DKD首选RAS阻滞剂的重要性

DKD首选RAS阻滞剂的重要性上海交通大学附属第一人民医院袁伟杰目前一页\总数四十一页\编于十二点糖尿病44％其它DM是ESRD的最常见病因44％的ESRD发病原因为糖尿病ESRD的病因PalmerBF.AmJMed.2008Aug;121(8Suppl):S16-22.目前二页\总数四十一页\编于十二点高血压伴糖尿病在CKD患者中的危害都是心血管和肾脏病变的重要危险因子二者并存:心血管危害的净效应是普通人群的4-8倍二者并存:患心血管疾病的概率可高达50％二者并存:患者死亡率增加7.2倍1DeedwaniaPC.ArchInternMed.2000;160(11):1585-942GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13目前三页\总数四十一页\编于十二点近10年研究：RAS与糖尿病关系密切Lupietal2006人胰岛中存在RAS分子，其表达对葡萄糖水平敏感，ACEI、ARB保护人胰岛细胞不受糖毒性影响，改善氧化应激Furuhashietal2004RAS阻断改善胰岛素敏感性Mulleretal1997Frossardetal2000抑制血管紧张素酶对骨骼肌有保护作用，促进葡萄糖跨毛细血管转运Follietal1999血管紧张素II通过干扰胰岛素受体底物-1相关的P13K活性的增加，导致胰岛素抵抗VascularHealthandRiskManagement2008:4(4)787–803目前四页\总数四十一页\编于十二点理念的进步：组织RAS系统传统观点RAS系统是一种在循环系统中发挥作用的神经内分泌系统最新进展机体多处组织、细胞内存在自分泌、旁分泌RAS系统循环RAS组织RASCurrentOpinioninNephrologyandHypertension2006,15:8–13目前五页\总数四十一页\编于十二点组织ACE:占体内ACE总量的90%90%的ACE存在于组织中，参与局部血管紧张素II的合成血管内皮中心、肾、脑、肾上腺实质中90%组织ACECardiovascularDurgsandTherapy2002;16:149-160目前六页\总数四十一页\编于十二点生理情况下：组织RAS发挥重要作用ArchInternMed.1993;153:937-942组织器官组织RAS系统的功能肾脏肾血流量、GFR、肾小球血流动力学、钠重吸收血管血管张力、血管增生心脏心肌代谢、增生、收缩力脑渴感、行为、血压、加压素和无羟色胺释放目前七页\总数四十一页\编于十二点高血糖状态激活组织RAS靶器官损害心脏血管内皮肾脏组织RAS与DM及并发症关系密切目前八页\总数四十一页\编于十二点CKDESRD

CVDCKD人群同时面临ESRD和CVD双重威胁CKD患者在发展到ESRD之前可能已死于CVD并发症HostetterT.NEnglJMed.2004;351:1344-6.目前九页\总数四十一页\编于十二点100年的探索证实：

RAAS系统是参与心血管病变关键系统1898在肾脏提取物中发现升压物质(肾素)1934犬肾动脉狭窄诱发高血压1940肾素是产生升压激素的肽酶1952从血液中分离出血管紧张素1954确定血管紧张素I和II1972首个肽类ACEI问世1977首个非肽类ACEI问世1989发现血管紧张素1-71991克隆AT1受体2000克隆ACE2血管和心脏重塑心肌梗死高血压合并慢性肾衰多器官衰竭恶性高血压……参与多种器官、系统病变目前十页\总数四十一页\编于十二点AngII在心血管事件链中起核心作用UngerT.AmJCardiol2002;89(suppl):3A–10A.动脉粥样硬化LVH危险因素(HT,LDL↑,DM等)心肌缺血冠脉血栓形成心肌梗塞重塑心室扩张心衰心律失常&心肌缺失终末期心脏病CADANGII猝死目前十一页\总数四十一页\编于十二点心脏中的组织ACE来源&作用

心脏中的组织ACE来源(病变时)

心肌细胞心脏成纤维细胞心肌周围的血管内皮细胞心脏间质内炎症细胞病理作用心肌细胞肥大、增生

成纤维细胞肥大、增生胶原形成

诱导心肌细胞凋亡

AngIICardiovascularDurgsandTherapy2002;16:149-160目前十二页\总数四十一页\编于十二点ArchInternMed1993;153:937-942高血压高血糖心肌梗死、心肌损伤容量负荷过重瓣膜功能障碍全部或节段性室壁张力↑心脏ACE表达局部合成血管紧张素II心脏重塑(增生/扩张)心脏组织ACE表达：心肌重塑过程的关键环节目前十三页\总数四十一页\编于十二点高血糖激活心肌细胞内的RAS系统对照高水平葡萄糖605%P<0.05血管紧张素II(%对照)新生大鼠心室心肌细胞在无血清的培养基中孵育，暴露于高水平葡萄糖高水平葡萄糖培养基使心肌细胞裂解物中的AngII水平较对照组升高605%心肌细胞内存在RAS系统；葡萄糖可激活心肌内RAS系统AmJPhysiolHeartCircPhysiol2007.293:939-948目前十四页\总数四十一页\编于十二点高血糖激活心脏成纤维细胞内的RAS系统对照高水平葡萄糖59%P<0.05血管紧张素II(%对照)新生大鼠心室成纤维细胞在无血清的培养基中孵育，在有/无坎地沙坦的情况下暴露于高水平葡萄糖高水平葡萄糖培养基使心脏成纤维细胞裂解物中的AngII水平较对照组升高59%心脏成纤维细胞内存在RAS系统；葡萄糖激活心肌内RAS系统AmJPhysiolHeartCircPhysiol2008;294:1675-1684目前十五页\总数四十一页\编于十二点高血糖状态激活组织RAS靶器官损害心脏血管内皮肾脏组织RAS与DM及并发症关系密切目前十六页\总数四十一页\编于十二点血管内皮细胞与AngII对于体重70kg的个体来说：血管内皮细胞覆盖的面积达700m2

血管内皮细胞的重量达1-1.5kg血管内皮细胞中的AngII：是内皮细胞合成、释放最重要的血管活性物质可保持血管收缩与舒张之间的平衡，维持血管运动张力CardiovascularDurgsandTherapy2002;16:149-160目前十七页\总数四十一页\编于十二点血管内皮细胞中ACE上调：损害内皮功能内皮细胞ACE表达↑AngII合成↑↑内皮素1（强血管收缩剂）↑

PAI-1打破血管纤溶平衡氧化应激↑VSMC移行↑促炎分子表达↑血小板聚集NO↓缓激肽血管收缩炎症反应血栓形成高脂血症、高血压、糖尿病心血管事件CardiovascularDurgsandTherapy2002;16:149-160↓内皮受损目前十八页\总数四十一页\编于十二点血管内皮细胞中的组织RAS：”血管内皮中NO与AngII的失衡让学术界开始关注针对AII策略的治疗作用：既干预内皮功能异常”CardiovascularDurgsandTherapy2002;16:149-160目前十九页\总数四十一页\编于十二点组织RAS与DM及并发症关系密切高血糖状态，肥胖激活组织RAS心脏血管内皮肾脏靶器官损害目前二十页\总数四十一页\编于十二点糖尿病肾病：局部组织RAS的重要作用系统性RAS的研究未能取得一致结论肾组织局部RAS作用得到认同：在糖尿病患者以及糖尿病模型中均被激活AngII系膜细胞肥大、增生肾小球上皮细胞改变肾小球滤过屏障的通透选择性小管细胞肥大、凋亡糖尿病肾病TheScientificWorldJOURNAL2008;8:434–445目前二十一页\总数四十一页\编于十二点抗高血压治疗和降低心血管危险血压达标降压以外的作用治疗心血管危险血压AdaptedfromDahlof目前二十二页\总数四十一页\编于十二点抑制组织RAS系统，带来充分的靶器官保护抑制组织RAS新发糖尿病HypertensionResearch2009;32:229–237高血压↓炎症反应↓氧化应激↓细胞增殖↓重塑↓醛固酮分泌↓血管收缩↓

内皮功能↑血管扩张↑分化↑保护血管增生↓纤维化↓房颤↑重塑↓氧化应激↓心脏功能↑保护心脏高血压↓糖尿病↓微量白蛋白尿↓蛋白尿↓

肾小球滤过率↑保护肾脏目前二十三页\总数四十一页\编于十二点LIFE研究：ARB更有效降低颈动脉肥厚内皮中层的变化(%)内膜中层厚度在第3年时自基线的变化–7.9%–1.7%p<0.05–9–8–7–6–5–4–3–2–10阿替洛尔(n=22)氯沙坦(n=23)目前二十四页\总数四十一页\编于十二点SuganumaE,etal.JAmSocNephrol.2006;17:433–441单侧肾切除小鼠接受氯沙坦或肼苯哒嗪治疗12周ARB抗动脉粥样硬化作用目前二十五页\总数四十一页\编于十二点CVF=胶元容积分数轻度胶元纤维化重度胶元纤维化ARB抑制胶原合成和心肌纤维化目前二十六页\总数四十一页\编于十二点ARB有效逆转向心性LVH氯沙坦可使47.4%患者LVMI恢复正常，向心性LVH比例从38.9%降至6.7%向心性LVH的危险性比离心性LVH高38.9%6.7%47.4%目前二十七页\总数四十一页\编于十二点-14-8-5-2-18-15-12-9-6-30LVMI与基线的变化g/M2氯沙坦方案(n=121)卡维地洛方案(n=114)氨氯地平方案(n=114)依那普利方案(n=114)+*P<0.001,+P<0.01与基线相比*ARB降低LVMI优于氨氯地平和卡维地洛Tedesco,etal.JClinHypertens2006;8:634-641P<0.05与氨氯地平和卡维地洛相比目前二十八页\总数四十一页\编于十二点循证医学：

RAS阻滞剂给糖尿病患者带来多方面收益主要终点相对危险降低%63%*51%*心肌梗死全因死亡62%†心血管事件3项研究荟萃分析结果：ABCD、CAPPP、FACET；*P<0.001vs.其他类降压药物;*P=0.01vs.其他类降压药物JAmCollCardiol2005;46:821–6目前二十九页\总数四十一页\编于十二点有效降低高血压伴2型糖尿病患者

心血管事件的发生和死亡心血管复合终点发生率%BerlT,etal.JAmSocNephrol2004,15:S71-76LIFE研究氯沙坦(n=400)P=0.031阿替洛尔(n=609)25%P=0.00231%心血管死亡发生率%13452年目前三十页\总数四十一页\编于十二点房颤复发比例%随着药物剂量增加ARB组房颤复发比例显著降低5mg50mg10mg100mg15mg150mgFogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50目前三十一页\总数四十一页\编于十二点AllcausemortalityAnnualeventrate%

HazardratiosAllparticipants4%(-9to16)Placebo4%(-15to20)Per-Ind5%(-15to22)Relativeriskreduction(95%CI)FavoursIntensiveFavoursStandardHazardratio0.51.02.0BParmGlucosearmAllparticipants14%(2to25)Standard13%(-4to28)Intensive15%(-3to29)Hazardratio0.51.02.0Relativeriskreduction(95%CI)FavoursPer-IndFavoursPlaceboStandardIntensivePlaceboPer-Ind2.011.941.751.651.51.71.92.12.3Pforinteraction=0.902.011.941.751.65RRR18%,P=0.04BPGlucose目前三十二页\总数四十一页\编于十二点StandardIntensivePlaceboPer-Ind1.141.020.890.870.70.91.11.3CardiovasculardeathAnnualeventrate%

HazardratiosPforinteraction=0.62BParmAllparticipants18%(2to32)Standard22%(0to40)Intensive14%(-11to34)Hazardratio0.51.02.0Relativeriskreduction(95%CI)FavoursPer-IndFavoursPlaceboAllparticipants7%(-11to23)Placebo11%(-14to30)Per-Ind2%(-28to25)Relativeriskreduction(95%CI)FavoursIntensiveFavoursStandardHazardratio0.51.02.0Glucosearm1.141.020.890.87RRR24%,P=0.04BPGlucose目前三十三页\总数四十一页\编于十二点RENAAL研究

ARB持续显著降低蛋白尿ShahinfarS,etal.ExpertOpinPharmacother2006;7(5):623-630月蛋白尿与基线的变化%012243648–60–40–200204035%P<0.00131%P<0.00139%P<0.00135%P<0.00129%P<0.0013个月3.5年1年6个月安慰剂+常规治疗科素亚+常规治疗目前三十四页\总数四十一页\编于十二点月0122436480102030安慰剂+常规治疗科素亚+常规治疗P(+CT)L(+CT)7517146253756976271561034742BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-86.28%P=0.002RENAAL研究ESRD发生率%RENAAL研究ARB有效降低ESRD危险目前三十五页\总数四十一页\编于十二点LIFE研究：ARB降压以外的益处氯沙坦与阿替洛尔相似的降压疗效下,可进一步降低心血管复合事件危险达13%降低脑卒中危险达25%逆转左室肥厚降低新发房颤达33%改善IMT降低白蛋白尿降低新发糖尿病危险25%DahlofB,etal.Lancet2002;359:995-1003目前三十六页\总数四十一页\编于十二点LIFE研究再分析：

降压药是高血压患者发生糖尿病的强预测因子Lindholm,etal.

JHypertens,2000;20:1879-1886.目前三十七页\总数四十