药品生产过程中微生物控制

药品生产过程中微生物控制药品生产过程中微生物控制第1页案例分析微生物污染路径药品生产过程中微生物控制无菌制剂微生物控制关键点药品生产过程中微生物控制

药品生产过程中微生物控制第2页

“齐二药”假药案5月齐齐哈尔第二制药有限企业用工业原料二甘醇冒充药用丙二醇生产亮菌甲素注射液，致使11人死亡。克林霉素磷酸酯（欣弗）8月

安徽华源制药企业未经严格验证私自增加灭菌柜装载量，由5层增至7层，灭菌温度由105℃30分钟降至100℃5分钟、99.5℃4分钟、104℃4分钟或1分钟不等，致使产品无菌检验和热源检验均不合格。包括16个省市93例严重反应和11例死亡药品不良事件。案例分析：药品生产过程中微生物控制第3页甲氨蝶呤6月

5月7日以来，对急性白血病和干细胞移植者应用华联制药厂甲氨蝶呤+地塞米松磷酸钠+阿糖胞苷注射进行排异，陆续出现下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓马尾神经以下瘫痪,当前在北京、广东、上海、河北人民、中日友好、道培医院等出现2９3例患者，已证实生产线污染了长春新碱，怀疑为生产线未彻底冲洗？现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷等批号药品中，造成多个批次药品被硫酸长春新碱污染，造成“重大药品生产质量责任事故”。而相关人员隐瞒了违规生产事实。注销这家药厂相关品种药品同意文号，吊销生产许可证，3人被拘留，每例索赔30～60万元，索赔总计大约2亿元人民币。案例分析：药品生产过程中微生物控制第4页刺五加注射剂10月

10月6日，国家食品药品监督管理局接到云南省食品药品监督管理局汇报，云南省红河州6例患者使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产两批刺五加注射液(批号：122721、121511，规格：100ml/瓶)出现严重不良反应，其中有3例死亡。

刺五加注射液不良事件，不是药品不良反应，而是一起由药品污染造成严重不良事件。

完达山药业企业全方面停产，收回药品GMP证书，对该企业违法违规行为依法处罚，直至吊销《药品生产许可证》；由黑龙江省食品药品监管局依法处理企业直接责任人，在十年内不得从事药品生产、经营活动。提议该企业主管部门追究企业管理者管理责任。对涉嫌完达山药业企业销售人员张某等多人刑拘。案例分析：药品生产过程中微生物控制第5页近来药源性事件

引发公众、新闻媒体极大关注: 1998年西沙必利(普瑞博思)事件-扭转型心律失常 苯丙醇胺(PPA)事件-中风 西伐他汀(拜斯亭)事件-横纹肌溶解和死亡马兜铃酸(关木通等)事件-肾毒性 罗非昔布(万络)事件-心血管事件 雌激素(口服避孕药)事件-子宫、宫颈肿瘤 加替沙星(天坤)事件-血糖异常、糖尿病亮菌甲素注射液事件-助剂中毒死亡 鱼腥草素(钠)注射液事件-过敏反应 克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件-染菌 盐酸曲马多事件-药品依赖性药品生产过程中微生物控制第6页近来药源性事件甲氨蝶呤召回事件－马尾神经以下瘫痪培高利特(协良行)召回事件－心脏瓣膜病替加色罗(泽马可)召回事件—心血管不良事件(中风)含钆造影剂(马格维显)问题—肾源性纤维化皮肤病(NFD) 年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市—死亡事件硫酸普罗宁(凯西莱)事件—过敏胸腺肽注射液事件—过敏美国百特企业肝素钠注射剂召回事件—过敏性休克和死亡江西人免疫球蛋白事件—６例死亡海南刺五加注射液事件—3例死亡药品生产过程中微生物控制第7页

从以上案例能够看出，我国正处于药品安全风险高发期和矛盾凸现期，大药害频发，小药害不停。一些药品生产企业一味追求降低成本，购置、使用质量低劣、无法定资质原料、包装材料等，造成药品质量先天不足，药品质量问题频频发生。个别企业法律意识淡薄，质量意识、诚信意识较差，存在违法生产药品问题。原辅料不按要求检验，成品不按法定标准进行全项检验，未到检验周期就出厂销售。不能严格按工艺规程要求组织生产，生产过程随意性很大，改变生产工艺不进行有效验证，变更工艺规程不经过审批。药品生产企业技术人员百分比偏低，素质不高，不能适应药品生产管理需要，尤其一些企业在认证后人员频繁变动，影响了实施GMP稳定性和连续性。厂房设施不能有效维护。关键生产设施变动不按要求立案，已淘汰设备搬到洁净区重新使用。药品生产过程中微生物控制第8页企业不重视质量管理工作，质量管理部门在物料采购、不合格品处理、成品放行等质量控制关键步骤不能充分行使权力，不按要求对物料和产品进行检验，产品质量得不到确保。不按期开展再验证工作，到期空气净化系统、水系统、灭菌等主要设备以及设备改进、工艺变更不能及时开展再验证工作，验证工作水平有待于提升。对供给商审计不严格，物料起源渠道不规范。有购进渠道不正当，不具备对应资质，有采取以药换货方式，原料质量没有确保。物料储存条件不符合要求，有特殊储存要求物料、中间产品、成品不能按要求条件储存。批生产统计不完整，缺乏可追踪性。有批生产统计格式设计不合理，不能追综各阶段所使用物料、中间产品批号：有批生产统计与实际情况不符，统计数据不准确，错误时随意更改。药品生产过程中微生物控制第9页

合格产品是设计和生产出来，不是检验出来。药品生产过程中微生物控制第10页�污染:当某物与不洁净或腐坏物接触或混合在一起使该物变不纯净或不适用时，即受污染。本身污染：因为患者和员工本身携带微生物而污染。接触污染：因为和非无菌用具、器械或人接触而污染。空气污染：因为空气中所含微生物沉降、附着或被吸入而污染。其它污染：因为其它原因（如昆虫）而污染。药品中微生物污染特殊性

能繁殖活细胞生物；数量少而分布不均匀；多数处于受损伤状态；生存环境多样性及复杂性。微生物污染路径药品生产过程中微生物控制第11页污染类型传输污染媒介造成污染原因尘埃污染空气原材料？微生物污染水内包装材料？残留物污染表面设备与容器？人员生产环境？操作人员?生产过程?在咱们日常生产过程中会有吗?

药品生产过程中微生物控制第12页污染起源与控制:空气、压缩空气

存在微生物类型起源影响原因监测方法方法与伎俩产芽孢细菌：杆菌属、梭菌属菌种不产芽孢细菌：葡萄球菌属、链球菌属霉菌：青霉属、曲霉属菌种酵母菌：红酵母菌属菌种尘埃人皮肤人体液衣服水滴附着微粒大小空气湿度决定沉降系数浮游菌监测沉降菌监测过滤层流技术化学消毒紫外线（UV)药品生产过程中微生物控制第13页污染起源与控制:水

存在微生物类型起源影响原因监测方法方法与伎俩革兰阴性菌（98％）微球菌属酵母菌真菌放线菌原水软化水去离子水蒸馏水反渗透水分配系统原水质量水处理与分配膜过滤法化学法过滤法光处理法药品生产过程中微生物控制第14页污染起源与控制:人皮肤和呼吸道存在微生物类型起源影响原因监测方法方法与伎俩金黄色葡萄球菌八叠球菌类白喉菌不动杆菌产碱菌亲脂酵母菌真菌类表皮癣菌、小芽孢癣菌、发癣菌浮生细菌（耳道）皮肤头发耳道分泌物不良操作习惯接触药品机率

卫生操作习惯培训

接触皿法个人卫生措施（洗涤、更衣、消毒）防护衣药品生产过程中微生物控制第15页

污染起源与控制:物料

存在微生物类型起源影响原因监测方法方法与伎俩动物源性致病菌如：大肠杆菌、沙门菌植物源性致病菌如：欧文菌、假单胞菌、乳酸菌、芽孢杆菌、链球菌、黑霉菌、链格菌、镰刀霉菌、无菌丝酵母菌等等未经处理物料物料操作中污染，如取样、操作等物料处理效率储存条件物料未保护，造成污染微生物程度热处理过滤辐射环氧乙烷从灭菌溶剂在结晶卫生操作药品生产过程中微生物控制第16页

污染起源与控制:建筑、设备存在微生物类型起源影响原因监测方法方法与伎俩霉菌：分枝孢子霉菌、曲霉菌墙壁天花板地板排水门窗设备管道材料选型施工维护洁净设计接触皿法清洁验证卫生设计卫生材料清洁（sop、清洁剂、消毒剂）灭菌清洗室设计清洁工具药品生产过程中微生物控制第17页GMP与微生物控制厂房与设施空气净化技术生产环境卫生公用工程卫生物料原料卫生辅料卫生包装材料卫生验证清洁验证灭菌验证设备验证质量管理工艺卫生监测环境卫生监测个人卫生监测微生物控制机构与人员体检管理生产人员卫生卫生培训设备工艺用水卫生设备清洁卫生管理预防污染与混同办法卫生管理制度生产管理清洁规程药品生产过程中微生物控制第18页生产过程中微生物污染控制

基础标准生产过程风险分析与评定环境洁净度和卫生管理原材料质量--过程设计--处方设计--工艺审计质量控制与统计包装、储存和运输药品生产过程中微生物控制第19页污染源控制人员

--在洁净区（室）内身体要全部遮盖，在普通区要个别遮盖；--适当人员流向及限制进入洁净室（区）通道；--适当设备位置，预防过量处理物料，降低人员移动；--严格限制在洁净室（区）工作人员数；--适当人员操作规程。空气�--适当空气净化系统；--适当检验空气洁净度方法；--适当空气净化系统验证规程；--适当空气净化系统维修规程。药品生产过程中微生物控制第20页污染源控制

工艺用水

--适当工艺用水系统，使之合理设计、适当安装、定时验证和有效监控--适当水系统消毒灭菌办法及验证规程--适当高于法定标准内控标准及检验方法--适当工艺用水系统维修规程表面（厂房、设备等）�--适当材质控制与选取；--适当消毒灭菌规程；--适当验证方法；--适当维修规程。药品生产过程中微生物控制第21页污染源控制物料�--对主要供给商质量体系评定；�--适当高于法定标准内控标准；�--适当消毒灭菌和过滤规程；�--适当物料处理规程与设备；�--有效控制和测试方法，确保清洁水平和灭菌生产工艺

--适当清洁和消毒规程以及设备；--将危险源大和危险源小操作隔离开来屏障和隔离；--保护性层流设备；--适合用于严格控制洁净室（区)操作工艺设备；--适当操作规程，确保机械、设备得到完善处理、清洁和灭菌。--适当设备和建筑材料选取标准；--制造环境要适当；--适当清洁工具，控制粉尘和污染物产生。药品生产过程中微生物控制第22页无菌制剂微生物控制关键点

注射剂：

将药品制成供注入体内灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液无菌粉末。

分类：

溶液型如水针、油性注射剂

混悬型如只供肌注

乳浊型如静脉营养乳剂

固体粉末型药品生产过程中微生物控制第23页注射剂普通质量要求

无菌--成品中不得含有任何活微生物

无热原--尤其是供静脉及脊椎注射制剂

澄明度--不得有肉眼可见浑浊或异物安全性--不能引发对组织刺激性或发生毒性反应，尤其是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要动物试验，以确保安全渗透压--与血浆渗透压相等或靠近

pH--要求与血液相等或靠近（血液pH7.4）4～9，

降压物质--有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合要求，确保安全含量、色泽、装量等药品生产过程中微生物控制第24页几个概念无菌：是指产品中不存在任何活性微生物。它是一个绝正确概念，无法经过试验加以证实。无菌工艺：是药品到达无菌要求另外一个方式，指对药品各个组成个别，如原料、包装材料分别经过灭菌处理，而后再极高洁净环境下进行灌装和密封。产品在最终容器中不做最终灭菌处理。灭菌：使之到达无菌状态方法，通常是指杀灭或除去全部活微生物（包含繁殖体和芽孢）灭菌工艺：指经过适当物理或化学伎俩，将一定数量活性微生物完全杀灭，而且使其生命活动不可逆转过程。是药品到达无菌要求方式之一。药品生产过程中微生物控制第25页无菌确保工艺注射剂到达无菌两种方式--除菌工艺：最终灭菌注射剂

--无菌操作：非最终灭菌注射剂药品生产过程中微生物控制第26页两种方式比较无菌生产工艺局限

--

通常无菌确保水平(10-3至10-6)--影响原因多最终灭菌工艺优点

--赋予产品更高无菌确保水平

--生产中可变素少，出现偏差概率低--几乎能杀灭产品中全部微生物药品生产过程中微生物控制第27页版药典和美国药典、欧洲药典一样，都将最终灭菌产品无菌确保要求要求为微生物污染概率不超出百万分之一。而采取无菌制造工艺，即非最终灭菌产品，其无菌确保水平则为微生物污染概率不超出千分之一，要比前者相差3个数量级。最终灭菌工艺－无菌确保值大于6--灭菌F0值通常大于8--特定条件下F0值可低于8非最终灭菌工艺－无菌确保值大于3--采取无菌灌装工艺，灌封后适当加热以提升无菌确保水平（个别小水针）

--采取无菌工艺分装，灌封后完全不加热（冻干粉针和无菌分装粉针）

两类无菌确保工艺药品生产过程中微生物控制第28页药品生产防污染办法划分洁净等级：100级、10000级、

100000级、300000级严格更衣程序：一更、二更、三更消毒和灭菌药品生产过程中微生物控制第29页灭菌法分类

提升药品制剂安全性保护制剂稳定性确保制剂临床疗效目标灭菌法物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法药品生产过程中微生物控制第30页物理灭菌法利用蛋白质与核酸含有遇热、射线不稳定特征，采取加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物技术称为物理灭菌法。1.干热灭菌法：火焰灭菌法、干热空气灭菌法2.湿热灭菌法：热压灭菌法、流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法、低温间歇灭菌法3.滤过除菌法：0.22µm、G6垂熔玻璃滤器4.射线灭菌法：辐射灭菌法、微波灭菌法、紫外线灭菌法药品生产过程中微生物控制第31页物理灭菌法方法主要技术参数应用特点干热灭菌药典要求180℃，1h或160-170℃，2-4h穿透力弱，温度不易均匀，温度高，不适于大个别药品湿热灭菌热压灭菌98kPa(1kg/cm2),15-20min穿透力强，效果可靠，适用广流通蒸汽100℃，30-60min不能杀灭细菌芽胞低温间歇60-80℃，1h+室温24h，重复操作3次以上适于必须加热灭菌而又不耐高温者；时间长，效果不理想；须加抑菌剂药品生产过程中微生物控制第32页物理灭菌法

紫外线灭菌

200-300nm,254nm最强

用于空气灭菌和表面灭菌；效果与微生物敏感性相关，对酵母或霉菌力弱

微波灭菌

2450MHz,3-6min

强烈热效应；快速高效，适于热不稳定者

γ射线

60Co；穿透力强；

辐射灭菌

β射线

由电子加速器产生

；穿透力弱，灭菌效果差。

不升高温度；设备费用高

辐射能引发一些药品pH值、含量、活性等改变，一些制品不宜选取。

药品生产过程中微生物控制第33页热空气灭菌柜控制面板

灭菌柜门

搬运车

灭菌柜外壳

活动格车

使用前认真检验设备完好性灭菌时须先将灭菌器中冷空气排出，以确保最正确灭菌效果灭菌时间应从待灭菌物品抵达预定温度时算起灭菌完成后停顿加热，待压力表降至0，放汽、开启灭菌器，物品温度降至80℃以下时才能将灭菌器门全部开启操作注意事项药品生产过程中微生物控制第34页影响湿热灭菌原因待灭菌产品中含有微生物种类和数量待灭菌产品包装形式待灭菌产品装载方式和装载数量湿热灭菌工艺条件湿热灭菌设备药品生产过程中微生物控制第35页影响湿热灭菌原因蒸气性质蒸气饱和蒸气湿饱和蒸气过热蒸气热含量热穿透力灭菌效率药品生产过程中微生物控制第36页影响湿热灭菌原因药品性质和灭菌时间灭菌温度愈高，灭菌时间愈长。药品被破坏可能性愈大。标准：在到达有效灭菌前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。其它介质pH值介质营养成份中性最耐热碱性次之酸性最弱营养高抗热性强药品生产过程中微生物控制第37页紫外线杀菌效果药品生产过程中微生物控制第38页三、化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭方法。--杀菌剂是指对微生物含有触杀作用化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。--杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。--杀菌效能决定于微生物种类与数量、物体表面光洁度或多孔性以及杀菌剂性质等。1.气体灭菌法：

环境消毒和不耐热医用器具、设备和设施等消毒，亦用于粉末注射剂消毒。环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸。2.药液灭菌法：

该法常作为其它灭菌法辅助办法，适合用于皮肤、无菌器具和设备消毒。消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1~0.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。药品生产过程中微生物控制第39页环氧乙烷无色醚样臭味气体，沸点10.8℃，沸点以下为无色透明液体，比重0.882，溶于水。扩散穿透能力强，属广谱杀菌剂；用于对热敏感药品等灭菌；时间长，费用贵。过氧乙酸0.5%溶液用于空气（喷雾30ml/m3）等消毒，临用前配制本品广谱、高效、速效，毒性低，苯酚（石炭酸）

3～5%地面、墙壁喷撒甲酚皂溶液（来苏尔）

5～100%地面、墙壁喷撒40%甲醛溶液（福尔马林）20ml/m3加热蒸发,6～12h粘膜强烈刺激乳酸1ml/m3加热蒸发0.5～1h无毒苯扎溴铵1/1000～1/溶液喷撒--丙二醇1ml/m3加热蒸发不挥发，不易燃药品生产过程中微生物控制第40页制药工业常见灭/除菌方式热力灭菌湿热灭菌(118-134oC)–蒸汽、过热水干热灭菌(160-320oC)–热空气气体灭菌–环氧乙烷离子幅射灭菌–幅射或电子束幅射过滤除菌法

–过滤名义孔径<=0.2µm药品生产过程中微生物控制第41页最终灭菌产品无菌标准经过物理/生物学方法证实，单位产品内微生物存在概率不超出百万分之一(即批产品污染概率不超出百万分之一).可实现参数放行美国：湿热灭菌、干热灭菌、环氧乙烷、辐射灭菌欧洲：湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌中国：广州百特医疗用具有限企业、无锡华瑞药品生产过程中微生物控制第42页实现无菌要求标准伎俩热稳定性产品(过分杀灭)美国产品灭菌工艺F0值不低于12分钟;欧盟

121℃×15分钟热敏感性产品控制产品在灭菌前带菌量产品灭菌工艺F0值不低于8分钟.药品生产过程中微生物控制第43页灭菌程序开发与设计依据灭菌前带菌量进行设计基于对灭菌前产品所含微生物耐热特征和数量以及产品热稳定性灭菌后产品污染概率须小于10-6。过分杀灭法基于工艺程序能杀灭愈加耐热微生物，而且再加上一定安全系数；理论上对生物指示剂孢子杀灭能力到达10-12。将二者相结合兼顾产品热稳定性和无菌要求。药品生产过程中微生物控制第44页灭菌工艺与灭菌前微生物控制关系灭菌工艺灭菌前微生物控制要求类别过分杀灭F0≥12低，无须每批监控污染菌最终灭菌工艺，无菌确保值≥6残余概率F0≥8高，应每批监控污染菌，尽可能加入除菌过滤器，应有原料微生物标准F0<8很高，必须采取除菌过滤，每批监控灭菌前污染菌（或过滤前污染菌），监控每批灌装区环境非最终灭菌工艺（无菌生产工艺）无菌确保值≥3药品生产过程中微生物控制第45页最终灭菌产品无菌确保主要步骤产品无菌确保无菌确保管理体系灭菌工艺灭菌前微生物污染包装密封性灭菌设备二次污染灭菌工艺验证原料设备和生产过程生产环境生产时限药品生产过程中微生物控制第46页原材料和内包装材料风险：可造成产品灭菌前微生物含量失控产生原因--供给商质量确保不完善--注射用水系统设计或管理不完善办法--采购标准控制原辅料微生物程度--供给商均按SOP要求经过严格筛选--每批检验微生物含量，严格管理仓储条件--输液瓶定点采购，热塑封装，预防淋湿和昆虫污染--注射用水80℃以上高速循环，按照SOP对总回水口每日取样，对其它使用点每七天循环检验微生物和内毒素药品生产过程中微生物控制第47页控制灭菌前各工序风险：灭菌前微生物失控，超出已验证灭菌工艺范围，造成灭菌不彻底原因：--设备清洁、消毒不妥--包装容器清洗不妥--生产环境和操作人员引入--关键设备偏差--残留微生物在适宜条件下繁殖药品生产过程中微生物控制第48页办法（监控）--制订灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准--SOP确保灭菌前微生物含量样品代表性--样品应反应最差情况--年度质量回顾可反应整体情况办法（设备清洁）--计算机管理设备状态--经验证CIP和SIP程序由计算机控制关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门开闭，蒸汽温度，压力等SOP详细要求各种生产计划模式下CIP、SIP周期与使用期。控制灭菌前各工序药品生产过程中微生物控制第49页办法（消除生产环境和人员造成污染）--符合欧盟动态标准洁净区备料和配液为C级；灌装为C级背景下局部A级压盖为C级A级下连续微粒监测，C级区每七天监测--HVAC系统由计算机控制恒风量送风--每年2次DOP测试--计算机自动配液与灌装，最大程度降低人员接触原料机会控制灭菌前各工序药品生产过程中微生物控制第50页办法（工艺和关键设备偏差）--控制各步骤时限--选取国际著名厂商药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证--发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品--SOP明确要求了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生情况超标等偏差后应采取对应办法。--洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。控制灭菌前各工序药品生产过程中微生物控制第51页风险评定--对每年数千个灭菌前微生物检验结果回顾性评价，能够证实风险得到了有效控制--生产环境动态监控数据回顾性评价证实洁净环境情况良好--关键生产设备得到良好维护极少发生偏差控制灭菌前各工序药品生产过程中微生物控制第52页控制生产操作风险：灭菌不完全或过分灭菌二次污染已灭菌产品和未灭菌产品混同后果：达不到无菌确保要求原因--统计仪表故障，关键灭菌参数数据失真--热交换器泄漏，造成热传递介质染菌--管理不妥药品生产过程中微生物控制第53页办法--开启灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验使用期内。--灭菌全过程处于自动控制系统和监测显示系统两套相互独立监控系统以及操作人员监督之下。--天天对冷却用注射用水取样检验微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。控制生产操作药品生产过程中微生物控制第54页办法（预防混同）--整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离--采取能预防未灭菌产品非法离开灭菌车装置。--待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。--在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。--灭菌结束后产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签解封由双人负责。--严格物料平衡。采取自动化灭菌车装载与卸载设备，最大程度地防止人员操作带来风险。控制生产操作药品生产过程中微生物控制第55页灯检与包装风险：存在极少密封破坏产品后果：个别产品污染微生物原因：包装材料缺点，意外撞击，猛烈变温管理办法--对粗洗后玻璃瓶逐瓶进行灯检，将有缺点剔除--产品逐瓶灯检，将有缺点产品剔除--灯检工经培训考评。灯检工定时接收视力检验。--灯检工每连续灯检40-60分钟后，眼睛必须休息10分钟--灯检合格产品均采取泡塑材料和外纸箱进行保护。外包装通过严格跌落试验，确保其对产品保护作用。药品生产过程中微生物控制第56页产品密封系统风险--产品包装密封存在缺点，无法确保产品在使用期内密封完好性后果：产品无菌得不到确保原因：包装密封材料和密封方法设计不合理管理办法--胶塞、玻璃瓶和铝盖供给商经过定时审计。--抽样监测轧盖后铝盖钮力矩，应符合标准。--在密封系统部件发生变更时，必须评定其对密封系统完好性影响，必要时重新进行密封完好性验证。--密封系统密封完好性经过验证：符合美国针剂协会（PDA）和美国USP相关专论要求。药品生产过程中微生物控制第57页管理和操作人员风险：各种人为差错原因：培训，经验，责任心管理办法--严格招聘制度和多层次培训计划。--20年来符合国际先进GMP无菌药品生产实际经验。生产质量系统员工队伍非常稳定--对关键作业实施双重复核机制。制订质量相关文件管理制度。药品生产过程中微生物控制第58页风险：遗漏关键控制点后果：--对所出现偏差不能进行正确判断和处理。--无菌质量不合格产品被错误地评判为合格产品而放行上市原因--缺乏科学合理质量评价程序。--对偏差处理程序和组织架构欠缺科学合理性管理办法--严格质量评价程序：批生产统计必须经过各工段长和生产工艺工程师审核；中间控制统计、质量检验统计必须经对应责任人审核。在此基础之上，QA质量评价员、质量管理室主任对批生产和控制统计进行双重审核。--设计了科学合理批评价统计表--全部偏差均经微生物教授审核；如与无菌质量相关，必须成立包含微生物教授在内教授组对偏差进行调查，撰写偏差调查汇报，质量总监依据调查汇报意见决定产品是否放行。--质量评价人员资质和经验无菌质量管理体系药品生产过程中微生物控制第59页无菌质量管理体系风险：--对影响药品无菌质量相关原因不能实施科学有效管理。--在生产和质量管理过程中产生失控偏差后果--不能连续稳定地确保产品无菌质量--对所出现偏差，不能准确判别和处理--无菌质量不合格产品被放行上市原因--包含组织机构和体系文件在内管理体系设计不合理--缺乏科学合理资源配置管理办法--组织机构合理。生产和质量管理人员素质高，能力强。质量总监掌握最终产品放行权。--质量管理体系文件以产品无菌风险分析-风险预防为基础。如变更管理、偏差管理、质量风险管理、参数放行基础标准、年度产品质量回顾、GMP自检、供给商质量审计和确认、灭菌工艺验证等等。--微生物教授参加质量决议。--配置先进微生物学仪器，聘用了含有足够专业知识和丰富经验微生物学专业人员。药品生产过程中微生物控制第60页非最终灭菌工艺无菌灌装工艺是降低、消除造成污染各种可能性

环境、原料、生产过程、设备、人员卫生、质量管理体系无菌作业区环境控制--良好设计厂房－空调净化系统－工艺布局--动态监控环境和人员微生物污染计划和方法--连续或间歇尘埃粒子计数仪、浮游菌采集仪--环境和人员清洁、消毒SOP--定时检验、维护、验证空调净化系统--高效过滤器泄漏率测试仪--对环境偏差调查、恢复方法与办法--对污染菌判别－API微生物种判别系统药品生产过程中微生物控制第61页生产过程控制

--非无菌生产过程-控制微生物污染为目标-严格原料微生物标准-严格控制微生物污染，制订除菌过滤前微生物污染水平程度标准-控制药液存放温度和时间-药液取样、污染菌判别--无菌生产过程－预防污染为目标-对进入无菌区物料充分灭菌－消除污染源药液，包装材料，生产设备、管道和零件，生产工具和清洁工具，人员防护设备-全部灭菌设备和灭菌工艺都经过验证--采取加热为最终保障工艺：加热前产品取样（菌检和80度耐热性测试）--设备：全部接触经除菌过滤药液设备都经过清洁和灭菌验证--人员卫生：-防止人员直接接触除菌后药液、容器-预防人员活动干扰层流--生产过程必须定时经过培养基灌装验证：证实生产体系可靠性非最终灭菌工艺药品生产过程中微生物控制第62页最终灭菌产品与非最终灭菌产品生产区分最终灭菌产品配制、灌装都是有菌操作，能够在同一区域进行；非最终灭菌产品配制是有菌操作，而灌装是无菌操作，二者不能在同一区域内生产最终灭菌产品因为无菌确保靠最终灭菌来确保，风险性相对较小；非最终灭菌产品无菌确保包括变量较多，药品、工器具、包装容器要分别经过不一样方法灭菌，然后用无菌操作技术组合在一起，每个过程都可能出现差错，风险性较大最终灭菌产品在灌装前，药品、工器具、包装容器都不是无菌，含有较低生物负荷；而非最终灭菌产品在灌装前，上述物品都必须到达无菌要求，然后组合在一起。药品生产过程中微生物控制第63页小结灭菌工艺确实定应综合考虑被灭菌物品性质、灭菌方法有效性和经济性，灭菌后物品完整性和稳定性等原因。灭菌产品无菌确保并不能依赖于最终产品无菌检验，而取决于生产过程中采取合格灭菌工艺、严格GMP管理和良好全方面质量确保体系。只要产品允许，应尽可能选取最终灭菌法。若不适用最终灭菌法，可选取过滤除菌法或无菌工艺到达无菌确保要求。药品生产过程中微生物控制第64页无菌操作洁净室含义洁净室是需要对尘粒及微生物含量进行控制房间（区域），该房间（区域）建造结构、装备及使用不但能够截留粒子而且会尽可能地降低粒子向该房间（区域）介入，可依据需要对该房间（区域）温度、湿度以及压差等参数进行控制。洁净室对药品生产意义。药品，尤其是静脉注射药品，必须确保不受微生物污染。悬浮在空气中微生物大都依附在尘埃粒子表面，随空气进入洁净室，若不除尘控制微生物粒子，药品质量就难于确保；药品生产过程中产生各种粉尘必须除去，以预防药品交叉污染和污染大气环境。药品生产中也会产生有害、高温、高湿气体，需要及时排除，以确保生产人员健康，确保生产不受影响，确保产品质量。调整控制空气至适当温度和湿度，不但是为生产人员提供舒适生产劳动环境，而且也是药品生产质量确保需要。总之洁净室（区）对药品生产工艺环境洁净度、温度、相对湿度、预防药粉交叉污染、空气排放及操作人员保护等方面提供了保障，确保了生产人员健康，确保了产品质量，确保了大气环境不被污染。药品生产过程中微生物控制第65页厂房及设施要求洁净区等级分类对照表WHO（GMP）习惯分类美国（209E）ISO/TC（209）中国（GMP）A100（单向流）M3.5ISO5—B100（非单向流）M3.5ISO5100C10000M4.5ISO710000D100000M6.5ISO8100000————300000药品生产过程中微生物控制第66页厂房及设施要求WHOGMP标准

等级静态动态最大允许粒子数/立方米最大允许粒子数/立方米0.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作要求不作要求药品生产过程中微生物控制第67页厂房及设施要求WHOGMP微生物指标等级空气样CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小时接触碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－药品生产过程中微生物控制第68页厂房及设施要求中国GMP（1998修订）洁净级别尘粒数/立方米微生物最大允许数≥0.5μm≥5μm浮游菌CFU/立方米沉降菌CFU/皿(Ф90mm半小时)10035000511000035000020001003100000350000020000500103000001050000060000100015药品生产过程中微生物控制第69页A级：高风险操作区，如：无菌灌装区，灭菌后内包装容器暴露区域及无菌装配/连接操作区域。通常见层流操作来维护该区环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。B级：指A级区所处背景区域。C级和D级：指生产无菌产品过程中主要程度较次辅助操作区，除菌前药液配制，容器具处理、包装材料清洗等区域。无菌产品洁净等级确实定药品生产过程中微生物控制第70页各种药品生产环境空气洁净度要求药品种类洁净等级可灭菌小容量注射剂(<50ml)浓配、初滤：100000级稀配、精滤、灌封：10000级可灭菌大容量注射剂(>50ml)浓配：100000级稀配、滤过非密闭系统：10000级密闭系统：100000级灌封：局部100级非最终灭菌无菌药品及生物制品配液不需除菌滤过：局部100级需除菌滤过：局部10000级灌封、分装、冻干、压塞：局部100级轧盖：10000级药品生产过程中微生物控制第71页无菌操作和有菌操作应分开，无菌操作区（无菌分装）应为独立区域（A/B等级）无菌操作区设计时应确保从外部能观察到里面全部操作，以降低人员无须要进入无菌操作区不得设置水池及地漏无菌操作间对相邻操作间应一直保持正压不一样阶段更衣应分开，更衣室、物料缓冲间通常设连锁或报警装置，有可能最好将进入和离开洁净区更衣间分开设置。全部容器、工器具必须经灭菌处理后方可进入无菌万级区，使用消毒剂也必须经除菌过滤胶塞、西林瓶必须灭菌后方可进入无菌灌装间厂房及设施要求药品生产过程中微生物控制第72页除菌过滤器通常采取2级串联方式使用除非传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌器）外，传送带不得穿越A级（或B级）区与低等级区隔离墙。生产设备及辅助装置设计和安装方式，应便于在洁净区外操作、保养和维修。需灭菌设备，应尽可能在完全装配后进行灭菌。为了控制无菌操作区洁净度，应对微生物进行动态监测，有条件可对微粒进行动态监测可能时应采取隔离操作技术，以最大程度降低操作人员影响，百级层流应安装隔帘，以确保操作面上方气流处于单向流状态。厂房及设施要求药品生产过程中微生物控制第73页厂房布局和建造（无菌万级区与非无菌万级区是否分开）洁净度等级标准（依据产品工艺要求和灭菌方式确定）关键操作区空气流向（无菌百级保持单向流）洁净区压差（无菌确保度要求高房间要保持相对正压）洁净区清洁和消毒（消毒方式和消毒周期）环境监控（监测周期和标准）HVAC系统维护和监控厂房与设施检验关键点药品生产过程中微生物控制第74页注射剂车间设计基础要求

1）位置要求：空气洁净，环境应宽大，无泥土外露，有草坪，不种花，远离马路，在下风口2）房间布局：走向合理，人流物流严格分开洁净室与非洁净室间设置缓冲设施洁净度高房间布置在内侧或中心位置车间设计要考虑原辅料外包装处理，原辅料中间体半成品贮存，设备及器具清洁问题3）内部结构：墙壁平直，无缝隙，无死角，无颗粒脱落，天棚呈弧形线路管道内埋，墙壁与天棚、地板、连接处呈弧形地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蚀，地漏设置能防污染，100级不设地漏门光滑，关闭严密，开启方向朝向洁净度高房间药品生产过程中微生物控制第75页冻干粉针剂车间设计普通性关键点1.冻于粉针剂生产工序包含：洗瓶及干燥灭菌、胶塞处理及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、分装加半塞、冻于、轧盖、包装等。按GMP要求其生产区域空气洁净度等级分为100级、1万级和10万级。其中料液无菌过滤、分装加半塞、冻干、净瓶塞存放为100级或1万级环境下局部100级即为无菌作业区，配料、瓶塞精洗、瓶塞干燥灭菌为1万级，瓶塞粗洗、轧盖为10万级环境。2.车间设汁力争布局合理，遵照人、物流分开标准，不交叉返流。进入车间人员必须经过不一样程度净化程序分别进入100级、1万级和l0万级洁净区．进入100级区人员必须穿戴无菌工作服，洗涤灭菌后无菌工作服在100级层流保护下整理。无菌作业区气压要高于其也区域，应尽可能把无菌作业区布置在车间中心区域，这么有利于气压从较高房间流向较低房间。3.辅助用房布置要合理，清洁工具间、容器具清洗间宜设在无菌作业区外，非无菌工艺作业岗位不能布置在无菌作业区内。物料或其它物品进入无菌作业区时，应没置供物料、物品消毒或灭菌用灭菌室或灭菌设备。洗涤后容器具应经过消毒或灭菌处理方能进入无菌作业区。4.车间设置净化空调和舒适性空调系统可有效控制温、湿度；并能确保培养室温、湿度要求；控制区温度为18～26℃，相对湿度为45％～65％。各工序需安装紫外线灯。5.若有活菌培养如生物疫苗制品冻干车间，则要求将洁净区严格区分为活菌区与死菌区，并控制、处理好活菌区空气排放及带有活菌污水。6按照GMP规则要求布置纯水及注射用水管道。药品生产过程中微生物控制第76页水针针剂车间设计普通性关键点

生产环境分为三个区域：普通生产区、10万级洁净区、1万级洁净区。普通生产区包含安瓿外清处理、半成品灭菌检漏、异物检验、印包等；10万级洁净区包含物料称量、浓配、质检、安瓿洗烘、工作服洗涤等；1万级洁净区包含稀配、灌封，且灌封机自带局部100级层流。洁净等级高区域相对于洁净等级低区域要保持5～10Pa正压差。如工艺无特殊要求，普通洁净区温度为18～26℃，相对湿度为45％～65％。各工序需安装紫外线灯。人、物流分开标准。人员在进入各个等级生产车间时，要先更衣，不一样等级生产区需有对应等级更衣净化办法。生产区要严格按照生产工艺流程布置，各个等级相同生产区相对集中，洁净等级不一样房间相互联络中设置传递窗或缓冲间，使物料传递路线尽可能短捷、顺畅。物流路线一条线是原辅料，物料经过外清处理，进行浓配、稀配；另一条线是安瓿瓶，安瓿经过外清处理后，进入洗灌封联动线清洗、烘干．两条线汇聚于灌封工序。灌封后安瓿再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检验，最终外包成整个生产过程。厂房内设置与生产规模相适应原、辅材料，半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其联络生产区域，降低运输过程中混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区；贮料称量室，要有利于包含空调风管在内公用管线布置。车间内地面普通做耐清洗环氧自流坪地面，隔墙采取轻质彩钢板，墙与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采取圆弧角处理，不得留有死角。水针生产车间需要排热、排湿房间有浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室等，灭菌检漏需考虑通风。公用工程包含给排水、供气、供热、强弱电、制冷通风、采暖等专业设汁应符合GMP标准。

药品生产过程中微生物控制第77页洁净室（区）送风量和换气次数送风量计算：乱流洁净室送风量=洁净室容积×换气次数换气次数：10000级洁净室换气次数n≥25次/h100000级洁净室换气次数n≥15次/h；300000级洁净室换气次数n≥12次/h；

换气次数要求应依据热平衡及风量平衡计算，加以验证。药品生产过程中微生物控制第78页洁净室（区）内个别参数控制要求项目标准要求材料及装修标准洁净室内表面应平整、光滑、无裂逢、接口严密、无颗粒脱落、防霉、防静电、防止眩光并耐受清洗和消毒、墙壁与地面交界处宜成弧形或采取其它方法，在降低灰尘积聚和便于清洁。温度温度与药品生产工艺要求相适应，无特殊要求时，温度应控制在18-26℃。湿度湿度与药品生产工艺要求相适应，无特殊要求时，温度应控制在45～65%。照明主要工作室照度宜为300lx，对照度有特殊要求生产部位要设置局部照明。压差空气洁净等级不一样相邻房间之间静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气静压差大于10帕并应有指示压差装置。噪声动态测试时室内噪声级应≤70dBA;空态测试时乱流洁净室宜≤60dBA，层流洁净室应≤65dBA。新风量进入洁净室空气必须经净化处理，洁净室内应供给新风量，其数值应取以下风量中最大值：①乱流洁净室总送风量10%，平流洁净室总送风量2%；②赔偿室内排风和保持室内正压值所需新风量；③确保室内每人每小时新风量≥40m³。药品生产过程中微生物控制第79页污染洁净室（区）洁净度原因来自外部污染物质。1.大气污染2.大气中微生物洁净室内污染源主要来自四个方面：1.大气中含尘、含菌、净化空调系统中新风带入尘粒和微生物；2.作业人员发尘；3.建筑围护结构、设施产尘，这里包含墙、顶棚、地面和一些裸露管线产尘；4.设备及产品生产过程产尘。药品生产过程中微生物控制第80页室内发生污染空气主要物质污染发生源粒状污染物有害气体备注人体粉尘、皮屑、污垢、细菌、纤维、化装品体臭、CO2、氨、水蒸气吸烟粉尘（焦油、尼古丁等）二甲基硝酸铵等CO、CO2、NO、NO2、甲醛、丙烯醛、碳氢化合物在洁净室内禁止吸烟，在普通空调房间内也不宜吸烟办公设备纸张、家俱纤维及尘粒臭氧、氨、溶剂积类（VOC）机械运转设备转动设备磨损粉尘、纤维、碳化油脂等润滑油挥发物燃烧器具烟尘CO、CO2、SO2、NO2、碳氢化合物等建筑材料细菌、霉菌、壁虱、石棉纤维、玻璃纤维、粉尘等甲醛、氡气、溶剂、粘接剂中有机溶剂挥发物（VOC）清洗、灭菌材料喷射剂（氟化碳氢化合物）、杀菌剂、防霉剂、溶剂、洗涤剂挥发物药品生产过程中微生物控制第81页人员与室内空气污染作业人员发尘量洁净室内尘源，主要来自生产工艺设备运转发尘，产品和材料运输过程中发尘，洁净室内建筑内表面等发尘和人员产尘。来自生产设备运转中尘粒有可经过局部排风装置排除；按洁净室管理要求，产品和材料均应进行清洁，在运输过程中发尘量与人体发尘量相比是极少；洁净室内表面只要严格按要求进行清扫、清洁，其发尘量也可控制到极少。洁净室尘源主要来自操作人员发尘，即使按“人净程序”进行了人身净化，洁净室内人员产尘仍是主要污染源。在洁净生产环境内，工作人员发尘量多少与其穿着洁净工作服种类、形式和洁净服着装材质类型相关，与工作人员在洁净室内活动、动作幅度等原因相关。药品生产过程中微生物控制第82页作业人员发尘量（一）［粒/(人·min)，≥0.5µm］作业人员不一样行为发尘量

人员动作普通工作服洁净工作服分套型全套型立3390001130005580坐30117420臂上下运动298000029800018600上体前屈224000053800024200臂自由运动224000029800020600头部运动63100015100011000上体转动85000026600014900屈身31060500037400踏步280000086100044600步行290101000056000药品生产过程中微生物控制第83页作业人员不一样动作发尘量

(二)作业人员不一样行为发尘量

动作≥0.3µm尘粒数（pc/min)动作≥0.3µm尘粒数(pc/min)站立或坐着100000以0.9m/s速度走动5000000手、前臂、头、颈动500000以1.5m/s速度走动7500000整个手臂、上身、头、颈动1000000以2.2m/s速度走动10000000坐着站起，或站着坐下2500000药品生产过程中微生物控制第84页不一样发式女工作人员发尘量1×10pc/min(≥0.5μm)

作业人员不一样行为发尘量

动作发式静坐起立坐下臂上下动上身前屈蹲下起立踏步综合动作烫发2.183174.3781.9329316169卡发3.5547.66.8315.8481218注试验者穿一样洁净服，做一样动作；卡发：头发用发卡别在脑后。药品生产过程中微生物控制第85页人体发菌量生物洁净室，包含制药工业、生物制品工厂、医院手术室等，必须控制人体发菌量，人体细菌散发量与服装、人员活动及场所等原因相关。人体各部位带菌数身体部位细菌(个/cm²)身体部位细菌个/g(ml)手100～1000鼻液10000000额10000～100000尿液约100000000头皮约1000000粪便＞100000000腋下1000000～10000000不一样衣着、不一样动作时人体散发菌量/pc·(人·min)

动作服装踏步起坐抬臂服装普通服装3309(1706~5845)1998(1788~2209)1652（1119～2487）连体式洁净服770(631~842)630(626～634）--注：踏步频率为90次/min，起立坐下为20次/min，抬臂为30次/min药品生产过程中微生物控制第86页洁净室（区）卫生管理洁净室（区）环境卫生要求

1、按要求清洁消毒：生产场地、走廊、缓冲室、更衣室、生产辅助用房等，做到内表面光滑、洁净、完好；门、窗、各种管道、灯具、风口及其它设施、墙壁与地面交界处等保持洁净，无浮尘。2、地漏洁净，己经消毒并常保持液封状态，盖严上盖。3、洗手池、器具和洁具清洗池等设施，应里外保持洁净、无浮尘、垢斑和水迹。4、缓冲室、传递柜、传递窗等缓冲设施两扇门不能同时打开，在不工作时，注意关闭传递设施门。5、严格控制进入洁净室人数，仅限于该区域生产操作人员及经同意人员进入；工作时应关闭操作间门，并尽可能降低出入次数。

6、洁净区内操作时，动作要稳、轻、少，不做与操作无关动作及无须要交谈。

药品生产过程中微生物控制第87页洁净室（区）环境卫生要求7、洁净区内全部物品应定数、定量、定置，无无须要物品。

8、洁净区所用各种器具、容器、设备、工具、台、椅、清洁工具等均应选取无脱落物、易清洗、易消毒、不生锈、不长霉材质，不宜使用竹、木、陶餈、铁等材质。不宜使用不易清洗、凹陷或凸出架、柜和设备。9、使用后清洁卫生工具要及时清洗洁净、消毒并及时干燥，并置于通风良好洁具清洗间内要求位置。用前、用后要检验拖布、抺布是否会脱落纤维。不一样空气洁净度等级生产区使用不一样清洁工具，二者不能互用。进入无菌室清洁工具需先进行灭菌。清洁剂、消毒剂要定时交替使用。

10、文件、笔等须经洁净处理，进入无菌室物品还须经灭菌处理。11、生产过程中废弃物应及时装入洁净不产尘粒容器或口袋中，密闭放在指定地点；并要求，在生产结束时及时去除出洁净区。洁净室（区）卫生管理药品生产过程中微生物控制第88页物料卫生要求1、投入生产原辅料必须符合药用标准，不洗即用内包装材料、容器，其生产环境空气洁净度等级必须与药品生产相一致。对能够重复洗用盛装容器，应按SOP要求清洗洁净。2、物料进入生产前，应在拆包间（外包装清洁处理室）除去第一层外包装。不能除去外包装应对包装抺擦、吸尘等洁净处理，确保清洁、无尘，进入无菌室物料还需要先进行灭菌。

3、应依据产品工艺规程选取适宜工艺用水；直接与药品（中间产品）接触设备、工具、容器、内包装容器最终一次冲洗用水应与生产用水一致。4、应依据验证结果要求对工艺用水监测周期，确保工艺用水符合质量标准要求。5、与药品直接接触干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理、符合生产要求。洁净室（区）卫生管理药品生产过程中微生物控制第89页生产过程卫生要求

1、各车间、工序、岗位、容器、工具、地漏、更衣室、缓冲室、设备等均应按对应清洁操作规尘进行清洁、消毒。2、各车间、工序、岗位均应制订定置图，实施定置管理，保持在生产过程中良好生产秩序。3、生产中使用各种器具、容器应清洁，表面不得有异物、遗留物。容器、工具等使用后马上按其清洁SOP清洗洁净,必要时进行消毒，不得有斑迹及清洁剂、消毒剂等残留。4、生产工作间、流水线、设备、容器等均应有卫生状态标志。5、每批生产结束时，应按要求清场。

洁净室（区）卫生管理药品生产过程中微生物控制第90页生产过程卫生要求6、洁净区生产，必须在净化空调系统运得到达自净后才能开始。（净化空调系统正常运行不少于30min。）7、非无菌药品液体制剂配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在要求时间内完成。8、中药提取浸膏（清膏、稠膏）应置密闭容器中冷冻（或阴凉）保留，并要求存放期限。9、原料药生产时，物料、中间产品、原料药在厂房或厂房之间流转时应有防止混同与污染办法，如显著标识、分隔放置、容器加盖等。洁净室（区）卫生管理药品生产过程中微生物控制第91页设备卫生

1、每一批产品生产结束,每一天生产结束必须按标准操作规程清洁设备。清洁要求做到设备主体清洁，无跑、冒、滴、漏，轴见光、设备见本色；设备周围无油垢、无油污、无污水、无杂物；2、难以清洗洁净毒性药材或重金属药材生产使用设备、容器、工具、衡器、管道应按品种专用。3、原料药生产设备，更换品种时,必须对设备进行彻底清洁。在同一设备连续生产同一品种时，如有影响产品质量残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底清洁。难以清洁特定类型设备可专用于特定中间产品、原料药生产或储存。4、经常使用工具、零配件等应存放于指定工具柜内，整齐码放、专员保管。洁净室内使用工具、模具、零配件等应从物流通道进入，并按要求清洁、消毒，入室后定置、整齐码放于符合洁净室要求柜内。5、洁净室内清扫工具宜采取真空清扫设备，如吸尘机，尽可能不用扫帚，不能使用掸子。6、按标准操作规程要求清理捕尘装置、管道系统和集尘器内粉尘，注意动作要轻，防止扬起灰尘。洁净室（区）卫生管理药品生产过程中微生物控制第92页人员卫生

1、穿戴要求：

①依据各生产区域要求穿戴工作服，并恪守净化程序。②穿戴洁净工作服时，要从上往下穿戴，要对着镜子检验穿戴工作服情况，要求帽子要包盖全部头发，口罩要遮住口鼻、胡须、衣服要拉（扣）好，鞋要趿好，裤头要束在衣服外等。③在300000级和100000级空气洁净度等级洁净区工作，每班洗一次洁净衣裤、帽和口罩；更换品种时，必须换洗工作服；工作鞋每七天最少洗2次。④更换下来工作服应分区域集中，装入专用容器中，标识显著。⑤不一样颜色、款式工作服（即不一样区域、不一样岗位工作服）不能同时在同一洗衣机内洗涤。⑥洁净工作服应存放在使用工作服洁净度等级一致保管（柜）中保管。洁净室（区）卫生管理药品生产过程中微生物控制第93页人员卫生

2、个人卫生：

①随时注意保持个人清洁卫生，做到“四勤”；勤剪指甲，勤剪发剃须，勤换衣服，勤洗澡洗头。②工作前洗洁净手，不涂抺化装品，上岗时不佩戴饰物、手表。③不携带个物品进入生产区，不在生产区内吃东西及吸烟。生产区内饮水间要洁净、整齐，对生产不造成污染。④洁净室内随时注意保持手清洁，手在消毒以后，不再接触与工作无关物品，不裸手直接接确药品及与药品直接接触设备、容器表面。洁净室（区）卫生管理药品生产过程中微生物控制第94页洁净室（区）作业程序

人员进出洁净室（区）标准程序：

人员进入洁净区操作人员更衣程序（流程图）

进脱（穿）普通生产区工作鞋穿（脱）洁净工作鞋（拖鞋）脱（穿）普通生产区工作服洗手穿（脱）洁净工作服手消毒缓冲间洁净区出药品生产过程中微生物控制第95页科学洗手六步法药品生产过程中微生物控制第96页人员培训和更衣人员环境控制区主要微生物污染源

--只有身体健康者方可进入环境控制区受训范围应包含工作于环境控制区全部些人员

--包含生产操作人员、环境监测人员、现场维修人员培训内容--GMP

--无菌工艺基础原理

--生产和操作程序与产品污染相关性

--基础知识基础无菌操作技术

--严格执行更衣规范要求

--只能用无菌器具与无菌物料相接触

--全部活动慢而轻

--人员身体应一直置于层流区之外

--任何操作方式不得影响产品无菌性药品生产过程中微生物控制第97页物料进出洁净室（区）标准程序洁