷尼替丁+麻醉椒(Kava)29.苯妥英钠+西咪替丁14.环孢素+地尔硫卓30.链霉素+泮库溴铵15.地高辛+阿普唑仑31.布洛芬+芬太尼16.地高辛+红霉素32.咪哒唑仑+舒芬太尼36药品安全性回顾与典型案例的分析第36页发觉有严重不良反应需要时间！需要代价！药品有迟发反应，迟发反应常发生于用药数月、多年乃至数十年后！甚至隔代。如药品致畸、致癌、致基因突变作用。在上市后大量人群和长时间应用(几十年)后，才会被报道或发觉副作用和不良反应，这种时滞现象是不足为奇！非那西丁于1887年上市，至1959年才证实其有严重血液毒性，对其实施管制已在1974年，前后间隔87年之久；已烯雌酚可致女性阴道癌危险性也经历60年；苯丙醇胺(PPA)复方制剂(康泰克)于1961年上市，时至由美国耶鲁大学进行一项历时5年有2千多例人群大样本、对照研究发觉，其可使感冒者发生中风几率增加50％；对用来减肥者可患中风危险几率增加了316倍。37药品安全性回顾与典型案例的分析第37页为何总是在上市很久才发觉有严重不良反应－基因多态

基因组学为硕士物基因组和怎样利用基因一门科学，能够处理医学、药学、生物学和工业等领域重大问题。其中，遗传原因、酶学、人类种族和个体差异对用药有着重大影响。近期研究表明,人类基因组中大约平均每300个碱基对中就有1个发生变异。人类基因组中30亿碱基对存在着大量变异体,这些变异体与药品作用、疗效和不良反应亲密相关!38药品安全性回顾与典型案例的分析第38页为何总是在上市很久才发觉有严重不良反应－基因多态39药品安全性回顾与典型案例的分析第39页为何总是在上市很久才发觉有严重不良反应－基因多态40药品安全性回顾与典型案例的分析第40页为何总是在上市很久才发觉有严重不良反应－基因多态

肝脏细胞色素P450(CYP)基因(遗传)多态性(Geneticpolymorphisms)使药品代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。 当前分为四种表型：正常代谢型(extensivemetabolizer，EM,占75-85%)活性缺乏型(poormetabolizer,PM,占5-10%)超速代谢型(Ultrarapidmetabolizer,UM,占1-10%)中间代谢型(Intermediatemetabolizer,IM,占10-15%)(此型介于EM与PM之间)。人群中有>1%人群发生基因变异即可称为基因多态性,<1%人群发生基因变异即为自然变异。41药品安全性回顾与典型案例的分析第41页为何总是在上市很久才发觉有严重不良反应－基因多态42药品安全性回顾与典型案例的分析第42页为何总是在上市很久才发觉有严重不良反应－基因多态1.缺乏乙酰基转移酶-2缺乏代谢型(PM)者,异烟肼肝中毒增加2.CYP2D6超代谢(UM)者,服用可待因致吗啡中毒而危及生命3.奥美拉唑在CYP2C19正常代谢型(EM)与PM患者疗效相差20%4.R-或S-华法林因代谢不一样,既可能无效也可能致严重出血。5.阿司匹林在欧美国家儿童服用可出现雷椰综合征(瑞氏综合征)，表现为脑水肿，伴随多器官脂肪沉积，常在有感冒前躯症状2～10日后，突发频繁呕吐、头痛、肝功效受损、意识障碍、甚至死亡。但国内儿童大量服用却少见，仍作为退热一线用药，有显著种族差异。6.中枢性镇咳药可待因须有CYP2D6参加，将其代谢成吗啡才能发挥镇痛作用，而5％～10％高加索种白人缺乏此酶，所以，口服可待因对其无镇痛作用。43药品安全性回顾与典型案例的分析第43页为何总是在上市很久才发觉有严重不良反应－基因多态44药品安全性回顾与典型案例的分析第44页二.重大药品不良事件历史回顾国外部分：美国磺胺-二甘醇制剂1937年美国田纳西洲企业一私人药厂应用带有甜味二甘醇替换糖和乙醇以帮助磺胺溶解，当年就有大量肾功效衰竭患者出现。二甘醇在体内氧化代谢为草酸，草酸分子中由两个羧基直接相连，其酸性比其它二元酸都强,含有强肾毒性，造成草酸钙结石、肾损伤和肾衰竭，造成358人发生肾功效衰竭，其中107例死亡。结果工厂倒闭，私人厂主自杀。史称“磺胺酏”事件。45药品安全性回顾与典型案例的分析第45页重大药品不良事件历史回顾沙利度胺1963年1957年德国梅瑞企业购置格郁能药厂研制专利药沙利度胺，作为镇静药治疗妊娠早期恶心、呕吐等，以商品名称“反应停”(Kevodon)作为非处方药销售，先后有20多个国家应用。但以后陆续出现畸胎儿，在使用“反应停”前，德国“海豹胎”出生几率为1/10万，到了1961年，出生几率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”总计有10016例，而致出生前死亡约有7000例。史称“反应停”事件。梅瑞企业在上市7个月后在美国FDA申请注册，负责审评教授是凯尔西医生，她认为人为证据多于试验研究，要求提供对妊娠妇女无害证据(3代生殖毒性)。但企业未做动物试验而未获同意。如在美国上市，据教授保守预计还会有10000多例“海豹胎”出现！46药品安全性回顾与典型案例的分析第46页重大药品不良事件历史回顾己烯雌酚1969年1938年，英国Dodds企业合成了第一个非动物雌激素－己烯雌酚，在1940～1970年为保胎和治疗不孕症而广泛应用，仅在美国即有近1000万例妊娠期妇女服用。1966年美国波士顿市妇科医院在短时间内诊疗8例患阴道癌14～21岁少女，比同世纪以来报道总数还多，其它医院陆续也在5年间报道91例8～25岁少女阴道癌，其中49例明确母亲在妊娠期为保胎服用过己烯雌酚，研究发觉己烯雌酚可致子代女性阴道癌危险比空白组增加132倍，时间经历60年；1971年禁用于孕妇。但至今纠纷未尽仍在索赔中。最近，1例加拿大47岁妇女取得索赔270万欧元。47药品安全性回顾与典型案例的分析第47页重大药品不良事件历史回顾

小柴胡汤1972年

70年代初，日本津村天堂企业制成“津村小柴胡”颗粒，治疗慢性肝炎，成为畅销药，在短短几年内津村天堂企业成为世界瞩目标制药企业，财富积累走向颠峰，约占汉方药销售总额25％。在1990～1994年,日本厚生省对小柴胡汤改进肝功效障碍作用给予认可，并纳入国家药局方，出现百万患者争先应用盛况！但以后陆续有引发肺炎报道，自1994年1月至1999年12月,总计汇报发生188例间质性肺炎，其中22例死亡，1997年企业破产，社长津村昭被判处有期徒刑３年。

48药品安全性回顾与典型案例的分析第48页重大药品不良事件历史回顾青霉素/苯甲醇1984年

鉴于为减缓青霉素钾盐肌内注射所致剧痛，添加苯甲醇作为溶媒以缓解疼痛，但多年后，全国发生注射部位臀大肌萎缩者约有1000万例，无法恢复。与四环素族抗生素造成牙齿黄染一样成为一带人群标识。49药品安全性回顾与典型案例的分析第49页重大药品不良事件历史回顾左旋咪唑/四咪唑1986年20世纪70年代末，病因未确脑炎病例急剧增加，直至1986年全国报道0多例，预计受害人数超出上百万例，成为神经内科主要疾病，仅次于脑卒中。后历经十余年系列流行病学研究，确定致病原因为左旋咪唑/四咪唑。50药品安全性回顾与典型案例的分析第50页重大药品不良事件历史回顾乙双吗啉可造成骨髓造血细胞抑制，潜伏期长，普通为3个月至，我国自1984年～1992年有相关性白血病140例。患者以20～50岁最多。其早在1985年被WHO禁用，1月才被列为国家不良反应监测中心第一期通报名单，被停用。51药品安全性回顾与典型案例的分析第51页重大药品不良事件历史回顾关木通龙胆泻肝丸中关木通含有马兜铃酸,北京大学第一医院、中日医院搜集治疗国内第1例造成肾损伤者，其后陆续有100多例肾损伤患者入院治疗。3月新华网公布“龙胆泻肝丸有造成尿毒症”信息。4月SFDA取消关木通药用标准，以木通替换；8月又取消广防己、青木香药用标准。其实最早报道为1964年；1993年比利时发觉首例肾损伤，部分妇女服用含广防己减肥药“苗条丸”后出现肾功衰竭，称为“中草药肾病”，但未引发相关部门重视。1999年、6月，英美相继停顿含马兜铃酸原料和成品，有70各种中药被列入名单。52药品安全性回顾与典型案例的分析第52页重大药品不良事件历史回顾

亮菌甲素

齐二药企业在68年后重蹈美国人所犯错误,以一吨二甘醇(7000元/吨)替换丙二醇(14200元/吨)作助剂生产亮菌甲素注射剂，以次充好，图财害命，重蹈美国磺胺-二甘醇事件后辙。造成广州中山医院感染科病人14例死亡，多人肾功效衰竭，工厂倒闭，投资人等18名人员被拘留，其中6位主要责任人被判处4～7年有期徒刑。53药品安全性回顾与典型案例的分析第53页重大药品不良事件历史回顾54药品安全性回顾与典型案例的分析第54页重大药品不良事件历史回顾克林霉素磷酸酯安徽华源制药企业未经严格验证私自增加灭菌柜装载量，由5层增至7层，灭菌温度由105℃30分钟降至100℃5分钟、99.5℃4分钟、104℃4分钟或1分钟不等，造成染菌。造成生产出不合格产品所致全国16个省市93例严重反应和11例死亡药品不良事件;结果企业倒闭，400多人围聚大院。“欣弗事件”包括全国16个省市，10月31日夜，因事件被免职企业法人前总经理裘祖贻在企业大院里心事重重俳徊14天后，随“欣弗”而去！55药品安全性回顾与典型案例的分析第55页重大药品不良事件历史回顾人免疫白蛋白广东佰易企业利用有问题血浆制造假人免疫球白蛋白，并非法搜集40吨有染丙种肝炎病毒血浆。吉林省18家医院使用冒充为北京天坛生物制品有限企业和德国贝林格海姆企业生产人血白蛋白，在36次抽样检验中，7个批次出问题，经判定7个赝本中白蛋白含量为零。分析样品中含有聚山梨醇80(吐温80)，黄色外观中与蛋白相同。56药品安全性回顾与典型案例的分析第56页重大药品不良事件历史回顾甲氨蝶呤6月5月7日以来，对急性白血病和干细胞移植者应用甲氨蝶呤+地塞米松磷酸钠+阿糖胞苷注射进行排异，陆续出现下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓马尾神经以下瘫痪,在北京、广东、上海、河北人民、协和、中日友好、道培医院等出现2９3例患者，已证实生产线污染了长春新碱，怀疑为生产线未彻底冲洗？后者主要毒性在神经系统，表现为腰痛、四肢麻木、跟腱反应消失、脑神经麻痹等。且不能鞘内注射！！！上海十二药厂已被吊销生产许可证，3人被拘留，每例索赔30～60万元，索赔总计大约2亿元人民币。57药品安全性回顾与典型案例的分析第57页重大药品不良事件历史回顾肝素钠注射剂3月

2月11日，国家药监局接到美国FDA通报，称美国百特企业生产“肝素钠”引发过敏性休克和患者死亡，其原料源于江苏常州凯普生化有限企业。据查此企业系由美国SPL企业和常州天普企业于1999年组建外商投资企业，属于非药品生产企业不受SFDA监管，法人为美国人。常州凯普企业肝素钠生产工艺源于美国SPL企业，产品标准按照美国药典及美国百特企业要求执行。肝素钠原料直供美国SPL企业，并由SPL企业提供给美国百特企业，用于生产肝素钠注射液。美国FDA于8月确认常州凯普企业为美国SPL企业肝素钠原料生产厂，为美国百特企业生产肝素钠注射液供给原料。但当前查出原料混有多硫酸软骨素(类肝素)！58药品安全性回顾与典型案例的分析第58页重大药品不良事件历史回顾

据美国FDA统计,自12月至2月,发生近期群体高发过敏事件785例汇报,91例死亡(60%为过敏性休克)，其中与肝素相关死亡46例,直接相关死亡19例。FDA同时发觉，自2月25日召回“肝素钠”后，全国因应用肝素钠而致死病例又降至水平。美国检测多硫酸软骨素含量为0.3%；多硫酸软骨素(硫酸化多糖)为非天然产物；多硫酸软骨素直接活化血浆接触系统，出现心动过速、面部水肿、低血压、超敏反应。59药品安全性回顾与典型案例的分析第59页重大药品不良事件历史回顾人免疫球蛋白注射剂6月

6月1日，江西南昌大学第二从属医院汇报：称江西博雅生物制药有限企业(属国泰君安集团)生产5%人免疫球蛋白注射剂(博雅,生产批号0514，每支2.5g)，于5月22～27日在就诊患者静脉注射应用后发生６例死亡，多数未患有严重和危重疾病。经查此批号总计有9575支，使用3192支，封存6383支。引发国家药监局高度重视，当前，原因在调查中，发觉样品异常,公安部正介入调查。60药品安全性回顾与典型案例的分析第60页重大药品不良事件历史回顾

刺五加注射剂10月

10月6日，国家食品药品监督管理局接到云南省食品药品监督管理局汇报，云南省红河州6例患者使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产两批刺五加注射液(批号：122721、121511，规格：100ml/瓶)出现严重不良反应，其中有3例死亡。为保障公众健康，卫生部和国家食品药品监督管理局联合发出紧急通知，暂停销售使用标示为黑龙江省完达山制药厂(黑龙江省完达山药业股份有限企业)生产刺五加注射液。

茵栀黄注射液封存。61药品安全性回顾与典型案例的分析第61页

治病药品怎么了？近来药源性事件不停,引发公众、新闻媒体极大关注: 1998年西沙必利(普瑞博思)事件-扭转型心律失常 苯丙醇胺(PPA)事件-中风 西伐他汀(拜斯亭)事件-横纹肌溶解和死亡马兜铃酸(关木通等)事件-肾毒性 罗非昔布(万络)事件-心血管事件 雌激素(口服避孕药)事件-子宫、宫颈肿瘤 加替沙星(天坤)事件-血糖异常、糖尿病亮菌甲素注射液事件-助剂中毒死亡 鱼腥草素(钠)注射液事件-过敏反应 克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件-染菌 盐酸曲马多事件-药品依赖性62药品安全性回顾与典型案例的分析第62页

治病药品怎么了？甲氨蝶呤召回事件－马尾神经以下瘫痪培高利特(协良行)召回事件－心脏瓣膜病替加色罗(泽马可)召回事件—心血管不良事件(中风)含钆造影剂(马格维显)问题—肾源性纤维化皮肤病(NFD) 美国14种小儿抗感冒止咳药撤市—死亡事件硫酸普罗宁(凯西莱)事件—过敏胸腺肽注射液事件—过敏美国百特企业肝素钠注射剂召回事件—过敏性休克和死亡江西人免疫球蛋白事件—６例死亡海南刺五加注射液事件—3例死亡福建发生浙江巨能葡萄糖注射液—12例儿童发烧寒战

还有N个未知ADE在威胁！63药品安全性回顾与典型案例的分析第63页治病药品怎么了？主管部门不作为，药品上市后再评价工作微弱,迄今没有ADE预警机制，大规模、多中心临床评价太少;新药在我国上市晚;仿制多，使用少;种族差异医务人员对药品不良反应观察不认真,尤其是新药;生产、经营企业及使用单位,对不良反应认识不足;一些单位还存在着压制不报现象,尤对重大事件; 迄今,在国家药品不良反应数据库中,缺乏新或严重事例,故难以提出全球性警示。64药品安全性回顾与典型案例的分析第64页当代药品不良反应事件特点

发生率越来越多, 受害人越来越广, 淘汰率越来越高, 机制越来越复杂, 损失越来越严重。65药品安全性回顾与典型案例的分析第65页三.近期药品不良事件通报罗格列酮与2型糖尿病女性骨折危险相关

美国FDA和葛兰素史克企业(GSK)通报了一项随机、双盲、平行分组临床研究(ADOPT)结果。研究纳入4360例近期诊疗为2型糖尿病者,这些患者接收4～6年随访,主要终点是比较罗格列酮相对二甲双胍及格列本脲血糖控制效果。研究结果表明罗格列酮有效性显著高于二甲双胍或格列本脲,但接收罗格列酮治疗女性患者中,肱骨(罗格列酮、二甲双胍和格列本脲组每100患者/年发生率分别为0.23、0、0例)、手(发生率分别为0.37、0.21、0.06例)或足(发生率分别为1.01、0.36、0.25例)骨折发生率显著高于二甲双胍组或格列本脲组。66药品安全性回顾与典型案例的分析第66页近期药品不良事件通报罗格列酮安全性受到警告5月21日NEnglJMed在线发表了美国ClevelandClinicNissen教授等“罗格列酮(文迪雅)可增加心肌梗死和心血管死亡危险性”Meta分析主要文章;共纳入42个RCT15560例平均年纪56岁、随访最少24周口服罗格列酮MD患者;对照组12283例服用抚慰剂或其它口服降糖药;结果用药组发生心梗86例,心源性死亡39例;对照组分别为72例和22例,心梗OR比为1.43;心源性死亡OR比为1.64。67药品安全性回顾与典型案例的分析第67页近期药品不良事件通报

第三代口服避孕药致血栓危险

美国消费者协会呼吁美国FDA马上禁止含孕激素第3代口服避孕药使用,这些药品使用者每10万/年中发生30例静脉血栓,较第2代口服避孕药每10万人/年中发生15例,增加了1倍(另一统计为1.5～2.4倍),全部第3代口服避孕药均含有去氧孕烯;而第2代口服避孕药所含孕激素为炔诺孕酮、左炔诺孕酮或屈螺酮;(美国仅,11～,10,就有750万张处方);消费者协会另一警告性汇报指出,新西兰妇女服用含左炔诺孕酮口服避孕药发生肺栓塞者,与不用药者之比为5.1:1,而服用含去氧孕烯口服避孕药者与不用药者发生肺栓塞死亡危险性之比为14.9:1;另外,含炔雌醇与屈螺酮口服避孕药可能升高血钾;而含炔雌醇与诺孕曲明透皮避孕药也有增加血栓危险,故也列入消协禁用名单。

68药品安全性回顾与典型案例的分析第68页近期药品不良事件通报

米非司酮引发生殖器官破裂

据美国FDA和《TheAmmalsofPharmacothrapy》()汇报，对搜集4年607例应用米非司酮所致不良反应进行分析：包含出血、菌血症、脓毒症、败血症引发死亡，其它有严重出血、感染、流产失败、流产失败后出生胎儿畸形等。

国内《中国妇幼保健》()汇报185例ADR中，排序前3位是出血(141例，76.2%)、子宫损伤(输卵管妊娠破裂、子宫损伤、后穹窿破裂、子宫不全破裂、子宫粘连等19例，10.2%)、过敏(14例，7.5%)。其它不良反应有腹泻、恶心、呕吐、眩晕、疲乏、腹痛、精神狂躁、抽搐、心律失常、肝病、急性肾小球肾炎、输卵管脓肿、高热、手足麻木、尿失禁等。69药品安全性回顾与典型案例的分析第69页近期药品不良事件通报米非司酮引发生殖器官破裂其中出血最长时间为52日，与改变性坏死和绒毛滋养细胞或脑黏膜组织存在相关。另外，米非司酮经过CYP3A4代谢，与利福平、肾上腺皮质激素、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、灰黄霉素、非甾体抗炎药不宜联合应用。最新汇报指出，使用米非司酮进行药品流产后有脓血症和血液感染风险。4例死亡病例中有2例与梭状芽胞杆菌感染相关，这是一个在分娩或药品流产后极为罕见可产生致命毒素细菌。70药品安全性回顾与典型案例的分析第70页近期药品不良事件通报加替沙星造成血糖异常而被撤出市场

最近加拿大卫生部门也向糖尿病患者提出忠言：防止使用加替沙星。迄今为止，已经有最少388例血糖失去控制报道，其中159例所以而住院，20例死亡。5月，美国BMS企业宣告停顿生产，并从美国和加拿大撤市。一项研究在6年来，共搜集到环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星4种喹诺酮药相关血糖异常汇报568例，其中80％与使用加替沙星相关，而加替沙星处方量仅为6.6％，即每1000万张加替沙星处方中有477例发生血糖异常，而其它三种氟喹诺酮类药品每1000万张处方中才有8例。研究人员发觉，这些发生低血糖患者大多为服用口服降糖药老年糖尿病患者，而发生高血糖患者也是老年人，但均不是糖尿病患者。

71药品安全性回顾与典型案例的分析第71页近期药品不良事件通报加替沙星造成血糖异常而被撤出市场

第2个汇报共470例,平均77岁,服用加替沙星和其它抗菌药品,疗程30天,结果加替沙星组发生高血糖调整后相对危险性RR为16.7(95%CI为10.4～26.8),即加替沙星组因致高血糖需紧急诊治或住院者,是头孢菌素、大环内酯类抗生素13～17倍。72药品安全性回顾与典型案例的分析第72页近期药品不良事件通报

氟喹诺酮类抗菌药品造成跟腱断裂

部分喹诺酮类药等可致跟腱炎症和跟腱断裂，约半数为双侧，如联合应用肾上腺皮质激素更为危险原因，严重者可致跟腱断裂。其可能与肌腱胶原组织缺乏和缺血性坏死相关。止于1998年，法国药品监察局已报道了近千例氟喹诺酮类药所致跟腱炎。73药品安全性回顾与典型案例的分析第73页近期药品不良事件通报氟喹诺酮类抗菌药品造成跟腱断裂

最近英国VanderLinden等以人群为基础病例对照方法研究1988～

1998年最少有18个月病史、首次跟腱断裂患者,随机对照5000例,结果,确定为跟腱断裂者1367例,修正后危险性以下:

用药时间:最近应用者(0～1月)OR为4.3(CI2.4～7.8);较近期用者(2～6月)OR为2.4(CI1.5～3.7);曾经用过者OR为1.4(CI0.9～2.1);

年纪:患者组60～79岁OR为6.4(CI3.0～13.7);≥80岁OR为20.4(CI6～

90.1);<60岁OR为1.8(CI为1.0～3.5);

并用药品:与同服皮质激素并用者OR为17.5～18.4;结论:60～79岁人群危险性为2.2%;≥80岁人群危险性为6.3%ArchinternMed;163:1801~180774药品安全性回顾与典型案例的分析第74页近期药品不良事件通报

抗震颤麻痹药培高利特致心脏瓣膜病

3月29日美国FDA发表公告：同意将美国礼莱企业代理商Valant申请将培高利特撤市。截止于12月31日，全球总计发生心脏瓣膜病(VHD)272例。另依据澳大利亚药品不良反应公报第4期汇报，应用培高利特(Pergolide,协良行)治疗可引发VHD。

培高利特是一个多巴胺D2受体激动剂和麦角衍生物，作为帕金森病辅助药。最近，临床证据显示，在应用培高利特治疗78例帕金森病者中，26例(33％)发生VHD，而未接收此药治疗18例病人中无１例发生。培高利特组病人平均累积用药量为3000g，平均用药时间为18个月。75药品安全性回顾与典型案例的分析第75页近期药品不良事件通报抗震颤麻痹药培高利特致心脏瓣膜病趋势分析发觉：最常受累瓣膜为二尖瓣，主动脉瓣和三尖瓣较少受累。瓣膜受累程度与累积用量相关。培高利特组病人平均收缩期肺动脉压亦显著高于对照组(P=0.02)。相关性VHD主要表现为心脏瓣膜纤维－限制性损害，致瓣膜反流。其实，早在1999年，比利时就曾有过VHD报道。相关性心瓣膜病和麦角衍生物(包含培高利特)相关性VHD，均归因于５-羟色胺水平增高。澳大利亚药品不良反应委员会(ADRAC)认为，在应用培高利特前应通知病人存在致VHD危险，对病人进行包含病史在内临床心血管检验。在用药过程中，应定时随访病人，若在心前区闻及杂音，应行超声心动。当前，世界各国对此反应不一，我国、美国、韩国、以色列、巴林已经撤市；加拿大、澳大利亚正修改说明书；英国、欧盟审议中。76药品安全性回顾与典型案例的分析第76页近期药品不良事件通报促红素致纯红再障

人促红素(EPO)在慢性肾病和非肾病所致贫血治疗中起主要作用。但由其引发纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA，纯红再障)报道有所增加。需长久输血维持。所以要警觉促红素发生纯红再障可能。

1993年报道首例促红素引发纯红再障后，促红素引发纯红再障病例报道逐步增加，2月《新英格兰医学杂志》、路透社都对促红素引发纯红再障情况进行报道。从发生地域来看，促红素引发纯红再障多数发生在欧洲，在美国出现较少。从纯红再障事件发生时间上来看，1998年前仅4例，1998年后至5月已增至108例,FDA已报道506例。77药品安全性回顾与典型案例的分析第77页近期药品不良事件通报

造成PRCA原因，可能与不一样厂家生产配方不一样相关。不一样配方和储存条件改变可能会改变促红素二级结构，造成先前隐藏抗原决定簇暴露或产生含有免疫原性结构，而使促红素含有抗原性，使得一些促红素制剂比较易刺激人体产生抗体，而出现PRCA。(1)尽可能静注。(2)以冷处储存。(3)切勿震动。(4)适当应用免疫抑制剂，可降低83%发病率。抗促红素抗体对不一样促红素有交叉免疫反应性。如一个促红素引发PRCA，那么病人会对其它种类捉红素也产生抵抗。所以，由促红素引发PRCA病人应停用各种促红素，而不应只更换品种。78药品安全性回顾与典型案例的分析第78页近期药品不良事件通报血管担心素转换酶抑制剂可能造成畸胎6月8日,NEnglJMed杂志发表一篇研究结果显示,与那些母亲在妊娠初始3个月未暴露于血管担心素转换酶抑制剂(ACEI)婴儿相比,母亲在妊娠头3个月使用ACEI婴儿,发生主要先天性畸形危险增加。依据FDA同意标签,ACEI被标识为在妊娠头3个月中作为妊娠期药品安全性分类C类药使用,尽管ACEI被同意在妊娠第2和第3个月。依据FDA同意标签,ACEI被标识为在妊娠头3个月中作为妊娠期药品安全性分类C类药使用,尽管ACEI被同意在妊娠第2和第3个3个月中作为妊娠期D类药使用,但如病人出现妊娠,尽可能停用ACEI。79药品安全性回顾与典型案例的分析第79页近期药品不良事件通报血管担心素转换酶抑制剂可能造成畸胎

日前，美国FDA公布了关于ACEI公共卫生忠言:与那些母体未曾使用过任何抗高血压药婴儿相比，在母体妊娠头3个月暴露于ACEI下婴儿，有出生缺点风险升高。早期研究已发觉，ACEI在妊娠后6个月可能影响胎儿发育。全部ACEI类药品说明书都强调怀孕妇女在妊娠后6个月应尽可能防止胎儿暴露于ACEI下，不然可能造成胎儿发育异常，尤其是肾及相关组织结构发育异常。所以，现有ACEI类药品说明书在开头部分都包含了一个黑框警告，警告可能对妊娠后6个月胎儿造成伤害。在妊娠用药分级目录中，后6个月使用ACEI被列入目录D，头3个月使用ACEI被列C。80药品安全性回顾与典型案例的分析第80页近期药品不良事件通报替加色罗致心血管不良事件风险

3月30日美国FDA宣告，因为患者在使用替加色罗(tegaserod，zelnorm)时，可能存在严重心血管不良事件风险(心绞痛、心脏病、中风)，诺华制药将暂停在美销售。7月替加色罗作为女性肠易激综合征(便秘型)短期治疗处方药获FDA同意。后在8月，FDA又同意用于治疗65岁以下男/女慢性便秘，当前行销全球55个国家。在过去几个月内，诺华企业向FDA提交了29份短期(1～3月)随机对照临床试验汇报。汇报分析了其对各种肠胃病疗效，其中有13例出现危及生命心血管毒性。FDA依据这些数据，对大部分患者而言，用药风险已超出益处。81药品安全性回顾与典型案例的分析第81页近期药品不良事件通报

美国FDA提醒抗感冒和