仿制制剂的处方工艺研究课件

仿制制剂的处方工艺研究第一页，共四十八页。目录前言1仿制制剂处方工艺研究的基本思路2处方研究及案例分析3制备工艺研究及案例分析45总结第二页，共四十八页。前言处方设计研究不充分关键工艺环节缺乏研究及有效控制工艺难于放大新注册办法实施相关指导原则仿制制剂处方工艺研究的主要问题提升药品质量------仿制药处方及工艺研究的重点第三页，共四十八页。仿制药处方工艺研究的基本思路1、加强处方研究提高原料药和辅料的质量控制；重视处方设计，选择关键考察项目进行筛选和优化。基本思路1：研究一般原则及方法同《化学药物制剂研究基本技术指导原则》2、加强制备工艺研究工艺选择和设计应充分考虑工业化放大生产的可行性。关键工艺环节及工艺参数控制→→工艺验证第四页，共四十八页。仿制药处方工艺研究的基本思路基本思路2：可获得部分或全部被仿制品处方、工艺信息时？可获得被仿制品详细处方组成可获得被仿制品详细制备工艺（方法、参数）

对比和验证研究原料药质量、辅料来源、规格等能否一致？如不一致，需考察变更的影响生产设备、关键过程控制能否一致？如不一致，需考察变更的影响药物溶出/释放行为，或体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标是否保持一致？第五页，共四十八页。案例分析某药物薄膜衣片

本地化生产【处方】微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等，同国外处方【工艺】普通湿法制粒工艺，同国外公司【主要问题】稳定性与国外产品存在差异经40℃/RH75%加速6个月，三批样品有关物质增加幅度较国外产品高，1批样品杂质A达0.62%（﹥0.5%）明显高于国外产品。【查找原因】工艺与国外产品基本一致，包衣设备不一致，本地：普通包衣机；国外：高效包衣机结果：干燥效果差而影响片剂水分含量，导致加速试验中杂质增加快，与国外产品稳定性出现差异。第六页，共四十八页。仿制药处方工艺研究的基本思路基本思路3：研究确定的仿制药处方和工艺应可以实现工业化生产，质量符合相应要求，工艺和质量稳定。

★处方及制备工艺的设计和选择应充分考虑制剂工艺与生产放大过程的可衔接性★重视工艺过程关键环节的研究，制定有效的过程控制方法★工艺验证及放大的研究第七页，共四十八页。处方研究及案例分析可获得被仿品详细处方

首先分析处方的合理性，如处方合理，进行对比和验证研究，确定使用；如调整辅料用量，进行筛选优化研究。如该处方不采用，进行详细的处方研究。

案例分析：复方巴布膏剂（申请本地化生产）【处方工艺】辅料种类、用量，生产工艺同国外公司【主要问题】变更了辅料的供货来源，辅料来源和质量均与进口产品不同，未进行充分的比较和验证研究：本品与国外产品体外透皮试验比较研究，也没有与国外产品质量比较研究（如贴剂的特征指标：粘附力等）。第八页，共四十八页。处方研究及案例分析在被仿制品处方中辅料种类明确，用量、规格未知

分析处方合理性，如合理，进行用量筛选优化研究；如该处方不采用，需进行详细的处方研究；应尽获取全面的资料，对不合理的进行改进。

案例分析：硫辛酸注射液德国进口，说明书中辅料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇（60年代处方）苯甲醇：局部麻醉作用，提高局部耐受性。

80年代修改处方：乙二胺盐被氨基丁三醇盐代替，除苯甲醇，降低丙二醇用量（最终取消了丙二醇）新处方制剂极大提高了局部耐受性；工艺改进：控制注射用水中氧含量，充氮气。

国内仿制产品------采用60年代已被淘汰的处方？第九页，共四十八页。处方研究及案例分析确定处方处方筛选和优化处方设计处方组成考察继续进行考察筛选优化后确定处方进行处方设计来源、质量控制要求★

被仿制品处方未知第十页，共四十八页。处方组成的考察------原辅料调研原料药的理化性质和生物学性质理化性质、粒度、晶型、溶解度、固态/液态下对光、热、湿、氧等的稳定性、杂质情况等；生物学性质、药代特性、生理环境下稳定性等。原料药的选择及质量控制合法来源和相关证明性文件；质量可以满足制剂生产和质量控制的要求。辅料选择的一般原则符合药用要求；不应与主药发生不良相互作用；根据制剂需要选择必要的辅料。详细调研辅料理化性质外，还需注意：已上市产品的给药途径，该给药途径下辅料的安全性？有无更好辅料代替？(眼科抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大。)各给药途径下合理用量范围用量是否超出常规？用量有无可靠依据？相容性：药物与辅料间，不同辅料间

第十一页，共四十八页。注射剂原辅料的质量控制采用已批准上市的注射途径原料药，如采用非注射途径的，应对原料药精制并制定内控标准。

重点关注：精制工艺选择依据，详细精制工艺及其研究资料；精制前后的质量对比研究资料。

杂质研究《化学药品杂质研究技术指导原则》内控标准：重点是在原标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制

必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理选用辅料的基本原则符合注射用要求；在可满足需要的前提下种类及用量尽可能少；尽可能采用注射剂常用辅料。第十二页，共四十八页。注射剂原辅料的质量控制采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况：使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但未正式批准进口的辅料申请临床：暂不要求提供《进口药品注册证》，须提供该辅料国外药用依据、相应质量控制资料如质量标准及检验报告，能提供SFDA进口受理情况更好。制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。关注：该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？第十三页，共四十八页。辅料相容性研究指导原则辅料用量大：原料药/辅料=1：5，物理混合辅料用量小：原料药/辅料=1：0.251：0.05物理混合【考察】1、影响因素试验条件（强光、热、湿），时间10天？更长？2、加速试验40℃/75%RH%，1个月？【注意】以原料药、辅料作为对照组如果选择的是最新国外说明里未出现的辅料时，辅料相容性研究是必要的。第十四页，共四十八页。处方筛选和优化制剂基本性能评价------设计试验（如比较法、正交设计等）进行最佳选择------考察指标：影响质量和稳定性的关键项目，关注制剂的个性指标考察稳定性评价对制剂基本项目考察合格的样品，可选择两种以上处方样品继续进行影响因素、加速考察------直到可以区分不同处方的差异！确定的影响制剂质量的关键因素对于仿制药而言，常规制剂处方及工艺在临床前就已经确定。特殊制剂，如缓释制剂等，需根据临床研究的结果进一步调整和优化处方。例：某缓释制剂体外研究显示释放符合规定，体内数据显示释药速度过快。第十五页，共四十八页。案例分析处方组成考察------原料药质量控制不符合要求注射用汉防己甲素口服/质量控制（其他生物碱8%，TLC法），含量98.0%（滴定法）注射用氯诺昔康口服，未精制质量控制（有关物质检查杂质总量1.0%，未达到注射用原料药的质量要求）处方组成考察------辅料的质量控制不符合要求多烯磷脂酰胆碱注射液【处方组成】主药，胆碱，维生素E，苯甲醇等主要辅料胆酸为供口服用，辅料的质量控制不符合《化学药品注射剂基本技术要求》的规定。第十六页，共四十八页。案例分析及各种胆碱盐质量控制防腐剂、抗氧剂情况防腐剂、抗氧剂用量筛选研究不充分，未结合辅料的作用和稳定性考察结果提供其用量的可靠依据胆碱盐质量控制情况【熊去胆碱酸】CP2005版口服制剂用含量：98.5%，滴定法；杂质控制：TLC法【猪去氧胆酸】地升国标人工牛黄原料用含量：98.0%，滴定法；杂质控制：无【胆酸】中药标准人工牛黄原料用含量：80%，UV法；杂质控制：无【脱氧胆酸钠】未批准药用企业标准【去氧胆酸钠】无进口注册申请证明性文件，也未提供制备工艺和质量控制等研究资料第十七页，共四十八页。案例分析注射用吗替麦考酚酯【原料药】口服，杂质水平高（2.0%）；【聚山梨酯80】非注射用规格，化工产品，未精制，质量控制不符合要求，应当参照EP/BP标准，并符合其它相关要求；并注意：

①考虑二甘醇的毒性，残留溶剂检查增加2-氯乙醇和乙二醇、二甘醇检查，限度分别为10ppm和0.25％

②增加含量测定：油酸限度60.0％以上，其它脂肪酸限度和项目可参考BP。

③颜色对其质量有影响，需注意控制：颜色过深可能与所含杂质有关（如不同脂肪酸残基混入、更高分子量高聚物的产生、降解产物等）口服（CP)淡黄色至橙黄色注射参考BP（近乎无色）第十八页，共四十八页。案例分析处方设计未考虑药物性质∕辅料性质，处方设计不合理

二巯丁二酸胶囊【处方】二巯丁二酸250mg，滑石粉2.5mg【主要问题】药物水溶解性差，处方设计仅选择一种辅料，辅料选择单一，设计2个处方，筛选没有进行溶出度考察盐酸小檗碱50g，辅料，日落黄50g∕1000g【主要问题】处方设计时日落黄用量缺乏依据！第十九页，共四十八页。案例分析处方筛选优化—缺乏关键考查项目，结果不可靠，无法说明处方的可行性

克霉唑阴道片【处方筛选】设计5个处方，考察性状、颗粒流动性、硬度、pH值、融变时限、含量、有关物质【主要问题】克霉唑为水难溶性药物重点考察项目------溶出度？【建议】阴道制剂（片、栓、泡腾片等）处方研究中注意：水溶性差的原料药的粒度控制；溶出度研究。第二十页，共四十八页。案例分析双氯芬酸钠凝胶【处方筛选】设计4个处方，考察外观、含量、有关物质等【主要问题】经皮给药外用制剂，与疗效有关的重要项目------经皮渗透情况的比较研究？【建议】外用制剂处方研究中注意：体外经皮渗透比较研究；考虑（可能的药效学研究）。多潘立酮混悬剂【处方】主药：对羟基苯甲酸甲酯1.0g∕对羟基苯甲酸丙酯0.2g，辅料：蔗糖300g，助悬剂∕1000ml。【主要问题】处方未筛选。含糖量30％，防腐剂用量无试验依据（筛选∕稳定性试验）【注意】考察沉降体积比、粘度、重分散性等防腐剂用量需经筛选和试验（效能）确定第二十一页，共四十八页。2003年会议纪要崩解时限检查处方工艺要求GuidanceforIndustryOrallyDisintegratingTabletsFDA认为处方工艺应首先考虑其剂型的特征（在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体）快速崩解：30秒？

FDA无意将其作为不同剂型区分标准！片重小：DRAFTGUIDANCEFDA推荐﹤500mg辅料的水溶性？

口腔残留?沙砾感？第二十二页，共四十八页。案例分析伏格列波糖口腔崩解片【处方】主药0.2mg，微晶纤维素、交联聚维酮等水溶性辅料用量占45％以上【问题】崩解时限检查合格忽视处方设计和处方筛选研究，一个质量良好的分散片可能检验合格﹗【问题分析】处方组成考察：主药水溶性好，规格小（0.2mg）辅料的合理选择：溶解性，口感，粒度；处方设计：快速崩解，口感；选择合适的辅料处方筛选及优化：对辅料粒度等影响制剂特性关键项目控制；崩解时限------是处方筛选的重要项目，方法应考虑剂型特点，具有良好的区分能力﹗注意：辅料的质量控制和良好的处方设计比单一的标准检验更加重要。第二十三页，共四十八页。案例给我们的提示认真进行仿制制剂处方组成的考察和研究

有可能参考信息时，注意分析上市处方处方组成的合理性，哪个更优？

原料药（给药途径、杂质水平、粒度、晶型等）和辅料（给药途径、用量范围、发挥作用的合适条件、型号、生产企业等）的质量控制是否符合要求？

仿制制剂原料药的理化性质应充分了解

重视辅料/主药相容性研究处方设计应明确考察目的，有针对性研究★基于前期对药物/辅料考察有针对性设计，系统设计各种处方进行筛选研究；★实践经验可以帮助简化设计；★处方与制备工艺密切相关，制备工艺的设计和选择应当充分考虑制剂工艺与生产放大过程的可衔接性，在处方设计时需注意此点。第二十四页，共四十八页。案例给我们的提示处方筛选与优化考察指标很重要，考察方法也很重要，却能通过研究发现最佳的处方√避免为了申报资料完整进行的“研究”√重要考察指标缺失，处方筛选结果不可靠！难溶性药物制剂，缺少溶出度？注射剂：缺少有关物质？含量测定方法不专属？√处方筛选考察方法宜可以发现不同处方的差异------研究方法和思路不必局限于指导原则√确定的影响制剂质量的处方关键因素------后续生产中加强控制第二十五页，共四十八页。制备工艺研究及案例分析可获得被仿制品详细制备工艺分析该制备工艺的合理性①如工艺合理→对比和验证研究→采用②如变更工艺(如工艺参数、采用不同设备等)→进行相应研究被仿制品制备工艺未知

⑴结合剂型、原料药和辅料的特点，选择合理的制备工艺，并进行详细的工艺研究①确定关键工艺环节；②关键工艺参数的控制；③工艺验证

第二十六页，共四十八页。制备工艺的选择—基本考虑⑵结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标选择工艺有多晶型：避免引起转晶（晶型与稳定性/BE相关时）遇湿、热不稳定：工艺避免水分、温度的影响易氧化药物：将溶剂加热放冷后在溶解药物；惰性气体保护；溶剂除氧。易挥发性药物：最后加入，避免制备过程的损失如缓释制剂：渗透泵技术------零级释药亲水凝胶骨架片工艺------简便、辅料易得、易于大生产等优势

⑶工艺设计和选择应充分考虑工业化放大生产的可行性

脂肪乳注射剂

------工业化放大生产工艺的可控性及产品质量的稳定性缓释制剂；巴布膏剂、贴剂、透皮制剂等。第二十七页，共四十八页。案例分析左甲状腺素钠片制备工艺的选择(1)考虑药物的理化性质、生物学性质对光敏感：生产中注意避光；水难溶性：粒度控制（<20um)治疗窗窄：处方及工艺→确定工艺参数→含量限度严格控制(2)考虑辅料的性质辅料不影响药物的溶出制粒溶剂选择甲醇------形成“甲酯杂质”(3)考虑剂型特点：规格小、多（20/50/75/88/100ug)------关注均匀性工艺1：药物＋溶剂→喷入混匀辅料→流化床造粒机造粒

物料的均匀型，分别从容器上端、中间和下端部位抽样工艺2：药物＋辅料→混匀1次（批量？时间？）→混匀6次（批量？时间？）第二十八页，共四十八页。制备工艺的选择—特殊考虑选择无菌保证水平高的灭菌工艺，权衡考虑无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性注射剂的灭菌工艺是保证制剂的质量和用药安全性的重要工艺步骤；当灭菌可能会造成副作用时，尽可能从工艺上创造条件，使灭菌成为可行。灭菌工艺的选择原则(1)大容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（Fo≥12),保证成品灭菌后的SAL不大于10-6；如不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8≤Fo

≤

12），但需保证SAL≤10-6；采用其它Fo值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其它剂型，而非大容量注射剂。第二十九页，共四十八页。注射剂灭菌工艺选择的原则(2)小容量注射剂首选终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必须注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌品种，应修改为终端无菌生产工艺；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。→对采用无菌生产工艺的，其生产条件需符合要求。→无菌工艺验证(3)粉针剂无菌保证水平主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。注射剂生产过程中加强对灭菌前产品污染的微生物严加监控，并采用各种措施降低微生物污染水平，确保终产品达到无菌保证要求第三十页，共四十八页。工艺参数的确定及工艺验证结合药物的理化性质、生产设备，研究各工艺环节参数控制注意考察工艺各环节对产品质量的影响，确定制备工艺关键环节；对于关键环节，考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量的影响，建立相关质控参数。如：

药物粉碎设备、具体方法、粒度要求；药物/辅料混合设备、时间；混合物料质控（水分）;片剂压片的压力等；包衣温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间等。工艺验证------研究阶段的验证及放大生产阶段的验证，验证工艺在规模化生产时的可行性和工艺稳定性，对制备过程的工艺控制进行评价，对产品质量进行评价

【目标】研究确定的仿制药处方和工艺应可以实现工业化生产，工艺过程得到有效控制，工艺稳定，产品质量稳定并符合要求。第三十一页，共四十八页。A片剂工艺研究与验证设备型号技术参数范围最优参数粉碎粉碎设备型号最大/小粉碎量（kg）主要粉碎时间、粒度（如10－15min)（如100－150um)辅料粉碎时间、粒度如12min120um混合混合设备型号最大/小混合量（kg）混合转速（rpm)混合时间（min)制粒制粒设备（如高速制粒机或流化床制粒）最大/小制备量黏合剂得配制设备高速制粒机粘合剂加入方式、粘合剂加入量、制粒温度流化床制粒流化床温度、进风口温度、进风压力、粘合剂喷射模式（顶喷、侧喷、底喷）、喷枪孔径、喷枪分布和数量、粘合剂输入量、流化时间第三十二页，共四十八页。A片剂工艺研究与验证（续）流程设备型号技术参数范围最优参数干燥干燥设备最大干燥量（kg)干燥时间（min)干燥温度（℃）整粒整粒设备/生产量（kg)筛网的孔径颗粒的粒度与润滑剂、助流剂的混合混合设备混合量（kg)混合时间（min)指标：颗粒流动性、休止角、含量均匀度片芯的制备压片机型号、冲头数量、直径最大/小压片速度最大/小压片量压片速度片重第三十三页，共四十八页。A片剂工艺研究与验证（续）流程设备型号技术参数范围最优参数片芯包衣包衣液处方组成包衣设备流化包衣包衣锅包衣片芯的预热预热温度、预热时间、出风口温度、进风口温度、包衣锅转速包衣参数泵的型号、喷枪数量、喷枪的分布、喷射速度、喷枪孔径、喷枪与包衣锅的角度、喷枪与片芯的距离、进口风温度（℃）、出风口的温度（℃）、干燥时间（min)、干燥温度（℃）第三十四页，共四十八页。A片剂工艺研究与验证（续）工艺参数中试规模生产规模低标准高低标准高包衣批量（kg)15.016.517.0120124128包衣液用量（g/kg片心）230230230220230255进口气流（Nm3/h)90010001100300032003400包衣锅速度（rpf）810124.55.05.5喷射速度（g/min）354045230255270雾化气（bar）1.822.22.83.03.2消耗气温度（℃）495051464748预热消耗气温度(℃)495051484950第三十五页，共四十八页。注射用TS制备工艺研究及生产工艺验证生产环节质控项目方法合格标准加入原料药前溶解氧含量mg/L氧气探头≤×mg/L温度温度计2～8℃加入原料药后温度温度计2～8℃溶解氧含量mg/L氧气探头≤Xmg/La外观目视检查药物完全溶解pH值电位计x.x～x.x中间体溶液输送（RPT）无菌过滤前微生物检查薄膜过滤≤10CFU/1100mL制备工艺关键环节及质控方法第三十六页，共四十八页。注射用TS制备工艺研究及生产工艺验证生产工艺（工序）的验证容器与设备非无菌溶液配制无菌过滤和灌装冷冻干燥等无菌工艺验证无菌过滤前后滤器完整性试验气泡点≥xxpsi从灌装完瓶子至开始冻干循环灌装瓶子维持时间时间最大6小时加入药物至冻干开始总的维持时间时间最大24小时制备工艺关键环节及质控方法第三十七页，共四十八页。案例分析制备工艺选择——选择的工艺不合理注射用甲磺酸加贝酯考虑药物的理化性质申报资料：配制药液水温40℃→60℃→80℃，pH4.95→3.98,样品发生水解国家标准pH4.0→5.0申请改为pH4.0→5.5制备工艺——采用叫高温度的注射用水配制药液，使本品pH符合标准规定→→→工艺不合理第三十八页，共四十八页。案例分析制备工艺研究——缺少关键的考察项目，未对关键环节进行研究和过程控制替硝唑阴道泡腾片【工艺】原辅料过筛混匀，制粒，干燥，压片【问题】√工艺研究——未进行溶出度考察√工艺关键环节——替硝唑水中微溶，药物加入基质前没有对药物进行粉碎√关键工艺参数控制——没有对原料药粒度进行研究和控制第三十九页，共四十八页。案例分析制备工艺研究——缺少关键性考察项目，未对关键环节进行研究和过程控制某药物颗粒【工艺】制备微囊+MCC、乳糖、HPC混匀→制粒→干燥→加入矫味剂【主要问题】√工艺中需用丙酮、正己烷等有机溶剂制备微囊，制备工艺复杂，但未对工艺关键环节进行研究和控制√缺少关键工艺参数控制√特殊工艺，未进行工艺验证研究第四十页，共四十八页。案例分析处方组成——辅料质量控制不符合要求制备工艺选择——灭菌工艺不合理制备工艺研究——缺少关键考察项目复方倍他米松注射液【处方】主药：二丙酸倍他米松（难溶，混悬存在，粒度？）倍他米松磷酸钠（水溶，易降解）辅料：NaH2PO4NaClEDTA二钠、聚山梨酯80、尼泊金甲酯/尼泊金丙酯、CMC-Na、PEG3350、注射用水等第四十一页，共四十八页。案例分析处方组成——辅料质