MDS诊断思路及特殊病例分析

骨髓增生异常综合征定义

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组克隆性造血干细胞疾病，特征是一系或多系血细胞减少、一系或多系髓细胞发育异常、无效造血和发生急性髓系白血病的危险增高。

目前一页\总数九十四页\编于十四点MDS是一种信息不完全确定的“灰区病，即信息部分确定，部分不确定。临床主要是以发育异常的血细胞形态学、细胞遗传学、部分病例原始细胞增多或减少的存在为主要特征。目前二页\总数九十四页\编于十四点MDS的病因（仍未完全明了）与MDS发生的因素有1、遗传因素（30-70%）：MDS的细胞遗传学研究证明，多数患者伴有染色体异常，主要有t（15；17），t（8；21），inv（16）为常见。2、电离因素：电离辐射已被证实为发病因素，电离辐射能直接使DNA链断裂，进而引起染色体异位和缺失。如恶性肿瘤的放疗、职业暴露等。目前三页\总数九十四页\编于十四点3、药物因素：如化疗药物、某些抗生素等，引起三系细胞病态造血，并引起第5号和7

号染色体缺失或异位。4、化学因素：笨、农药、染发剂等，主要是基因突变5、食品因素：有少数报道饮食与MDS相关，主要是高蛋白饮食，能产生酚，引起恶性肿瘤。总之，可引起染色体的异常或基因重排，或只引起基因表达的改变均可导致MDS。目前四页\总数九十四页\编于十四点

MDS的发病机理

MDS是造血调整紊乱和造血干细胞异常，是本组疾病的特异性生物学特征。MDS发病具有阶段特性，可能与不同原癌基因和抑癌基因的变化有关。原癌基因活化包括基因过量表达、扩张、重排、易位、点突变等，抑癌基因变化包括等位基因丢失、缺失、重排、突变、表达下降等。包括造血微环境异常、造血干细胞异常目前五页\总数九十四页\编于十四点

2008年MDS的WHO分型（2009又做部分修改）

目前六页\总数九十四页\编于十四点目前七页\总数九十四页\编于十四点关于2008WHO造血与淋巴组织肿瘤

分类2008WHO造血与淋巴组织肿瘤分类标准，主要是解决了MDS的分型问题，但没有明确的诊断标准。目前八页\总数九十四页\编于十四点

2008WHO关于MDS分型原则新分型修订原则1、髓细胞系：包括粒细胞系（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞）红细胞系、巨核细胞系、肥大细胞系、单核-巨噬细胞系在内的所有血细胞。2、外周血片、骨髓涂片，原始细胞≥20%时，应考虑AML3、用瑞氏-吉姆萨染色标本，血涂片分类计数200个白细胞，骨髓分类计数500个有核细胞目前九页\总数九十四页\编于十四点

髓细胞系肿瘤修正WHO分类使用准则1、标本制作要求

（1）PB和BM标本应于治疗前采集（2）标本染色应用国际血液学标准化委员会(ISCH)对血细胞的染色方法规定的罗氏(Romanowsky）染色

(由噻嗪类染料和伊红组成)为标准染色法，目前已用的商品有Wright、Giemsa及Jenner氏染粉等各种派生法（瑞氏吉姆萨染色为最好）（3）做细胞遗传学分析的标本，如有指征应做流式细胞分析目前十页\总数九十四页\编于十四点2、原始细胞的判定

（1）PB和BM涂片的原始细胞百分率，应在光镜下认定计数。外周血200个，骨髓500个细胞（2）原始细胞指原粒、原单、幼单，原巨不包括

（3）除纯红白血病（M6)外，原始红细胞不做原始细胞计数（4）流式细胞仪分析不能替代光镜细胞计数目前十一页\总数九十四页\编于十四点3、原始细胞系列的判定（1）流式细胞学可以决定细胞系列，并决定肿瘤细胞群的变异抗原（2）细胞化学染色有助于检测非特殊类型

AML分型目前十二页\总数九十四页\编于十四点4、遗传学特点的判定（1）初诊时尽量做细胞遗传学检测（2）通过临床、实验室检查结果，有选择性的做FISH、PCR和突变的检测目前十三页\总数九十四页\编于十四点

2008WHO分型修订有以下重要改变：1、提出无显著形态学病态造血的难治性血细胞减少症者，伴有MDS特异相关细胞遗传学异常时，拟诊为MDS2、提出了单系病态造血的难治性血细胞减少症（RCUD），包括难治性贫血（单一红系病态造血）、难治性中性粒细胞减少(单一粒系病态造血)、难治性血小板减少（单一巨核系病态造血），原始细胞

PB<1%，BM<5%。目前十四页\总数九十四页\编于十四点3、难治性血细胞减少伴多系病态造血（RCMD）中环状铁粒幼细胞是否≥15%不用于RCMD分型，原来的

RCMD-RS不再单独列出，归入RCMD中。4、PB中原始细胞亦存在一定预后作用，在BM原始细胞<5%，而PB中原始细胞达2%-4%，分型为RAEB-1.5、儿童患者存在2系或2系以上病态造血，原始细胞

PB<2%和BM<5%，诊断为儿童难治性血细胞减少（RCC）。原始细胞PB2-19%和/或BM5-19%的儿童

MDS患者分型同成人标准。

目前十五页\总数九十四页\编于十四点

MDS诊断标准

由于MDS极大的异质性，MDS的诊断没有“金标准”。国际上先后出现FAB标准、WHO标准、英国血液学会指南和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南等。2006年底，NCCN（美国国立综合癌症网络）、MDS国际工作组IWG）、欧洲白血病网（ELN）等代表专家在维也纳提出了MDS诊断标准的建议，即维也纳标准。FAB标准、WHO标准更侧重于MDS的分型，它们并没有完全解决MDS的诊断问题。维也纳标准着重于MDS的诊断，其中关于MDS分型采用的是WHO标准。目前十六页\总数九十四页\编于十四点

维也纳诊断标准目前十七页\总数九十四页\编于十四点目前十八页\总数九十四页\编于十四点

根据WHO分型判断预后

MDS亚型中位生存时间AML转化率

RA

66个月6%

RARS

72个月1-2%

RCMD

33个月11%

RAEB-118个月25%

RAEB-2

10个月33%

MDS-U

未知未知

单纯5q-MDS良好

少见

目前十九页\总数九十四页\编于十四点

MDS诊断思路

MDS的诊断是一个困难而复杂的诊断，主要是确定骨髓病态造血是由一种克隆性疾病所致，还是某些其他因素的结果。病态造血本身并不是克隆性疾病肯定的证据。在某些情况下，不能仅仅依靠细胞学来做诊断，一定要结合临床（症状、体征、病史等）、遗传学、分子生物学以及组织病理学等，必要时可做试验性治疗。如MDS-RA、MegA

目前二十页\总数九十四页\编于十四点当前，MDS的形态学诊断是根据一系或多系血细胞减少，再结合一系或多系病态造血而做出诊断，与骨髓相似，外周血也能检出病态造血，有时被忽视。外周血在诊断中非常重要。一般认为，MDS的外周血中，单核细胞增多，但当单核细胞>1×109/L时，且结合WBC及骨髓象，要注意CMML。目前二十一页\总数九十四页\编于十四点

MDS诊断时必须思考的几个问题1、贫血为主，可有出血或发热2、外周血一系或多系血细胞减少（多数为2系或多系）3、骨髓增生活跃，少数减低4、1系或多系病态造血5、多发生在中老年人，儿童要注意6、MDS诊断为排除性，应排除其他引起病态造血的疾病，如M6、MegA、药物引起等7、必要时作治疗性诊断目前二十二页\总数九十四页\编于十四点外周血细胞减少是指（WHO）：Hb＜100g/L中性粒细胞绝对值＜1.8×109/L血小板＜100×109/L但如果有明确定的MDS形态学证据或遗传学证据，即使数据值大于上述数据，也应考虑MDS目前二十三页\总数九十四页\编于十四点

关于病态造血（即细胞发育异常）1、单纯一系病态造血的MDS

（1）难治性贫血（MDS-RA）主要是单纯红系受累，外周血原始细胞

≤1%，骨髓原始细胞≤5%，环铁<15%①红系增生活跃或明显活跃（少数减低）

②病态的幼红细胞≥10%目前二十四页\总数九十四页\编于十四点红系病态造血主要是①主要是核的改变，包括核出芽、核间桥连、核碎裂、多核和巨幼样变

②胞质的改变包括环形铁粒幼细胞、空泡、PAS弥漫或颗粒状阳性另外，还有学者认为，幼红细胞大小不一，可见圆形、椭圆形大红细胞，大红细胞中央浅染消失目前二十五页\总数九十四页\编于十四点

关于幼红细胞比值：（1）幼红细胞≥50%时（2）幼红细胞＜50%时

MDS、AML-M6、AML-M2a目前二十六页\总数九十四页\编于十四点关于巨幼细胞巨幼样红细胞疾病、病因、形态目前二十七页\总数九十四页\编于十四点（2）难治性中性粒细胞减少（MDS-RN）患者中性粒细胞减少，形态学上单一粒系病态造血①胞体大小不等②核分叶少（假pelger样核畸形）③不规则和分叶过多④颗粒减少或无⑤假Chediak颗粒⑥Auer小体另外，还有学者认为：双核、多核、环形杆状核等也应考虑。并病态造血细胞≥10%

目前二十八页\总数九十四页\编于十四点（3）难治性血小板减少（MDS-RT）患者血小板减少，形态学上病态造血仅限于巨核系病态，有≥10%的发育异常的巨核细胞

①微小巨核细胞，（一般为6-10μ，最大不超过15μ）

②大小巨核细胞不分叶（单圆核巨细胞、多圆核巨核细胞）

③多核巨核细胞还有学者认为巨核细胞颗粒减少或缺如，畸形血小板，大血小板，血小板颗粒减少应考虑如果病态造血仅限某一系，但外周血2系或多系血细少，应划归于分类不明的MDS中

目前二十九页\总数九十四页\编于十四点2、多系病态造血（如RCMD）

≥2系发育异常

≥10%病态细胞主要是红系、粒系、巨核系病态造血形态学同前述目前三十页\总数九十四页\编于十四点目前三十一页\总数九十四页\编于十四点目前三十二页\总数九十四页\编于十四点目前三十三页\总数九十四页\编于十四点目前三十四页\总数九十四页\编于十四点目前三十五页\总数九十四页\编于十四点目前三十六页\总数九十四页\编于十四点

环形铁粒幼细胞目前三十七页\总数九十四页\编于十四点

关于环形铁粒幼细胞环形铁粒幼细胞中国：铁颗粒>5颗粒，环核>1/3(教科书5版)WHO：铁颗粒≥5颗粒，环核>1/3以前：铁颗粒≥

6颗粒，环核>1/2目前三十八页\总数九十四页\编于十四点

巨幼样变早幼红细胞目前三十九页\总数九十四页\编于十四点

大红细胞目前四十页\总数九十四页\编于十四点目前四十一页\总数九十四页\编于十四点目前四十二页\总数九十四页\编于十四点目前四十三页\总数九十四页\编于十四点目前四十四页\总数九十四页\编于十四点目前四十五页\总数九十四页\编于十四点目前四十六页\总数九十四页\编于十四点目前四十七页\总数九十四页\编于十四点

小巨核细胞目前四十八页\总数九十四页\编于十四点目前四十九页\总数九十四页\编于十四点目前五十页\总数九十四页\编于十四点目前五十一页\总数九十四页\编于十四点目前五十二页\总数九十四页\编于十四点目前五十三页\总数九十四页\编于十四点目前五十四页\总数九十四页\编于十四点目前五十五页\总数九十四页\编于十四点目前五十六页\总数九十四页\编于十四点3、难治性贫血伴原始细胞过多（RAEB）（1）RAEB-1：单系或多系发育异常，外周血细胞减少，原始细胞＜5%，无Auer小体。骨髓原始细胞5-9%

如外周血原始细胞2-4%，骨髓＜5%也应划入此型目前五十七页\总数九十四页\编于十四点（2）RAEB-2：外周血细胞减少，原始细胞5-19%，Auer小体有或无，骨髓单系或多系发育异常，原始细胞10-19%，有或无Auer

小体如外周血原始细胞＜5%，Auer小体有骨髓原始细胞＜10%，有Auer小体，应划入此型

Auer小体没有真正的定义，但目前认为出现Auer小体应归类于AML或MDS。目前五十八页\总数九十四页\编于十四点

MDS-RAEB1目前五十九页\总数九十四页\编于十四点目前六十页\总数九十四页\编于十四点目前六十一页\总数九十四页\编于十四点

MDS-RAEB2目前六十二页\总数九十四页\编于十四点目前六十三页\总数九十四页\编于十四点

关于MDS-U 外周血：血细胞减少，原始细胞<1% 骨髓：1系或多系发育异常，但不足10%；原始细胞<5%目前六十四页\总数九十四页\编于十四点HypoMDS与AA、HypoAML、MegA关系1、MDS是骨髓异常克隆增值的疾病，但还有分化能力，还可以分化各系各期的细胞；2、AML克隆由于成熟受阻，原始细胞增多，分化能力下降。3、AA实际工作中，确实发现少数病例，多年的AA，骨髓增生逐渐活跃，并出现病态细胞。4、MegA：系叶酸、维生素B12缺乏引起。目前六十五页\总数九十四页\编于十四点MDS与AA：有两种说法:（1）AA与MDS既可以相互重叠（都是造血干细胞疾病），各自又有自身特征，MDS

无标志性遗传学异常。（2）AA与MDS是两种不同的疾病。

WHO认为第一种说法。目前六十六页\总数九十四页\编于十四点

HypoMDS与AA鉴别诊断

MDSAA病因损伤造血干细胞分化损伤造血干细胞增生无效造血有无全血细胞多数减少几乎全部红细胞形态大红细胞较大红细胞幼红细胞可有偶见病态红细胞多见少见病态粒细胞易见无原始细胞可有无非造血细胞团无有染色体可异常正常目前六十七页\总数九十四页\编于十四点MDS与MegAMegA是DNA合成障碍所致，外周血全血细胞减少，但骨髓中出现早、中、晚巨幼红细胞，核浆发育不平衡，也可以出现大单圆核、多圆核巨核细胞，但MDS可出现小巨核细胞的病态巨核细胞。必要时可做治疗性诊断，即先给与叶酸、B12治疗。目前六十八页\总数九十四页\编于十四点案例1邱某，男，59岁，山东省费县。发热10天，38度，肝脾未及，淋巴结不大，无其他阳性体征。费县人民医院：2014.6.8血常规WBC1.23×109/L，Hb104g/L，血小板53×109/L，中性粒细胞绝对值0.23×109/L目前六十九页\总数九十四页\编于十四点2014年6月10日山东省立医院WBC0.55×109/L，Hb98g/L，血小板69×109/L，中性粒细胞绝对值0.36×109/L肝功、血脂、血糖等正常2014年6月11日入院入院诊断：粒细胞缺乏症，肺部感染目前七十页\总数九十四页\编于十四点目前七十一页\总数九十四页\编于十四点目前七十二页\总数九十四页\编于十四点目前七十三页\总数九十四页\编于十四点目前七十四页\总数九十四页\编于十四点目前七十五页\总数九十四页\编于十四点邱远平，47,XY,+8目前七十六页\总数九十四页\编于十四点分析1、中老年人2、全血细胞减少3、临床无引起全血细胞减少的病因4、北京协和医院：骨髓：粒细胞减少症骨髓活检：骨髓增生减低，未见明显异常5、山东省立医院细胞室：骨髓增生减低，原始细胞6%（用增白药后），并见少数双核、核畸形幼红细胞。病态不明显＜10%

免疫分型：原始细胞6%髓系表达6、山东省立医院染色体分析：+87、基因：未见异常目前七十七页\总数九十四页\编于十四点根据骨髓细胞学、染色体分析及结合临床，临床最终诊断为MDS（低增生型