药理学进展小组作业

翻2.2.2-高迁移率组蛋白1MGB1位于细胞核内广泛表达于神经元细胞和少突胶质细胞，可与ＤＮＡ相结合和调控的转录过程(Kimea.,20)。MGB1同样可以作为小胶质细胞和巨噬细胞活化的警报信号分子(Mh deta.,0)在体内体外的缺血中风模型中缺血区的神经元会快速的释放MGB１到细胞外(Kiea.20;Kimeta.,0)，并且能够被许多的小胶质细胞／巨噬细胞受体识别包括ＴＬＲｓ和晚期糖基化终末产物受（ＲＡＧＥ在胶质细胞表达ＲＡＧＥ时，MGB１才可以在神经元—胶质细胞共培养中诱发毒性产生(Mh deta.,0)。移植GE——骨髓到野生型的小鼠体内的实验进一步证明在迁移的巨噬细胞中ＲＡＧＥ的表达可以调节中风后大脑的炎症和脑组织的损伤(Muh eta.,0)。与ＲＡＧＥ相似的是浸润的巨噬细胞表达的ＴＬＲ４也可能与缺血脑组织损害的发展进程有关(aea.20)，表明ＨＭＧＢ１与其受体激活小胶质细胞／巨噬细胞后引起了神经元的坏死因此调控ＨＭＧＢ１与免疫细胞的相互作用可以作为脑缺血治疗的又一合理的通过阻断sRA的转录或者加入中和抗体抑制MGB1生成后大脑炎症减轻缺血脑组织受到了保护说明MGB1在调节神经元-胶质细胞的信号交流以及抑制有害的炎症反应中占据重要的地位。假设大脑损伤及免疫激活后另一个释放的化学性物质是SBS0B主要在中枢神经系统小胶质细胞中表达,现已证明S1B是一个脑损伤的严重程度和中风预后预测的替代性标志物。(oecheta.,20)在过度表达人类S1B的转小鼠身上永久性量胶质细胞增生，说明S0B能够在缺血后诱发免疫系统的应答。(Moieta.,２００８）S100BHMGB1相似，都能识别与结合位于小胶质细胞和巨噬细胞中的RAGE（晚期糖基化终末产物受体常对照组中，S100B可以通过结合细胞外RAGE受体从而使小胶质细胞产生氮氧化合物(Adamietal2004)。S100B与小胶质细RAGE受体结合后可上调IL-1b和肿瘤坏死因子(TNF)-a的表达水平，激活NF-kBAP-1的转录活性(Bianchietal.,2010)。同时，S100BRAGE受体复合物能够促使小胶质细胞的转移，增加多种趋化因子（CCL3，CCL5CXCL12）CCR5释放多种化学物质（DAMPs）。早期释放的这些DAMPS可作为要角色大脑局部缺血后细胞因子的改细胞因子是一种细胞依赖性的，敏感程度极高的化学静息状态的小胶质细胞缓慢且持续不断的移动以便检测出局部自稳(Geraeta.,9;azeta.,19)。小胶质细胞有两种截然不同的功能（这一部分将于..1介绍(ueta.,21;Feereta.,21)。M1型小胶质细胞释放的是促炎因子如，I-b,I-a,I-,和F-a。其中I-1是中枢神经系统的主要促炎因子。大脑受到损伤后，小胶质细胞分泌无活性的I-b前体，经半胱酶(Backeta.9)或者基质金属蛋白酶如MM-2，MM-(Scoecketa.,19)裂解后才能发挥促炎效应。早前研究已经证实在ＭＣＡＯ３０分钟后I-（不包括I-a的ＭＲＮＡ水平明显升高(Boineta.,20)２４ｈ变形小胶质细胞在大脑皮层的缺血区域内高度表达I-1b(Mabucieta.,20).。但是，越来越多的表明I-1a在脑组织缺血后迅速的增加，并且可能是中风后炎症主要的ＩＬ－１因子，而不是之前认为的I-1(Lesieta.,21)虽然I-1b和I-a的单敲除小鼠没有显著改善中风后的症状但双敲除小鼠由于缺乏两种ＩＬ－１因子却可以显著的起重要的作用而且两个ＩＬ－１亚型在单敲除模型中都可以替代另一个亚型的作用(Botneta.,20)。ＩＬ－１ｂａ(eeeta.,9)TF－ａ此，在中风外周血液中可以检测出I-b和F-a水平的升高(Seeeaeta.,211而且中风血浆I-6的水平越高说明梗塞区域越大，神经损伤越严重，风险越高，功能丧失越多(Sea-saayeta.,21;Dzezc,20;Wiyeta.,0)。虽然趋化因子，脑损伤组织的小信N,C,CandCC）(eau-eeta.,21)。同时根据他们的（炎性）和恢复（组织修复）中起重要的作用。大脑缺血性损伤后，受CNS细胞会分泌多种多样的趋化子，如巨噬细胞炎性蛋白-1a(MIP-1aorCCL3)，单核细胞趋化蛋白1(MCP-1orCCL2)(Yamagamietal.,1999;LosyandZaremba,2001)CCL5，orRANTE（激活调正常T细胞分泌）(Zarembaetal2006)。模型中，CCL2的主要来源为星形胶质细胞，在乳小鼠缺氧/缺血模型（HI）中，CCL2主要来自于受损的神经元细胞(Ivackoetal.,1997)。HI模型中鼠大脑半球的CCL3水平也显著的升高(Cowelletal2002)。另外T细胞1(Th1)CCL5可沉积在大脑血管,使白细胞数目增加，导致慢性系统性传染病,加剧小鼠的中风(Denesetal.,在脑缺血性损伤中CC2/C2的相互作用会导致使单核细胞和中性粒细胞(Dmtevceta.,207)缺血中风的早期脑脊液和血浆中的C2水平显著的升高(oyadaema,0;eaeta.,0)。在动物进行MO造模后6h动物的缺血区大脑皮层的2RA表达增加，并且两天的时候达到峰值，5天后开始减少(ageta.,9;aaaieta.,19)C2确实是重要的信号传递物，并可在缺血损伤后引起巨噬细胞的浸润。而在2(Hgeseta.,20;Scligeta.,20)2过表达也可扩大缺血区域(Ceneta.,0)。CCL3是脑缺血损伤后释放的促炎趋化因子，与CCR3CCR5结合而发挥作用(Chengetal.,2001;Ottonelloetal.,2005)。在乳小鼠模型和成年小鼠脑缺血模型中都可以观察到L3的增加(eleta.,0;aaieta.,9)。大鼠短暂性局灶性脑缺血模型中，脑室内注射L3剂巨噬细胞炎性蛋（(MIP)-II后脑梗塞面积减少并且呈现剂量依赖性(aamieta.,0;aaeta.,19)。C3是经典的单核细胞化学引诱物可使受损脑组织中的单核细胞及小胶质细胞激活(Kimeta.,95)此外研究证明3在小鼠和内可作为嗜中性粒细胞化学引诱物(eceleta.,0)。深入的研究探索出3加剧缺血脑损伤的机制日益重要。5也是脑缺血损伤中一个重要的促炎因子，它可以与三种受体R,CR,和R5选择性的结合，在中风后引起缺血区白细胞的浸润与野生型小鼠相比5敲除小鼠在局灶性脑缺血后可BBB的功能(oeta.,20)植了5敲除小鼠骨髓的野生型小鼠，脑缺血后的脑组织损亦可见降低(oeta.,20)。C5介导的促炎反应机制与白细胞的动员和血小板粘附到大脑微脉管系统相关(oeta.,0)的数量增加并全身炎症反应说明从血液白细胞释放C5可提高MM-9活性，导致BBB的进一步分解并加剧脑损伤(eaeta.,0;eseeseta.,01)。CX3CR1在中风过程中起到的作用在CX3CR1敲除小鼠身上得到了研究与证实。CX3CR1敲除小鼠可以减少局灶性脑缺血的神经炎症和神经元的损伤(Denesetal.,2008)说明CX3CL1可以激发炎加重中风损伤脑缺血导致缺血半暗带的CXCL12浓度迅速而持久的变高，特别是与在血管周附近的星形胶质细胞激活密切相关(Hilletal.,2004)。有趣的是,移植GFP+骨髓细胞后，骨髓细胞在接近CXCL12血管附近聚转变成小胶质细胞在体外实验中将小胶质细胞在低氧环境中，ＣＸＣＲ４的表达显著的增加，加速向CXCL12迁移，并且呈现缺氧诱导因子１(