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文档简介
NeurotrophicfactorsandTheirreceptorsHuangShu-HongInstituteofneurobiology1Fordecades,scientistsbelievedthatbraincellsofthecentralnervoussystemcouldnotregrowfollowingdamageduetotraumasuchasheadinjuryordisorderssuchasAlzheimer'sdisease.Treatmentsdidnotexist.Theoutlookwasbleak.
2Butnowthatthinkinghasbeenturnedupsidedown.Scientistsrecentlyhavediscoveredawholefamilyofproteinscalledneurotrophicfactors.Theseproteinsplayacrucialroleinthedevelopmentandsurvivalofnervecells,orneurons,andinsupportingadultneuronstokeepthemhealthythroughoutlife.31934:VictorHamburgerdiscoveredthatremovalofalimbbudresultedinreducednumbersofsensoryandmotorneuronsinthespinalcord.Theneurotrophicfactorhypothesis4EffectofRemovingorAugmentingNeuralTargetsontheSurvivalofRelatedNeuronsPN23092.JPG1939:VictorHamburgershowedthattransplantationofasupernumerarylimbresultedinincreasednumbersofsensoryandmotorneuronsinthespinalcord.5Based
onhislimb-budexperiments,V.Hamburgerhypothesizedthatthetargetsofinnervatingneuronsprovidesignalsthatrecruitundifferentiatedcellstodevelopintosensoryormotorneurons.(hewaswrong)In1942,Levi-MontalciniandLeviproposedthattarget
derivedsignalsmaintainsurvivalofdifferentiatingneurons.In1949,HamburgerandLevi-Montalcinirepeatedthelimbbudexperimentsandfoundthattheirresultssupportedtheneurotrophichypothesis.Hamburger,V.andLevi-Montalcini,R.(1949)J.Exp.Zool.111:457-502.Theneurotrophicfactorhypothesis671954:neuriteoutgrowthassay–extract+extract1969:NGFpurifiedtohomogeneityStanleyCohenRitaLevi-Montalcini1986:Levi-MontalciniandCohensplittheNobelprizeforPhysiologyorMedicine“fortheirdiscoveryofgrowthfactors”1960:NGFpurified8NGF: sympatheticneuronsandsomesensory neurons(CNSneuronsdonotrequireNGFforsurvival)BDNF: NGF-relatedfactorpurifiedin1982frompig brain (shares~50%homologwithNGF)NT-3andNT-4/5:wereobtainedbyPCRcloningAllthesefactorsaresynthesizedas~250aaprecursorsthatareprocessedinto120aaproteinsThemainListofNeurotrophicFactors9NeurotrophinsBDNF(brainderivedneurotrophicfactor)oncorticalneurons10111213TrkreceptorsignalingWhenaneurotrophinbindstoatrkreceptor,thekinasedomainisactivatedresultinginautophosphorylation.Autophoshorylationresultsinfurtheractivationofthekinasedomain,leadingtoactivationofthreepotentialsignalingcascades:MAPKPI3KPLC-g1415Ot附he侍rne冒ur野ot育ro偿ph订icFa枪ct欢or享s1617St炼ru觉ct凉ur浅e某ofne鞋ur灭ot榴ro疮ph从icFa钱ct底or细r慰ec豪ep嫁to奸rs18Al蹈te步rn极at野iv拔e犁sp套li晶ci惕ng稳g斜en位er浙at米es益m缸an大yTr枯kre产ce皱pt卧oris窄of广or符msRo耍ux能a年nd危B蚕ar达ke体r我(2建00姿2)Pr钥ogNe盛ur蔑ob却io俘l67岛:2羞03洋-2颠33NG砖F饥KDfo乖rTr求kA=1厘0-1乡丰1M19p7拳5NT贩Rst蛛ru颗ct羡ur痛eNG妙F集KD=1哨0-9M(a贡llne常ur昂ot柿ro园ph石in棒sca兰n申bi糠nd混p姜75NT婚R)Ro瓜ux岁a歉nd晕B况ar临ke促r说(2技00乒2)Pr挥ogNe违ur救ob愚io牢l67势:2垮03婆-2识3320Mo外de完ls昏f亮orTr竟kan饲d颠p7简5NT耍Rin寒te登ra蚕ct处io渡nCh骨ao宅a恶ndBo孔th稻we屈ll(2辉00洲2)Ne赠ur姨on33缸:9道-1剧221Th己e湾ef须fe焦ct矛o炕f手NT急/N庸TR巷k益no读ck完ou粥ts液o长n侮ne酿ur英on册s决in捆t眨he珠D丽RGFa划ri星ña唤s承et宾a暮l.辉(掠20倘02哲)Br琴ai卸n翅Re怜s诉Bu广ll57含:8的09蔬-8杠1622Ou闭r惰ax罚on刘s雕ca京n泽be狼>挡1烘m磨in亭l既en旺gt畜h-梯--晚ho苏w恒do宁es叙t救hene捡ur笋ot茄ro沙ph岁in/r湿ec骗ep举to险r闸co恒mp牵le诉x降si再gn特al扯t崖o其th委e辩ne坡ur再on剪al票c取el咱l窝bo装dy间?Mi貌ll师er消a裳nd锹K碧ap花la应n壳(2岩00迷1)Ne卫ur迎on32柏:7净67燃-7吨7023Ca万mp滔en深ot,政RB赠(结19吸77爆)连Lo倒ca北l姻co委nt红ro价l滑ofne漫ur屋it州ede收ve惰lo喝pm粗en嘉t衣by颜n潮er孙ve另g艳ro傍wt己h撒fa输ct码or侮.Pr涉ocNa爷tlAc恢adSc烧iU血S嘱A.74(1汇0)轮:4氧51遮6-住9.(A吩m葡et携ho眨d刺th弊at步c赞an馋b麦e躲us借ed丹t税o近st浙ud混y姨ho五wNT奸sad欺de蹄d姨to搏d钢is史ta雀l革ax戴on虽s石si双gn掌alre祥tr闹og奔ra躲de计ly)Mi辟ll基er室a词nd卡K帽ap腊la项n缘瑞(2苍00法1)Ne搬ur抵on32叨:7炉67扇-7剖70NG逃F+K骑25高2a2425Ac腔ti呆va尤te遗dTr薄kca先n亡si育gn汉al寸l舞oc日al咸ly两a档ndre览tr谢og仗ra俭de幻玉lyus危in盾g膀di统ff芦er停en酿tsi活gn田al凳li稿ngpa柜th祥wa酸ysMi蹈ll袭er刃a铁nd姨K宿ap皂la愈n芬(2宪00随1)Ne戴ur灵on32诱:7沉67唉-7材70Sl螺ow董(较2-盆20景m烛m/团hr辉)26Di粱ff狱er版en森ti梁al疼c栏on持tr紫ol灯o校fTr叶kAtr册af章fi姐ck携in她g挎an典d姓si貌gn宽al皮in链g层ma员y劈燕al鉴so乳b谈e冶th想e完ba病si热s界fo首r稳th逐e径di份ff跟er晕en毕t缸fu建nc伸ti固on扮s共of至N漏GF势a础nd板N饭T-棒3Ku锈ru存vi畜ll锈aet秀a岗l.雾(凤20晚04狡)Ce异ll瞧11揉8:上2布43努-2则5527In揪v季it鸡roas呈sa客ys东h征av蔽e祥sh级ow怠n骄th封atNT歼sen稻ha夹nc篮e占bo上th避a塑xo凤na侄l跌an林dde预nd辜ri花ti缘瑞cgr帖ow洲thIn挽v附iv培o,撑th由e坛si右tu冰at糖io万n沿is诵m她or凡e寨di平ff粮ic警ul克t竖to胁s之tu耍dyWh毯y?In库s诊ta榜nd混ar旗d皆kn伍oc固ko棕ut雷s,娱i乡丰t乔is扛d逢if很fi攻cu范lt朱t轧o厘se贺pa斩ra暂te牌t鱼he叙s城ur价vi架va遮l研ef摸fe庆ct柴s局ofNT浙sfr摧om队t短he脚ir轧e暖ff虏ec磁ts俭o如n锣th躁e购mo杜rp绪ho畏lo限gy施o忽f屡ne甘ur塌on忧s.Th巴is博p牵ro稿bl龄em困h为as数b量eg突un狠t宫o喘be截a稠dd左re瞧ss倒ed兽b酬y浇us班in溪g遭co炊nd祥it绵io沿na府l滩kn沉oc创ko什ut颤s,伶o让r漆by虾c互ro券ss稳in疲g种NT谣k境no循ck凑ou横ts与w盈it稀h惜mo柱us昼e水mu香ta碰nt祝s绒la级ck炭in拳g泉pr腾o-告ap雨op鬼to锄ti消c葛ge百ne勉s.Re跨ce谱nt驳e业vi性de掏nc推e铲fr炕om菊t橡he狐se撞k欧in记ds袋o但f伏ex正pe男ri亡me枕nt日s在su少gg恰es皮ts像t烛ha妈t齐lo倡ng况d弱is配ta看nc鞋e膏pe立ri选ph馅er东al醒s滚en算so陕ry刻a由xo剪n志gr迟ow付th融i苏n棕vi恰vo缝i齐s爪NT暖-d捉ep掌en未de欢nt弯.28NT适’s欣r快ol佩es临i篇n缝ne男ur痒on俯al叼d柳ev宫el羽op清me死nt裳a莲nd内f败un迈ct袋io湾nNT仔’s致a显re饼e受xp辈re疏ss伶ed绞i楚n牵re隙gi佳on药s秀of宰t仙he玻d惊ev堆el吸op蹲in独g膊em洲br丽yo洪t竖ha绳t窄ar班e盗tr臭av愉er中se关d严by染s漠en灾so斥ry秃a奥xo翻ns化e轮n渐ro遍ut狱e揪to芬t构he雁ir懒t耗ar册ge叹ts穿.NT惜’s籍af植fe驾ct路t夸he乱p惩ro热li扑fe冻ra役ti疫on浴a绿nd始d债if员fe唉re弓nt炸ia切ti堪on犯o柏f补CN岗Sne档ur锤oe跌pi尽th从el洪ia拢lpr第og屿en店it闸or密s,鞠n知eu收ra纲l盼cr叉es零t赵ce英ll膀s,膊a浴nd碰p娃ro互ge那ni示to避rs谣o棵f氧en材te茧ri唤c档ne考ur朗on续sin杂v释it奇ro(a被nd践i肌n凉so玻me愤c矿as责es悟a疼ls碰o漠co标nf绵ir粘me冶din累v歌iv肚o).In魄t藏he险C坐NS具,笨BD息NF煤/Tr熔kBsi秤gn浇al射in全g估is孔i途mp斜li知ca寸te怒d直in猴t约he砍d远ev水el灭op负me月nt渴a钓nd通m右ai塔nt斑en欺an翼ce针o勇f灶co炭rt腰ic抓al泛c纱ir瓜cu接it体s.29NT柴’s索i包n想th新e殖CN溉STh奔e灶hi披gh德es跪t堂le损ve书ls匀o捧fNT维sar肆e依fo祸un莫d捕in鲁t靠he笋h滑ip垦po仇ca猫mp垄usLi口nd土sa营y熟et惭a扭l.晋(哈19挎95吴)瓶Tr滴en弄dsNe享ur违os规ci17棵:1堡82住-1闪90歌.30Cy宫to房诚ki沟ne泥s叨an哪d牧Gr路ow泥th降F棒ac晒to苹rs馒i凳n驱th抱e贷Ne孟rv冈ou疑s孟Sy尤st惨emCN染TF鲜,镇LI逢F(on盾co稀st弓at贱inM,飞c跌ar忆di皇ot猜ro袍ph期in龟-1屠):ne侧ur丹op杠oi敏et赛iccy豪to级ki坚ne亩s.渔T晓he尺se薄f告ac爹to袄rs角m输ay傅b揭e奴im箩po虹rt重an堵t茧in俭n撤eu湿ro急na赢l新re牛sp拥on赴se岭t魄o盖in低ju直ry份.GD府NF简,ne谨ur黑tu畅ri气n,ar炎te播mi嘉n,pe匙rs匆ep茧hi阅n:ex赶hi蹦bi霜t脉di溉st倡an侦t菌ho向mo王lo铲gy则w使it庙h倾th姐e游TG号F-bfa汽mi绣ly江.震Th脉ey懒s肠ig凤na再l杨th赢ro驻ug早h炼a踢re急ce绵pt质or预c尚om融pl否ex泪c寨om鲁po站se番d赢of色t氏he贯R叶et嫁t炭yr扎os擦in陪eki浪na辱sean换d器a铲GP练I-谦li波nk戏ed智b呜in蜡di影ng葬s羞ub饱un花it滚(GF注Rafa批mi贷ly旬;咬GF滔Ra1,a2,a3,赶a侍nda4)朵.栽Th霜es捐e淋fa叹ct川or仓s递ar会e蝇po墙te火nt瘦a萝xo馋n-贩pr悔om美ot怪in旋g幸gr蚁ow宫th犬f灯ac湿to堤rsin来v股iv腾ofo爆r贯de饥ve赤lo罢pi蚂ng俩s垂ym掉pa厦th浩et域ic例a若nd卸p拨ar币as羊ym补pa测th轧et汉ic慌n占eu达ro就ns西.31Su赛mm掉ar桥yNe稀ur颠ot电ro护ph章icfa并ct木or羡s崭pl葵ay苦e凑ss搂en读ti抗al测r递ol点es弹i眨n微th把ede临ve申lo奸pi宜ng士a级nd红m壤at须ur割e蓝ne缺rv荷ou桶s怜sy止st障em.No楚w贱mo信re泰t蛇ha涝n苦50骄y倡ea起rs曲o厕ld该,童th今is伟f胜ie球ld科o辩f托st窑ud冒y勿co耳nt佩in法ue番s镰to车c雨on钞tr预ib减ut狱e残br嫂ea趋kt是hr耐ou免gh已d片is繁co银ve写ri麦es扭r珍eg颈ar蜻di钻ng牢t士he膊f永un夕da荒me挎nt杯al邮b食io盏lo辱gy劳o悔f袖ce培ll坦-c荷el努l率co远mm匹un蛇ic它at银io贴n析an马d企th羊e股de极ve写lo痒pm导en娘t喘an炒d南ma净in取te成na孝nc琴e革of带t隐he忆m挎os疤t慎co摆mp药le灯x育an住d灾el腔eg庙an类t矛bi建ol舟og末ic扛al柜m峡ac复hi耐ne翼-锯t暮he亚b嫌ra波in左.Ne杜ur糟ot橡ro及ph坐icfa避ct弯or衫s坊in弟fl急ue之nc浓ece炎ll倡p木ro酒li向fe毯ra捆ti什on防,羊su亦rv穿iv汉al铺,棍di察ff够er翅en绩ti抓at荣io莲n,浙m球ig笛ra忆ti充on蒜,维ax稠on丛a窜nd辞d少en莫dr新it饱e捕gr扣ow虚th赵,修sy壮na庆pt沸ic版p舅la昨st句ic有it摩y释an弄d恰th荡e禽in遵te垄ra竭ct尼io胳ns梨o状f玩ne代ur析on悟al可a花ndgl兄ia松lce背ll邻s.32Wh滨at技i象s泄a匠gr剃ow洞th骨f忽ac愤to卵r伤?轧Wh动at焦i苍s元atr圈op误hi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