ACS抗凝治疗基础与临床

ACS抗凝治疗基础与临床目前一页\总数八十一页\编于九点FibrinPlateletsRBCs血栓的构成

RBCs,redbloodcells.目前二页\总数八十一页\编于九点

血小板与凝血系统在血栓形成中的作用凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带

胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布THROMBUS纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集ThrombinisacriticalmediatorincoagulationElicitsmultipleresponsesinplatelets目前三页\总数八十一页\编于九点血小板的作用

目前四页\总数八十一页\编于九点Brass,L.F.Chest2003;124:18-25S血小板的作用

目前五页\总数八十一页\编于九点

血栓的形成凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带

胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布THROMBUS纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集ThrombinisacriticalmediatorincoagulationElicitsmultipleresponsesinplatelets目前六页\总数八十一页\编于九点XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统外源性凝血系统对传统凝血模式的质疑XIIa目前七页\总数八十一页\编于九点XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统

外源性凝血系统

凝血机制的新认识XIIa血小板激活目前八页\总数八十一页\编于九点目前九页\总数八十一页\编于九点目前十页\总数八十一页\编于九点XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统

（接触性血栓途径）外源性凝血系统

（自身血栓途径）修订的凝血模式XIIa血小板激活目前十一页\总数八十一页\编于九点XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa抗凝系统XIIa抗凝血酶III蛋白C/蛋白S组织因子途径抑制物目前十二页\总数八十一页\编于九点研发中的抗凝药物TFPI(tifacogin)Fondaparinux

IdraparinuxRivaroxaban

Apixaban

LY517717

YM150DU-176b

PRT-054021Ximelagatran

Dabigatran口服制剂静脉制剂DX-9065a

OtamixabanATAPCsTM(ART-123)AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost2005TTP889HirudinBivalirudin

ArgatrabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogen目前十三页\总数八十一页\编于九点XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白Xa内源性凝血系统（接触性血栓途径）外源性凝血系统（自身血栓途径）肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝机制XIIa抗凝血酶III目前十四页\总数八十一页\编于九点肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)目前十五页\总数八十一页\编于九点肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性肝素单糖分子量抗-Xa抗-Ⅱa824001.30无1236002.58无1648001.60无

1854000.950.512472001.301.21目前十六页\总数八十一页\编于九点普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性目前十七页\总数八十一页\编于九点常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠

只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁只有抗IIa活性目前十八页\总数八十一页\编于九点XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统（接触性血栓途径）外源性凝血系统（自身血栓途径）ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力XIIaACT：白陶土+全血APTT:白陶土+血浆目前十九页\总数八十一页\编于九点

不同抗凝药物

抑制接触性血栓的能力目前二十页\总数八十一页\编于九点只具有抗IIa活性的水蛭素可明显延长ACT目前二十一页\总数八十一页\编于九点只具有抗Xa活性的戊糖不延长ACT目前二十二页\总数八十一页\编于九点同时具有抗Xa与IIa活性的肝素可明显延长ACT目前二十三页\总数八十一页\编于九点ACT的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关目前二十四页\总数八十一页\编于九点达肝素对ACT地影响目前二十五页\总数八十一页\编于九点XIaXIIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统外源性凝血系统Xa与IIa是凝血系统的共同途径目前二十六页\总数八十一页\编于九点直接Xa抑制剂(DX-9605)可明显延长ACT目前二十七页\总数八十一页\编于九点XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统（接触性血栓途径）外源性凝血系统（自身血栓途径）抗凝血酶III不能完全阻断XaXIIa抗凝血酶III组织因子途径抑制物目前二十八页\总数八十一页\编于九点抗凝血酶III只灭活游离状态的凝血因子目前二十九页\总数八十一页\编于九点Va因子保护Xa拮抗ATIII的作用目前三十页\总数八十一页\编于九点Va因子保护Xa拮抗ATIII的作用目前三十一页\总数八十一页\编于九点超剂量戊糖对ACT的影响目前三十二页\总数八十一页\编于九点常用抗凝药物预防接触性血栓的能力普通肝素：有较强的抗IIa活性抑制接触性血栓的能力很强低分子肝素：有较弱的抗IIa活性抑制接触性血栓的能力较弱戊糖：无抗IIa活性抑制接触性血栓的能力极弱水蛭素类：有较强抗IIa活性抑制接触性血栓的能力很强目前三十三页\总数八十一页\编于九点低分子肝素抗IIa活性差异产品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例UFH:普通肝素15000100：100

Dalteparin：达肝素5000100：40

Nadroparin：那屈肝素3600100：30

Enoxaparin：依诺肝素3200100：25

Fondparinux：磺达肝睽钠1728100：0目前三十四页\总数八十一页\编于九点OASIS-5和OASIS-6联合分析：PCI患者结果

终点UFH/依诺肝素

FondaparinuxHR30天的死亡/MI/卒中(%)

所有PCI患者9术中血栓形成(%)所有PCI患者8PCI前应用UFH00.3†-†306例PCI术中也使用普通肝素的患者中，仅一例发生血栓形成，且这例患者并没有应用理想的普通肝素剂量目前三十五页\总数八十一页\编于九点研究者对磺达肝睽钠在PCI术中应用的总结评价ShamirR.Mehta，MD,MSc目前三十六页\总数八十一页\编于九点Moderate-highriskACSACUITY试验设计Angiographywithin72hAspirininallClopidogreldosingandtimingperlocalpracticeUFHorEnoxaparin+GPIIb/IIIaBivalirudin+GPIIb/IIIaBivalirudinAloneR**Stratifiedbypre-angiographythienopyridineuseoradministrationModerate-highriskunstableanginaorNSTEMIundergoinganinvasivestrategy(N=13,819)ACUITYDesign.StoneGWetal.AHJ2004;148:764–75MedicalmanagementPCICABG目前三十七页\总数八十一页\编于九点30-day时疗效和安全性结果UFH/Enox+GPIIb/IIIaBivalirudin+

GPIIb/IIIaBivalirudin

aloneEndpointRateRateRR(95%CI)PValueRateRR(95%CI)PValueNetclinicaloutcome11.7%11.8%1.01(0.90-1.12)<0.001†,0.93‡10.1%0.86(0.77-0.97)<0.001†,0.015‡CompositeIschemia7.3%7.7%1.07(0.92-1.23)0.007†,0.39‡7.8%1.08(0.93-1.24)0.01†,0.32‡Non-CABGMajorBleeding5.7%5.3%0.93(0.78-1.10)<0.001†,0.38‡3.0%0.53(0.43-0.65)<0.001†,0.001‡†non-inferiority;‡superiorityStoneGWetal.NEJM2006;355:2203-16目前三十八页\总数八十一页\编于九点视点一：对凝血机制与抗凝治疗的新认识视点二：关注LMWH的出血风险视点三：对ACS抗栓策略的反思目前三十九页\总数八十一页\编于九点基于出血的30天死亡事件

OASIS、OASIS-2及CURE研究(n=34146)

EikelboomCirculation2006;114:774-782;publishedonlineAugust142006

风险5倍

02468101214051015202530出血未出血累计事件发生率(%)33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天风险患者例数未出血出血目前四十页\总数八十一页\编于九点目前四十一页\总数八十一页\编于九点非ST段抬高型MI(NSTEMI)患者大出血的多变量模型Moscucci.EurHeartJ2003;24:1815变量经校正的比值比P值年龄(每10岁递增)1.220.0002女性1.360.0116肾功能不全病史1.530.0062出血史2.180.014用GPIIb/IIIa拮抗剂经皮介入治疗1.862.24<0.001

<0.0001目前四十二页\总数八十一页\编于九点OASIS-5研究:肌酐清除率与9天大出血发生率之间的关系肌酐清除率(ml/min)大出血501001502000.020.040.060.08依诺肝素磺达肝癸钠目前四十三页\总数八十一页\编于九点正确评估肾功能同位素检测肾小球滤过率(GFR)金标准价格昂贵，污染24小时尿标本测内生肌苷清除率(Ccr)留样复杂，误差大适用于特殊人群（特殊身材、肌肉疾病等）Ccr按CG公式计算（CockcroftGault）男性Ccr=(140-年龄)×体重×1.2/Scr（umol/l）女性Ccr=男性Ccr×0.85目前四十四页\总数八十一页\编于九点公式法计算eGFR&CcrGFR按MDRD公式计算

GFR（ml/min/1.73m2）=170×（Scr）0.999×（年龄）－0.176×（白蛋白）＋0.318×（0.762女性）×（1.180黑人）

Ccr按CG公式计算（CockcroftGault）男性Ccr=(140-年龄)×体重×1.2/Scr（umol/l）女性Ccr=男性Ccr×0.85www.hdcn/

nephron/目前四十五页\总数八十一页\编于九点肾功能状态eGFR（mL/min）例数（%）肾功能正常≥901339（37.4%）轻度肾功能不全60-＜901778（49.5%）中度肾功能不全30-＜60434（12.1%）重度肾功能不全＜3038（1.0%）2212例（61.6%）

}

*(4-vMDRD)eGFR=186.3x(血肌酐/88.4)-1.154x年龄-0.23x(0.72,女性)

其中血肌酐(μmol/L),年龄(岁）中国ACS行PCI患者肾功能状态多中心注册研究目前四十六页\总数八十一页\编于九点肾功能不全患者使用LMWH需要注意蓄积效应肝素清除途径：大分子片断有更多的负电荷，主要通过网状内皮系统清除小分子主要通过肾脏清除LMWH主要通过肾脏清除肾功能不全时，GFR导致LMWH不易被清除，在体内产生“蓄积效应”“蓄积效应”引发LMWH的安全性问题WendyLim,etal.ThrombosisResearch2005出血增加肾脏受损LMWH蓄积目前四十七页\总数八十一页\编于九点不同LMWH的药代学特性1,21.

PedersenPC,etal.ThrombRes1991;61:477-87.2.BarrettJS,etal.ThrombRes2001;101:243-54.肾功能受损时，LMWH分子量越小，清除率越低，蓄积效应越明显WendyLim,etal.ThrombosisResearch2005LMWHs法安明依诺肝素戊糖平均分子量5.6kD4.5kD1.7kD抗Xa/IIa比值2.1-1

2.8-1100％抗Xa峰浓度维持时间2.8-3.8小时2.7-3.5小时3小时半衰期2.8-3.8小时3.5-4.1小时17－21小时体内检测不到时间24小时30小时36小时目前四十八页\总数八十一页\编于九点达肝素在肾损害患者的应用研究目的：评估达肝素应用中患者肾功能受损与达肝素抗Xa活性的关系试验设计：开放、前瞻性、对照研究治疗药物：达肝素100U/kg，皮下注射，每12h入选标准：Clcr<40或>80ml/min.acalculatedClcr(byusingtheC-Gmethod)研究结论：两组抗Xa活性峰值无显著性差异肾功能受损未透析患者应用达肝素时，并不需要通过监测抗Xa来调整达肝素剂量AdamR.Shprecher,Pharm.D.,Pharmacotherapy2005;25(6):817–822)目前四十九页\总数八十一页\编于九点研究中达肝素组患者年龄偏大而且肾功能状态差AdamR.Shprecher,Pharm.D.,Pharmacotherapy2005;25(6):817–822)入选患者基线：目前五十页\总数八十一页\编于九点FDA批准达肝素可安全用于老年患者包括2765名>65岁患者和897名>75岁患者的研究结果中显示：达肝素应用于老年人的安全性与年轻人无差异因此，FDA2003年批准达肝素可应用于老年人，并且无须调整剂量

FDAApprovesNewLabelinformationSupportingUseofFragmininGeriatricPatients.2003目前五十一页\总数八十一页\编于九点达肝素ACS研究荟萃分析

主要出血发生率与安慰剂相似目前五十二页\总数八十一页\编于九点研究目的：评估肾功能受损时enoxaparin对抗Xa活性的影响入选患者肾功能水平：轻度(Clcr>50but²<80ml/min),中度(Clcr>30but<50ml/min),重度(Clcr<30ml/min).

治疗：Enoxaparin预防剂量，qdX4d.主要结论：抗Xa因子清除随肾功能受损程度的加重而降低.与正常对照组比较，用药第四天时，肾功能严重受损患者抗Xa因子清除显著性降低(39%)依诺肝素在肾功能不全患者中的应用SanderinkGJ,.ThrombRes2002;105:225–31目前五十三页\总数八十一页\编于九点不同治疗组患者肾功能与疗效及安全性终点的关系目前五十四页\总数八十一页\编于九点对肾功能不全患者使用LMWH的建议1.监测抗Xa水平：皮下注射LMWH4小时后监测：

LMWH一日两次：抗Xa水平目标值为0.6-1.0IU/mLLMWH一日一次：抗Xa水平目标值为1.0-2.0IU/mL抗凝治疗后第二或三天进行监测，避免过渡抗凝。对于严重肾功能不全（GFR<30ml/min)患者尤为重要2.其他方法：患者入院时记录体重并计算GFR，避免LMWH剂量不当确认患者是否具有出血危险因素（如近期胃肠道出血、活动性溃疡，血小板减少症），对高危患者进行密切监测避免使用影响凝血的药物（如抗血小板药、非甾体消炎药）3.使用“蓄积效应”风险较低的LMWHWendyLim,etal.ThrombosisResearch2005目前五十五页\总数八十一页\编于九点ESC关于慢性肾脏疾病(CKD)患者的建议(1)

应该对每位NSTE-ACS住院患者计算CrCl和/或GFR(I-B)。需要特别关注老年、女性和低体重患者，因为即使接近正常的血清肌酐水平，也可能伴有低于预期的CrCl和GFR水平(I-B)。无禁忌征的情况下，CKD患者应该接受与其他患者相同的一线治疗(I-B)。对于CrCl<30ml/min或GFR<30

ml/min/1.73m²的患者，建议小心使用抗凝药物，有些药物必须进行调整剂量，有些药物则禁忌使用(I-C)。目前五十六页\总数八十一页\编于九点ESC关于慢性肾脏疾病(CKD)患者的建议(2)

CrCl<30

ml/min或GFR<30

ml/min/1.73m²

时，建议使用UFH，根据aPTT调整剂量(I-C)。肾功能衰竭患者可以使用糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂。依替巴肽和替罗非班需要调节剂量，应用阿昔单抗时建议进行出血风险的仔细评估(I-B)。CrCl<60ml/min的CKD患者发生缺血事件的风险很高，因此无论何时应该尽可能进行侵入性评估和血运重建术(IIa-B)。建议采用适当的措施降低造影剂肾病的风险(I-B)。目前五十七页\总数八十一页\编于九点准确评价肾功能减少出血风险正确判断预后合理用药，改善预后，降低死亡率个体化地平衡抗凝与出血

eGFR:>90正常

60-90

监测

30-60

75%＋监测

<3050%严密监测目前五十八页\总数八十一页\编于九点视点一：对凝血机制与抗凝治疗的新认识视点二：关注LMWH的出血风险视点三：对ACS抗栓策略的反思目前五十九页\总数八十一页\编于九点ACS患者有着很高的死亡风险入住CCU1143ACS患者STEMI39%(GRACE研究）

non-STEMI39%UA22%

随访时间死亡率住院期7.5%6个月12.1%1年14.8%2年18.7%3年25.0%4年39.2%TangEW,WongCK,HerbisonP.GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents(GRACE)hospitaldischargeriskscoreaccuratelypredictslong-termmortalitypostacutecoronarysyndrome.

AmHeartJ.2007Jan;153(1):29-35.目前六十页\总数八十一页\编于九点Someangioscopicvariableswerenotevaluableinindividualpatients(seeTable3).1SmoothincludessmoothconcentricandsmootheccentricdefinedinTable2.距心梗发作时间<8天8-10天10-15天15-30天P值斑块性质(%)白色（稳定）23222315.95黄色（不稳定）76787785血栓比例(%)83707179.95血栓形态(%)薄层53867045.31突向管腔47143055血栓性质(%)白血栓7291028.54红血栓20423036混合血栓73296036

急性心肌梗死后罪犯病变的自然演变VanBelleE,LablancheJM,BautersC,etal.Coronaryangioscopicfindingsintheinfarct-relatedvesselwithin1monthofacutemyocardialinfarction:naturalhistoryandtheeffectofthrombolysis.Circulation1998;97:26–33.56例目前六十一页\总数八十一页\编于九点急性心肌梗死PTCA后罪犯病变血栓的演变罪犯病变血栓比例目前六十二页\总数八十一页\编于九点ACS患者支架植入后罪犯病变血栓的演变TakanoM,OhbaT,InamiS,etal.Angioscopicdifferencesinneointimalcoverageandinpersistenceofthrombusbetweensirolimus-elutingstentsandbaremetalstentsaftera6-monthimplantation.EurHeartJ.2006Sep;27(18):2189-95.

46例择期PCI患者入选,支架植入前及6个月后分别行血管镜检查

6个月后血栓仍持续存在的比例BMS29%DES86%目前六十三页\总数八十一页\编于九点目前六十四页\总数八十一页\编于九点ACS患者血液持续处于不稳定的高凝状态目前六十五页\总数八十一页\编于九点Oldgren,J.etal.ArteriosclerThrombVascBiol2001;21:1059-1064Probabilityofdeathduringlong-termfollow-up:median,29months;minimum,12months;andmaximum,50monthsinrelationtobaseline(pretreatment)levelsoftherespectivecoagulationmarker凝血指标与远期预后的关系死亡可能性目前六十六页\总数八十一页\编于九点UA/NQMI患者，强化抗血小板治疗并不能改变凝血活跃的状态FortheClopidogrelinUnstableanginatopreventRecurrentEvents(CURE)StudyInvestigatorsEuropeanHeartJournal(2002)23,1771-779目前六十七页\总数八十一页\编于九点Aspirinpluswarfarincomparedtoaspirinaloneafteracutecoronarysyndromes:anupdatedandcomprehensivemeta-analysisof25307patientsFelicitaAndreotti,LucaTesta,GiuseppeG.L.Biondi-Zoccai,andFilippoCreaEuropeanHeartJournal(2006)27,519–526冠心病长期抗凝效果（华法令）目前六十八页\总数八十一页\编于九点DaysafterrandomizationCumulativerisk(%)0030609012015018048121620Cumulativeriskofdeath,MIandsevererecurrentischemiaWallentinetal.Lancet2003;362:789–97.PlaceboXimelagatranP=0.036ESTEEM

直接凝血酶抑制剂ximelagatran对近期AMI患者有效性和安全性目前六十九页\总数八十一页\编于九点

ACS的抗凝治疗历程STEMIUA/NSTEMIFRAMIBIOMACS2HART2ASSENTPLUSAMI-SKASSENT3FRICFRISCFRAXISFIRSC2ESSENCETIMI11BACUTE3NICE3ENTIRE/TIMI23ASSENT3PLUSTETAMICREATEExTRACT-TIMI25OASIS6INTERACTRITA3ATOZSYNERGYPROTECTACUITYOASIS5早期研究

近期研究

最近研究目前七十页\总数八十一页\编于九点法安明长期抗凝与凝血指标

目前七十一页\总数八十一页\编于九点法安明长期抗凝与凝血指标目前七十二页\总数八十一页\编于九点FRISCII结果：法安明>安慰剂(联合终点)Hustedetal.Clincardiol.2001;24:492－499非介入治疗的患者，联合终点(死亡、心肌梗死和紧急血运重建)30天时,相对危险性下降24%(P=0.001)90天时,相对危险性下降13%(P=0.031)