第八章药物合成设计原理优选ppt资料

第八章药物合成设计(shèjì)原理第一页，共96页。第一节合成设计(shèjì)概论合成设计(shèjì)的发展史合成设计(shèjì)主要任务合成设计(shèjì)的出发点合成设计(shèjì)关键技术合成设计(shèjì)四大步骤第二页，共96页。一、合成(héchéng)设计发展史1828年以前生命力学说，严重束缚了人类的化学(huàxué)创造力1828~1917年，经典合成时期1917~1972年，合成艺术时期1972以后进入科学设计时期第三页，共96页。经典合成(héchéng)时期1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素打破了“生命力”学说开创了人工合成新纪元1859年Kekule建立了化学结构(jiégòu)理论奠定了人工合成的理论基础第四页，共96页。托品经典合成(héchéng)法（20步反应）1902年Willstatter合成(héchéng)天然产物托品醇天然产物人工合成(héchéng)第一个里程碑第五页，共96页。托品醇三步合成(héchéng)法合成(héchéng)艺术时期1917年Robinson发明(fāmíng)了托品酮合成法合成反应与技术研究的突破第六页，共96页。1951年Robinson设计(shèjì)合成了甾体多环分子第七页，共96页。Woodward领导(lǐnɡdǎo)100多位化学家合成出维生素B12****************第八页，共96页。现代(xiàndài)有机合成之父伍德沃德1917年4月10日生于美国(měiɡuó)马萨诸塞的波士顿，1937年毕业于麻省理工学院，获博士学位。1950年任哈佛大学教授，1965年获诺贝尔化学奖，1979年病逝。RobertBurnsWoodward1917-1979第九页，共96页。伍德沃德的成就(chéngjiù)：1940-1942年间，通过论文形象地描述了紫外光谱与分子结构的关系，证明鉴定物质结构，物理方法比化学方法更有利－Woodward规则1940-1942年间，测定了青霉素，土霉素、河豚毒素等许多复杂天然化合物的结构，并取得巨大的成功；同时发现一种新的天然产物－大环内酯抗生素1944-1975年间，合成了包括奎宁、可的松、胆固醇、利血平、叶绿素、维生素B12等20多种复杂的有机化合物在合成维生素B12的过程中，为解决实验中出现的理论问题，提出了“分子轨道对称守恒原理”参与提出第一个金属有机化合物－二茂铁的夹心(jiāxīn)结构的创见Woodward反应、Woodward试剂第十页，共96页。Woodward试剂(shìjì)K2-乙基-5-苯基(běnjī)异恶唑-3'-磺酸盐第十一页，共96页。1967年Corey提出(tíchū)了反合成分析法科学(kēxué)设计时期综合运用:各类合成(héchéng)反应合成(héchéng)设计原则合成(héchéng)设计策略CAD设计技术

进行复杂反应的创造性合成设计第十二页，共96页。E.J.Corey1928年7月生于美国(měiɡuó)，1948年获学士学士，三年后毕业于麻省理工学院，获博士学位。EliasJamesCorey

1928-第十三页，共96页。总结创造了反合成分析法，并提出合成时的五大策略编制了第一个计算机辅助有机合成路线的设计程序-LHASA在试管里合成了100多种重要天然物质，而在此之前，这些物质都被认为是不可能在实验室里合成的。重要的化合物有：前列腺素、长叶烯、银杏(yínxìng)内酯、红霉素的全合成其中GibberellicAcid和Ginkgolide-B的全合成是二十世纪五大经典合成中的两个发明了五十多种试剂和合成方法：TBS保护基、PCC/PDC、二噻烷反转技术、CBS不对称还原等1990年诺贝尔化学奖E.J.Corey的贡献(gòngxiàn)：第十四页，共96页。Corey-Bakshi-Shibata还原(huányuán)反应硼杂噁唑烷CBS还原剂第十五页，共96页。有机合成化学设计(shèjì)合成天然产物化学分离提取(tíqǔ)鉴定物理有机化学新理论(lǐlùn)新技术180多年的发展形成了相互促进的三大领域第十六页，共96页。现阶段有机合成(yǒujīhéchéng)的发展趋势高选择性合成反应(fǎnyìng)高难度化合物合成高生物活性化合物现阶段有机合成(yǒujīhéchéng)几大新技术手性合成技术仿生合成技术组合化学技术CAD设计技术反向合成分析纵向合成分析第十七页，共96页。1987年Kishi等合成出含64个手性碳的海葵(hǎikuí)毒素第十八页，共96页。2000年Schreiber等合成的FK1012基因(jīyīn)开关第十九页，共96页。二、合成设计主要(zhǔyào)任务探索合成路线设计(shèjì)的理论与策略研究合成设计的技术手段寻找化合物合成的最佳路线第二十页，共96页。三、合成(héchéng)设计三种出发点基于天然或生产的未充分利用原料廉价富足原料的应用天然产物的开发利用基于新发现或有趣的反应基于新发现的特殊反应基于天然产物生物合成原理仿生合成基于所需的特定(tèdìng)目标分子模仿文献合成设计法(专著、综述、CA)反合成分析设计法第二十一页，共96页。四、合成(héchéng)设计关键技术分子骨架巧妙(qiǎomiào)构建官能团的合理配置反应选择性的控制化学选择性（chemoselectivity）官能团反应活性大小产生(chǎnshēng)的选择性区域选择性（regioselectivity）不对称官能团产生(chǎnshēng)的周围不同反应位点的选择立体选择性（stereoselectivity）同一反应位点产生(chǎnshēng)不同立体异构产物的选择分为：非对映选择性（diastereoselectivity）对映选择性（enantioselectivity）第二十二页，共96页。五、合成设计四大(sìdà)步骤第一步目标分子考察：结构特征和理化性质结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察(zhēnchá)）第二步反合成分析：设计各种路线，寻找可得原料，构建合成树（战略设计）第三步反应选择性控制：选择性活化与保护、化学选择、立体选择、区域选择（战术方案）第四步合成路线评价：确定最佳合成路线路线短、产率高、原料易得、分离容易、反应条件易控第二十三页，共96页。第二节常用(chánɡyònɡ)术语产物(chǎnwù)等价物(试剂)等价物(中间体)目标分子(fēnzǐ)合成子(片段)合成子(片段)第二十四页，共96页。目标分子(TargetMolecule):最终(zuìzhōnɡ)要合成的分子，通常用TM表示合成子(Synthons):反合成分析(fēnxī)时，目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子等价物(Equivalent)：与合成(héchéng)子相对应的化合物转换：由产物推出起始物的过程，是合成反应的逆过程第二十五页，共96页。离子(lízǐ)合成子：a-合成子——正离子(lízǐ)，亲电性或还原性d-合成子——负离子(lízǐ)，亲核性或氧化性自由基合成子:r-合成子——自由基周环反应合成子:e-合成子——分子合成(héchéng)子的分类若官能团本身所在的C原子是离子中心，则称为a1-或d1-合成子若官能团相邻的C原子为离子中心，则称为a2-或d2-合成子若离子中心不是C原子，而是杂原子，则称为a0-或d0-合成子对于没有官能团的烃类化合物，则用Ra-或Rd-合成子来(zǐlái)表示第二十六页，共96页。d-合成(héchéng)子合成子等价物官能团RdMe-MeLi---d0MeS-MeSH-SHd1,

2双键d1KCN-CNd2CH3CHO-CHOd3-NH2第二十七页，共96页。a-合成(héchéng)子合成子等价物官能团RaMe+Me3SBr---a0Me2P＋Me2PCl---a1MeCOMe羰基a2MeCOCH2Br羰基a3CH2=CHCOOR羰基第二十八页，共96页。

r-合成子(自由基)e-合成子(分子(fēnzǐ))合成(héchéng)子名称合成(héchéng)子等价物第二十九页，共96页。极性反转(fǎnzhuǎn)极性反转是指通过适当的化学(huàxué)方法，将原来基团的正常极性转变为相反的极性的过程1.交换(jiāohuàn)杂原子第三十页，共96页。2.引入杂原子(yuánzǐ)第三十一页，共96页。3.添加(tiānjiā)碳原子第三十二页，共96页。反合成分析(fēnxī)手段一、切断(qiēduàn)（Disconnection，简称dis）通过(tōngguò)切断化学键的方法将目标分子切割成不同的合成子主要依据单元反应第三十三页，共96页。1.一基团(jītuán)切断2.双基团(jītuán)切断(异裂方式)第三十四页，共96页。3.双基团切断(qiēduàn)(均裂方式)4.电环切断(qiēduàn)第三十五页，共96页。二、连接(liánjiē)(Connection，简称con)条件：连接键能够反应(fǎnyìng)断裂逆转为原基团（必须条件）三、重排（Rearrangement，简称(jiǎnchēng)rearr）找出分子中重排反应可生成的结构第三十六页，共96页。官能团互换（FGI）FunctionalGroupInterconversion官能团添加(tiānjiā)（FGA）FunctionalGroupAddition官能团去除（FGR）FunctionalGroupRemoval四、官能团转换(zhuǎnhuàn)（FGI、FGA、FGR）官能团转换是指在不改变目标(mùbiāo)分子骨架的前提下，变换官能团的性质和其所处位置的方法第三十七页，共96页。1官能团互换(FGI)FunctionalGroupInterconversion第三十八页，共96页。2官能团添加(tiānjiā)(FGA)FunctionalGroupAddition第三十九页，共96页。3官能团去除(qùchú)(FGR)FunctionalGroupRemoval第四十页，共96页。甾体D环的反合成(héchéng)分析1)将目标分子转换成更易制备(zhìbèi)的前体化合物—替代目标分子官能团转换(zhuǎnhuàn)主要目的第四十一页，共96页。2)将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式(xíngshì)，或添加可去除的必需官能团第四十二页，共96页。3)添加活化基、保护基、阻断基、或诱导(yòudǎo)基，提高反应的选择性第四十三页，共96页。第三节合成(héchéng)设计的逻辑学合成(héchéng)树（Synthesistree）第四十四页，共96页。一、合成路线(lùxiàn)评价合成(héchéng)路线总和6.21023合成路线评价(píngjià)意义第四十五页，共96页。合成(héchéng)路线评价两大原则(标准)：高效(ɡāoxiào)、安全合成路线短：合成策略巧妙(qiǎomiào)反应效率高：分子骨架建立官能团的转化选择性的控制条件易控制：中试放大可行合成路线评价指标（1）第四十六页，共96页。合成路线(lùxiàn)评价指标（2）起始原料利用率高、价廉、易得查起始原料的结构、性质、反应查起始原料的来源(láiyuán)、价格查找途径：化工原料手册化学试剂手册化工原料重要中间体药物重要中间体化学文献资料第四十七页，共96页。绿色(lǜsè)化学的“原子经济性”是指，在化学品合成过程中，合成方法和工艺应被设计成能把反应过程中所用的所有原材料尽可能多的转化到最终产物中理想的原子经济性的反应应该(yīnggāi)是原料分子中的原子百分之百地转变成产物，不需要附加，或仅仅需要无损耗的促进剂，即催化剂，达到零排放第四十八页，共96页。合成路线(lùxiàn)评价指标（3）操作简便、安全性高、三废处理易无特殊反应条件，易实施（避免超低温、高压）反应副产物少，易精制(jīngzhì)（主产物要70%以上）试剂保存、转移、反应过程安全（少用或不用有毒、易燃、易爆品）排放的污染物易防护、处理技术成熟、价廉第四十九页，共96页。第四节反合成(héchéng)分析法反合成分析是以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物出发(chūfā)，通过官能团转换或键的切断，去寻找一个又一个前体分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止1合成方法(fāngfǎ)和路线的选择2通过具体实验操作进行验证和不断完善实际应用中还应该包括以下两个方面的内容：第五十页，共96页。Corey的“五大(wǔdà)策略”1基于(jīyú)官能团的策略2立体化学(lìtǐhuàxué)的策略3基于结构目标的策略根据目标分子所含有的官能团，选择恰当的合成路线将分子拆解在拆解含立体中心的目标分子时，考虑立体的关联性，逐个去除立体中心，并要注意立体选择性反应，如克莱森重排和光延反应的使用从目标分子的结构出发，考虑引向有效的前体及起始物。可以比较多条反合成路线，并从其中选出最佳；也可进行双向探索，即从目标和已有原料同时出发推导某中间体。第五十一页，共96页。4基于转化(zhuǎnhuà)方式的策略5拓扑学的策略(cèlüè)尽管转化方式的应用(yìngyòng)对减小“分子复杂性”十分有效，但复杂分子中有效的转化反合成子十分少见，常需要通过附加步骤来合成它们抓住一个或多个关键的键结方式分析，确定较合适的断键位置，且要特别注意任何重排反应的特征。此外还要注意以下两点：尽量保持环结构避免大环化合物（大于7元）的合成第五十二页，共96页。反合成分析(fēnxī)基本原则不稳定结构先切割、先转化官能团影响反应活性或选择性的基团先转化C—X键的切割优先于C—C键优先切割分子中部(zhōnɡbù)，提高合成汇聚性优先切割C—C键的多分叉点优先切割多环分子公共原子间的键第五十三页，共96页。一基团切断合成(héchéng)设计醇的合成设计醇衍生物的合成设计烯烃(xītīng)的合成设计芳香酮的合成设计羧酸的合成设计第五十四页，共96页。醇的合成(héchéng)设计切断原则(1):最佳(zuìjiā)反应机理第五十五页，共96页。第五十六页，共96页。切断(qiēduàn)原则(2):最大步骤简化切断(qiēduàn)原则(3):最适反应试剂第五十七页，共96页。六环中有一个双键(shuānɡjiàn)可采用Diels-Alder反应切断第五十八页，共96页。

醇的衍生物均可转化成醇再切断(qiēduàn)醇衍生物的合成(héchéng)设计第五十九页，共96页。练习题：用反合成分析法设计下列(xiàliè)化合物合成路线第六十页，共96页。第六十一页，共96页。第六十二页，共96页。烯烃的合成(héchéng)设计醇脱水生成(shēnɡchénɡ)烯烃FGI醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂(shìjì))反应第六十三页，共96页。切断原则（4）：多分支(fēnzhī)点添加第六十四页，共96页。第六十五页，共96页。芳香(fāngxiāng)酮的合成设计设计原理(yuánlǐ):Friedel-Crafts反应第六十六页，共96页。ab第六十七页，共96页。羧酸的合成(héchéng)设计第六十八页，共96页。P33第六十九页，共96页。羧酸衍生物均可转化(zhuǎnhuà)为羧酸再切断第七十页，共96页。饱和烃转换(zhuǎnhuàn)为烯烃或添加活化基OH再切割羟基(qiǎngjī)添加于多分支点处饱和烃的合成(héchéng)设计第七十一页，共96页。小结第七十二页，共96页。练习题第七十三页，共96页。第七十四页，共96页。第七十五页，共96页。第七十六页，共96页。第七十七页，共96页。二基团切断合成(héchéng)设计-羟基(qiǎngjī)羰基化合物,-不饱和羰基化合物1,3-二羰基化合物1,5-二羰基化合物第七十八页，共96页。-羟基(qiǎngjī)羰基化合物第七十九页，共96页。ba第八十页，共96页。,-不饱和羰基(tānɡjī)化合物第八十一页，共96页。第八十二页，共96页。1,3-二羰基(tānɡjī)化合物切割位置的选择(xuǎnzé)是关键ab第八十三页，共96页。羧酸酯与含-活泼(huópo)氢酮、腈、酯化合物反应Claisen反应：分子间酯缩合反应(必须一个酯的位有活泼(huóp