他汀降脂治疗的安全性评价

来自大自然的礼物：他汀的诞生1973年，AkiraEndo教授及其同事从桔青霉菌中分离出康白丁（compactin）1974年，Endo教授等在动物实验及人体中证实了compactin的降胆固醇作用“他汀之父”

AkiraEndo教授Endo,A.NatMed.2008;14(10):1050-1052.目前一页\总数五十九页\编于十七点他汀的发展历程瑞舒伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀1987年1988年1989年1997年2003年1994年氟伐他汀TobertJA.NatRevDrugDiscov.2003;2(7):517-26.目前二页\总数五十九页\编于十七点2010年最新荟萃分析显示：

积极降低LDL-C带来更多的临床获益CTT荟萃分析：26项他汀随机试验，纳入170,000名患者Lancet2010;376(9753):1670–1681LDL-C每降低1mmol/L全因死亡10%

(P<0.0001)冠心病死亡20%

(P<0.0001)其他心源性死亡11%

(P=0.002)目前三页\总数五十九页\编于十七点国内外指南明确指出：

他汀类药物是各类血脂异常患者治疗的首选2011ESC/EAS欧洲血脂异常指南指出，他汀仍是基石(Ⅰ/A)，冠心病、卒中、糖尿病患者他汀治疗应更积极他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退，从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病(Ⅱa/C)；鉴于他汀对病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，对2~4期CKD患者应考虑使用他汀(Ⅱa/B)中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脉综合征患者，他汀为降脂治疗首选2011ESC/EAS血脂异常指南EuropeanAssociationforCardiovascularPrevention&Rehabilitation,etal.EurHeartJ.2011,32(14):1769-818.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志.2007,35(5):390-419.目前四页\总数五十九页\编于十七点2013AHA/ACC新指南推荐

4类他汀获益人群使用中-高强度他汀StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.已存在ASCVD

——如无禁忌症或年龄<75岁，启动高强度他汀LDL–C≥190mg/dL

——如无禁忌症，启动高强度他汀糖尿病，年龄40-75岁，LDL-C70-189mg/dL——如无禁忌症，启动中等-高强度他汀无ASCVD或糖尿病，年龄40-75岁，LDL-C70-189mg/dL，10年ASCVD风险≥7.5%——如无禁忌症，启动中等-高强度他汀目前五页\总数五十九页\编于十七点“降脂药物治疗需要个体化，治疗期间必须监测安全性。依据患者的心血管病状况和血脂水平选择药物和起始剂量”

中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会中华心血管病杂志2007;35:390-413.目前六页\总数五十九页\编于十七点中国血脂指南要点他汀治疗的原则：积极谨慎当前我国他汀应用的问题:

不足--------应用面不够广积极不规范-----安全掌握不够谨慎积极？给不同危险分层的人群尽早干预谨慎？选择更安全的药物，降低药物引发的安全隐患目前七页\总数五十九页\编于十七点药物的安全性是依从性的关键依从性有效药物降脂达标费用其它药物耐受性良好卓越的临床效益JAMA2002目前八页\总数五十九页\编于十七点药物相互作用的重要性目前九页\总数五十九页\编于十七点临床上常用多种药物治疗两种或数种药物作用可能相加（协同）两种或数种药物作用可能抵消两种或数种药物可能引起严重不良反应目前十页\总数五十九页\编于十七点药物相互作用影响药物的代谢（一）酶诱导(enzymeinduction)作用

一些药物可以增加肝脏合成药酶，增加另一些药物的代谢（苯巴比妥、水合氯醛、导眠能、眠尔通、苯妥英、扑米酮、卡马西平、保太松、尼可刹米、乙氯维诺、灰黄霉素、利福平、螺内酯等）。酶诱导的结果使受影响药物作用减弱或缩短。目前十一页\总数五十九页\编于十七点酶抑制(enzymeinhibition)作用一些药物可以抑制肝脏合成药酶，或与另一药物竞争某一药酶，可使另一药物的代谢减少，血药浓度因而增高。（氯霉素、西咪替丁、双硫仑、异烟肼、三环抗抑郁药、吩噻嗪类、保太松、胺碘酮、丙戊酯、红霉素、甲硝唑、咪康唑、哌醋甲酯、磺吡酮等）药物相互作用影响药物的代谢（二）目前十二页\总数五十九页\编于十七点他汀类药物的代谢途径CYP3A４CYP2C9从胆汁排出从肾排出洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀体内60%以上的药物氟伐他汀普伐他汀活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C8P-糖蛋白水平相互作用CYP450酶水平相互作用目前十三页\总数五十九页\编于十七点BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277与CYP4503A4相互作用的常用药物：心血管药物(钙离子拮抗剂，氯吡格雷，胺碘酮，贝特类，地高辛，烟酸)抗菌药(克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物(茶碱)免疫抑制剂(环孢素)胃肠道药物(奥美拉唑)阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀CYP4503A4CYP4502C9氟伐他汀瑞舒伐他汀药物间相互作用：药物聚集、不良反应与CYP4502C9相互作用的常用药物：心血管药物(维拉帕米、波生坦、奎尼丁、硝苯地平、华法林、吉非罗齐、那格列奈、格列苯脲、格列美脲、甲苯磺丁脲)其他药(氟西汀、舍曲林、诺氟沙星、大蒜、苯妥英钠、赛来昔布)美百乐镇40mg---水溶性他汀，

不通过CYPP450系统代谢，药物相互作用发生几率小目前十四页\总数五十九页\编于十七点使用经CYP4503A4代谢的他汀

会大大增加药物相互作用的可能性一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，评估潜在的严重药物相互作用，以及与他汀相关的药物相互作用的发生情况RätzBravoAE,etal.DrugSaf2005;28(3):263-275.非本次更改FDA引用文献目前十五页\总数五十九页\编于十七点药物相互作用人类服用药物60%以上都是通过细胞色素P450、3A4代谢；药物之间在酶水平的竞争可以导致他汀类药物特征性的改变，血浆药物浓度升高，不良反应危险增加。辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等主要由肝脏细胞色素P450-3A4酶进行生物转化，易出现药物相互作用。目前十六页\总数五十九页\编于十七点使用通过CYP4503A4代谢的他汀时

注意药物相互作用CYP3A4底物与强CYP3A4抑制剂联合使用引起的药物间相互作用，可能导致肌病和横纹肌溶解症1经CYP4503A4代谢的药物降脂药2抗凝药2抗心律失常药2降压药2降糖药3-4阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀氯吡格雷华法林阿加曲班西洛他唑奎尼丁普罗帕酮胺碘酮卡维地洛硝苯地平尼莫地平地尔硫卓维拉帕米沙格列汀那格列奈吡格列酮瑞格列奈1.BellostaS,etal.Circulation2004;109(23Suppl1):III50-7.2.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-547.3.BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.4.HornJR,etal.PharmacyTimes2004:57-58.非本次更改FDA引用文献目前十七页\总数五十九页\编于十七点与他汀代谢有关的肝酶P450系统及其

诱导剂和抑制剂CYP3A4CYP2C9他汀诱导剂抑制剂他汀诱导剂抑制剂阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥类利福平地塞米松环磷酰胺卡马西平曲格列酮金丝桃酮康唑，伊曲康唑氟康唑，红霉素克拉霉素，阿齐霉素三环抗抑郁药奈法唑酮，万拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，环孢霉素A他克莫司，硫氮草酮维拉帕米，胺碘酮咪达唑仑，皮质类固醇激素西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制剂氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑目前十八页\总数五十九页\编于十七点临床常见的与他汀相关的

药物相互作用及风险预防合并房颤等心律失常服用华法令，辛伐他汀,阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用心衰患者，辛伐他汀,阿托伐他汀应在定期监测CK及地高辛浓度下慎重使用辛伐他汀,阿托伐他汀应尽量避免与烟酸类和贝特类药物合用目前十九页\总数五十九页\编于十七点美百乐镇是被CYP代谢过的产物，

故不需再经CYP代谢目前二十页\总数五十九页\编于十七点联合用药安全性在大规模临床试验中，普伐他汀（美百乐镇）与下列药品合用时未见明显相互作用：

ACE-Iβ-受体阻滞剂利尿剂硝酸甘油洋地黄类钙拮抗剂阿斯匹林雌激素目前二十一页\总数五十九页\编于十七点各种他汀与其它药物发生相互作用比例AlexandraE.RatzBravo,etalDrugSafety2005;28(3):263-275相互作用的发生率％（美百乐镇）目前二十二页\总数五十九页\编于十七点他汀类药物的肝脏毒性目前二十三页\总数五十九页\编于十七点

p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.001p<0.001肝转氨酶升高不良事件停药阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。

TNT研究的安全性结果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

目前二十四页\总数五十九页\编于十七点IDEAL:不良反应--肌痛和肝酶升高情况(%)

和肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶升高的发生率也更频繁。%p<0.001ALT>3x正常值上限p<0.001PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.目前二十五页\总数五十九页\编于十七点他汀总体肝脏安全性良好肝酶升高水平发生率1-3xULN>20%(临床试验结果)>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%剂量依赖性引起严重肝酶升高发生率低，多数<3xULN一过性增高：多发生开始治疗或增加剂量的头3个月绝大多数为孤立性无症状转氨酶增高与肝功能衰竭无明确关系他汀引起肝酶增高特点目前二十六页\总数五十九页\编于十七点他汀肝毒性的种族差异*10病人CK升高，8个ALT升高，但无CK正常上限>5倍或ALT>3倍.#

STATT中3个退出研究中的1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出+病人舒降之治疗36天

0(0)+

1(1)#因严重实验室检查异常退出研究

7(4)18(14)*与药物相关的实验室检查异常15(8)21(16)实验室检查异常n(%)n(%)GOALLS非亚裔(N=183)STATT全部亚裔(N=133)CurMedResandOpin.20(8)1235-1243目前二十七页\总数五十九页\编于十七点中国是乙肝大国，肝脏安全性不可忽视全球HBV感染的流行病学JulesL.Dienstag.NEnglJMed2008;359:1486-500.可定说明书

阿托伐他汀说明书

辛伐他汀说明书

2012年2月FDA撤销了美国他汀类药物说明书中定期检测肝酶的要求，但这一改变只是简化了检测要求，并不代表对肝脏安全性的警惕性降低！

中国他汀说明书明确建议：治疗前和治疗过程中根据临床情况而定分别进行肝酶检测，监测肝功能指标目前二十八页\总数五十九页\编于十七点考虑到肝脏安全性，

应尽量避免使用超大剂量的他汀ChalasaniN.Hepatology2005;41(4):690-695.数据来自各个他汀的产品说明书和一项针对13项研究，共49,275例患者进行的荟萃分析持续提高ALT>3×ULN的发生率(%)3倍13倍11倍非本次更改FDA引用文献目前二十九页\总数五十九页\编于十七点他汀类药物的肌毒性目前三十页\总数五十九页\编于十七点他汀类药物的肌毒性他汀类药物最严重的不良反应是肌病表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度发生率：大约是0.1%，与剂量相关目前三十一页\总数五十九页\编于十七点脂溶性水溶性其他细胞肝细胞脂溶性他汀类普伐他汀转运蛋白细胞内脂质层细胞内细胞内细胞内脂质层脂质层参考：渡部由香等：Prog.Med.18(5):939,1998脂质层普伐他汀选择性进入肝细胞目前三十二页\总数五十九页\编于十七点普伐他汀ML-236B（脂溶性）静注C14标记普伐他汀及ML-236B后大鼠全身放射显影照片AraiMetal：AnnuRepSankyoResLab40：1，1988普伐他汀在肝脏高度选择性分布目前三十三页\总数五十九页\编于十七点PredictionofMuscularRiskinObservationalconditions,PRIMO背景：在临床上接受大剂量他汀治疗的高胆固醇血症患者出现严重肌肉症状的发生率<0.1%，但有肌肉疼痛者高达7%他汀药物的对照试验中的发生率为1–5%本试验目的是评估在接受大剂量他汀治疗出现轻中度肌肉症状的危险因素。总结在治疗过程中出现这样的肌肉症状的开始时间，表现和对预后的影响，治疗方法。评估不同他汀出现肌肉症状的发生率。PRIMO研究：肌病危险因素的观察ThompsonPDetal.JAMA2003;289:1681–90BruckertBetal.CardiovascularDrugsandTherapy2006；19：403-414目前三十四页\总数五十九页\编于十七点PRIMO研究结果肌肉症状的发生率为10.5%平均出现于使用药物1个月肌肉症状使38%的患者日常活动受限，4%的患者卧床或不能工作BruckertBetal.CardiovascularDrugsandTherapy2006；19：403-414目前三十五页\总数五十九页\编于十七点20408080+胺碘酮临床疗效毒性肌病剂量-效应曲线：疗效vs安全性治疗效应辛伐他汀的剂量-效应关系与肌病：疗效vs安全性辛伐他汀剂量(mg)目前三十六页\总数五十九页\编于十七点他汀类临床应用安全性的“高危险”患者老年患者体型瘦小酗酒多系统疾病肝功能不全肾功能不全糖尿病肾病合并多种药物的人群移植后患者HIV患者神经肌肉疾病心律失常高血压PCI术后严重感染，休克或围手术期目前三十七页\总数五十九页\编于十七点他汀肝毒性，肌毒性的影响因素通过CYP3A4代谢而抑制他汀类药物代谢的物质环孢素、钙离子拮抗剂，大环内酯类抗生素、吡咯抗真菌类药物、蛋白酶抑制剂、葡萄柚果汁通过其他作用方式抑制他汀类药物代谢的药物吉非贝齐疾病状态糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肝脏疾病高龄≥70岁大剂量服用他汀类药物≥40mg/dAustralianAdverseDrugReactionsBulletin.2004Feb；23（1）

目前三十八页\总数五十九页\编于十七点临床常见的与他汀相关的

药物相互作用及风险预防对于合并高血压及冠心病患者，如同时服用钙离子拮抗剂，辛伐他汀,阿托伐他汀慎重使用（定期监测CK及血压波动)PCI术后，联合使用氯吡格雷，辛伐他汀,阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用防范目前三十九页\总数五十九页\编于十七点LIPID：12年延长随访总死亡CHD死亡非CHD死亡血管性死亡非心血管疾病死亡心血管疾病死亡P<0.001P＝0.01P<0.004P＝0.017P＝0.01P<0.0512年延长随访证实长期使用美百乐镇40mg是安全的，因肿瘤和其他原因的死亡率，普伐他汀和安慰剂组之间没有统计学差异。TheLIPIDStudyGroup:NEnglJMed339(19):1349,1998目前四十页\总数五十九页\编于十七点美百乐镇组与安慰剂组无显著差异ALT>3xULNCK升高肌炎/肌痛研究普伐他汀安慰剂普伐他汀安慰剂普伐他汀安慰剂WOSCOPS(n=6595)5年0.48%0.36%0.09%0.03%0.61%0.58%CARE(n=4159)5年3.2%3.5%0.58%0.34%0.0%0.19%LIPID(n=9014)6年2.1%1.9%NSNS0.18%0.22%PROSPER(n=5804)3.2年0.0%0.0%0.0%0.0%1.1%1.2%临床研究中普伐他汀（美百乐镇）的安全性目前四十一页\总数五十九页\编于十七点他汀与认知障碍

目前四十二页\总数五十九页\编于十七点他汀对认知功能影响的信息，

是基于病例报道及观察性研究…病例报道及观察性研究涉及的他汀类普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀西立伐他汀Orsi20011√Wagstaff20032√√√Evans20093√√√√√√√Parker20104√Zamrini20045√√√√√√Zandi20056√√√√√√Zhou20047-12√√√√√√Beydoun201113√√√√√√Benito-Leon201014√√√√√1.OrsiA,etal.Pharmacotherapy2001;21:767-769.2.WagstaffLR,etal.Pharmacotherapy2003;23:871-880.3.EvansMA,etal.Pharmacotherapy2009;29:800-811.4.ParkerBA,etal.Pharmacotherapy2010;30(6):236e-240e.5.ZamriniE,etal.Neuroepidemiology2004;23:94-98.6.ZandiPP,etal.ArchGenPsychiatry2005;62:217-224.7.ZhouB,etal.DementGeriatrCognDisord2007;23:194-201.8.JickH,etal.Lancet2000;356(9242):1627-1631.9.ReaTD,etal.ArchNeurol2005;62(7):1047-1051.10.LiG,etal.Neurology2004;63(9):1624-1628.11.RodriguezEG,etal.JAmGeriatrSoc2002;50(11):1852-1856.12.RockwoodK,etal.ArchNeurol2002;59(2):223-227.13.BeydounMA,etal.JEpidemiolCommunityHealth2011;65:949-957.14.Benito-LeonJ,etal.JAlzheimersDis2010;21:95-102.本次更改FDA引用文献目前四十三页\总数五十九页\编于十七点PROSPER在老年人（70-82岁）中的研究

未发现他汀对认知功能的不良影响（n=5804）TrompetS,etal.JNeurol2010;257:85-90平均随访42个月目前四十四页\总数五十九页\编于十七点JUPITER研究中LDL-C<50mg/dL人群

未出现认知功能障碍HsiaJ,etal.AmCollCardiol2011;57(16):1666-1675.JUPITER研究的亚组分析旨在评估JUPITER研究中接受瑞舒伐他汀20mg治疗后取得LDL-C<50mg/dl的健康成人在心血管和不良事件方面的影响JUPITER目前四十五页\总数五十九页\编于十七点他汀与糖尿病

目前四十六页\总数五十九页\编于十七点FDA警告：他汀类药物增加糖尿病发生的风险13项他汀荟萃研究纳入了91140例受试者，平均随访4年Lancet.2010;375(9716):735-42.普伐他汀可降低糖尿病发生风险目前四十七页\总数五十九页\编于十七点他汀类对糖尿病进展影响的总结他汀类降低糖尿病发生率研究普伐他汀是WOSCOPS*,PROVE-IT*辛伐他汀否HPS**阿托伐他汀否ASCOT**,PROVE-IT*瑞舒伐他汀否JUPITER**析因分析,**前瞻性分析目前四十八页\总数五十九页\编于十七点西苏格兰冠脉预防研究（WestofScotlandCoronaryPrevention，WOSCOPS）之后首次提出的，该项研究纳入了6595名有高胆固醇血症、没有心梗病史的男性。这项分析研究发现，普伐他汀治疗可降低糖尿病发生率达30%(p=0.042)。一项析因分析纳入了3382名来自PROVE-IT研究、既往无糖尿病的ACS患者，结果证实和普伐他汀40mg相比，阿托伐他汀80mg治疗可使得发生糖尿病的风险明显升高(HR1.78,95%CI:1.45-2.19,p<0.0001)。和普伐他汀（40mg）治疗相比，接受阿托伐他汀（80mg）治疗患者的血糖控制（%HbA1c升高）情况恶化(阿托伐他汀+0.30vs普伐他汀+0.12，p<0.0001).目前四十九页\总数五十九页\编于十七点225例患者使用他汀4年(1000患者/年）：Lancet.

2010;375(9716):735-42;预防5.4例死亡或心梗发生1例新发糖尿病如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益vs.他汀增加新发糖尿病的风险=9:1Lancet2010;(Comments)他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险目前五十页\总数五十九页\编于十七点非本次更改FDA引用文献PreissD,etal.JAMA2011;305(24):2556-2564.比值比(95%CI)大剂量他汀的糖尿病事件率更高0.51.02.0OR(95%CI)1.01(0.76-1.34)1.37(0.94-2.01)1.19(1.02-1.38)1.15(0.95-1.40)1.07(0.95-1.21)1.12(1.04-1.22)中剂量他汀99/1688(5.9)47/1736(2.7)358/3797(9.4)209/3724(5.6)587/5399(10.9)1300/16344(8.0)大剂量他汀101/1707(5.9)65/1768(3.7)418/3798(11.0)240/3737(6.4)625/5398(11.6)1449/16408(8.8)新发糖尿病PROVEIT-TIMI222004AtoZ2004TNT2005IDEAL2005SEARCH2010OR异质性：I2=0%；P=0.60事件/总体，N(%)中剂量他汀的糖尿病事件率更高2011年荟萃分析：强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升高(5项大型临床试验，n=32752)大剂量他汀每治疗1000例，增加2例新发糖尿病目前五十一页\总数五十九页\编于十七点他汀与肿瘤

目前五十二页\总数五十九页\编于十七点他汀达到的血脂目标越低，肿瘤危险越高？JACC研究纳入了23项他汀前瞻性随机试验共75,317例患者，服用他汀1-6年。发现LDL-C的降低与癌症的发生明显相关AlawiAetal.JAmCollCardiol2007,50:409-18目前五十三