工业药剂学概述周建平

工业药剂学概述周建平第一页，共四十六页，编辑于2023年，星期六一、概述药剂学是关于研究药物制剂、剂型的科学，包括：基本理论（缓控释、透皮理论等）生产技术（处方设计、制备工艺等）质量控制（“制备”与“检测”的关系）合理使用（剂型和制剂的选择等）因此，药剂学知识贯穿整个药品研发、生产、销售、监控、使用等领域→药学的主干课程第二页，共四十六页，编辑于2023年，星期六药剂学的发展一、按历史发展分析：1.古代药剂学（天然药物的原始使用）2.近代药剂学（中药、西药的普通制剂）3.现代药剂学

“三小”（剂量、毒、副作用）“三效”（速效、高效、长效）“三定”（定量、定时、定位）第三页，共四十六页，编辑于2023年，星期六二、按药物制剂和剂型发展分类：第一阶段：普通（片剂、胶囊剂、注射剂等）第二阶段：长效→缓释（骨架、包衣、滞留等）第三阶段：控释（TTS、渗透泵、脉冲、自调）第四阶段：靶向（TDS→组织、细胞、分子）DDS（drugdeliverysystem）：prolonged、delay、modify→sustained→controlled→targetingdeliverysystem（TDS）治疗的TTS（transdermaltherapeuticalsystem）→TDDS第四页，共四十六页，编辑于2023年，星期六药剂学是药学中发展速度最快的学科之一：

新制剂和剂型（快速、缓控释、靶向等）

新技术和工艺（包合、固体分散、纳米等）

新机械和辅料（高效、流化制粒、新材料等）

中药、生物技术药物等因此，随着药剂学的发展和进步，科学研究进一步深化和专门化，分支学科的形成和发展已成为必然。第五页，共四十六页，编辑于2023年，星期六药剂学分支学科主要分支学科有：物理药剂学→用物理化学研究药剂学有关技术的边缘学科工业药剂学→药剂学核心（其它学科作为基础支持）生物药剂学→研究体内药物转运机制和过程药物动力学→用数学方法研究药物体内过程与药效间关系临床药剂学→以患者为对象研究安全、有效、合理用药药用高分子材料学、制剂（机械）工程学等第六页，共四十六页，编辑于2023年，星期六工业药剂学

IndustrialPharmaceutics基本含义：研究药物制剂和剂型生产的基本理论、工艺技术、生产设备、质量控制和管理的一门综合性科学主要特点：吸收融合了材料、机械和电子等科学、粉体和化学等工程学的理论和实践（成果），改善和提高普通制剂的质量，实现新制剂和新剂型的工业化生产主要内容：继承药剂学基本内容，加强制剂加工技术（单元操作）及设备等内容第七页，共四十六页，编辑于2023年，星期六二、DrugDeliverySystem药物传递系统是现代科学技术进步的结晶，无论口服缓控释给药系统、经皮给药系统和靶向给药系统等都具有丰富的科学内涵和技术基础。近二十多年间这些系统在理论研究、剂型设计及制备方法等多方面都得到迅速发展，品种不断增加，在临床治疗中正在发挥重要作用。DDS并不能取代“普通”制剂的作用（特别是速释制剂：分散片、口溶片、滴丸及微滴丸等），必须同时重视两者的发展和提高。第八页，共四十六页，编辑于2023年，星期六（一）快速释药系统

rapiddeliverysystem快速释药系统系指采用现代药剂学制备技术，使药物从固体制剂中快速释放的一类新制剂，主要用于胃肠道和口腔等黏膜给药该系统特别适合于：突发性疾病、特殊环境（如战争、沙漠等）服药、特殊人群（如儿童等）以及需快速起效的药物等特点：起效快、生物利用度高、处方及工艺简单第九页，共四十六页，编辑于2023年，星期六发展特征释放技术：速崩→速溶→快速吸收等给药途径：胃肠道→口腔等黏膜药物剂型：片剂→其他剂型（粉雾剂、滴丸）等☆典型制剂：口服分散片（适合于大剂量、难溶性药物，特别是儿童服用）口腔速崩片（适合于小剂量药物等，1min内崩解、无沙砾感）口腔速溶片（适合于小剂量、溶解性药物等）第十页，共四十六页，编辑于2023年，星期六（二）缓控释系统

sustained-releaseandcontrolled-releasesystems该系统发展速度最快，技术较成熟，已具备一定的工业化生产基础。控制释药速度（水凝胶骨架制剂，水不溶性膜控包衣制剂，渗透泵制剂等）→控制释药部位（胃内滞留型制剂、肠包衣型结肠给药系统）→控制释药时间（脉冲给药系统），一般采用口服或口腔给药。注射型正在兴起（在体凝胶、毫微球体系等）特点：服用方便，降低峰谷比，毒副作用小第十一页，共四十六页，编辑于2023年，星期六

发展特点

a.某些抗生素（头孢氨苄、庆大霉素、罗红霉素等→临床使用有异议）；b.t1/2>20h的药物（非洛地平、卡马西平、地高辛等→临床实用性）；c.肝首过作用较大的药物（心得安、地尔硫卓、维拉帕米等→剂量问题）；d.复方缓释、控释制剂（伪麻+西替利嗪、非洛地平+美托洛尔等）e.从12小时/次→24小时/次发展（硝苯地平、尼莫地平、地尔硫卓等）第十二页，共四十六页，编辑于2023年，星期六（三）经皮给药系统

transdermaldrugdeliverysystems，TTS发展较缓慢，研究多、产品少，药用高分子材料（如控释粘胶、微孔膜等）缺乏。近代药剂学研究表明：该系统主要属皮肤控释型制剂，其控释作用主要由促渗剂决定。主要为膜控释技术和粘胶骨架控释技术特点：给药间隔长（1~7天/次），血浓平稳，可随时中断给药。第十三页，共四十六页，编辑于2023年，星期六发展特点a.寻找安全有效、无刺激性和过敏性的促渗剂（挥发油，氨基酸衍生物、表面活性剂，Azone和DMSO衍生物等）b.其它导入技术的发展（离子、电致孔、超声波及激光导入技术等，但存在问题）c.大分子药物TTS研究开发（脂质体、微乳等）d.中药提取物（巴布剂、硬膏剂、糊剂等）e.粘贴及控释材料的研究（压敏胶、复合膜等）第十四页，共四十六页，编辑于2023年，星期六（四）靶向给药系统（TDS）

targetingdrugdeliverysystem

新型药物制剂研究开发热点，发展较快，特别在脂质体、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制剂方面。主要集中在抗癌药物方面。可分为被动和主动靶向。一级靶向（器官及组织靶向）二级靶向（细胞靶向）三级靶向（分子型靶向）特点：提高疗效，降低毒副作用和药物剂量。第十五页，共四十六页，编辑于2023年，星期六发展特点a.脂质体（抗体和糖配基修饰，长循环、纳米隐形、pH敏感、热敏感脂质体等）b.微乳和微粒（表面修饰疏水性—→亲水性，如吐温80修饰—→脑靶向）c.毫微粒和毫微囊d.新载体的研究（纳米机器人，现有全胃肠道检查用，胶囊中加入微型摄象装置）总之，药物传递系统由于类型不同，对其要求亦有差异，有关药品质量控制重点亦不同，但对药剂学来讲，其关键仍在处方设计及制备工艺的优化方面第十六页，共四十六页，编辑于2023年，星期六

（五）质量控制的作用及意义

药品不同于一般的商品（仅分为合格和不合格品，无等外品）；是用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力的物质；药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命安全；为确保人们用药的安全、有效，必须对药品质量进行全面控制。提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生活水平，发展经济具有较大的意义。第十七页，共四十六页，编辑于2023年，星期六药品的全面质量管理包括：研究→生产→供应→使用→检验（多单位、部门）GLP→GMP→GSP→GCP→AGC（分析质量控制）我们将着重注意：研究及生产中如何控制药品质量第十八页，共四十六页，编辑于2023年，星期六（六）稳定性与质量控制药品稳定性主要包括：1.物理（破乳、颗粒结块、析晶、胶体老化、崩介及溶出速度改变等）；2.化学（含量或效价下降、产生色泽、聚合沉淀等）；3.微生物学（长霉、发酵等）稳定性三方面。一般药品必须具备：安全、有效、稳定（药物制剂三要素）安全是前提（FDA首先要求提供安全性材料），稳定是基础（影响疗效和毒副作用）。第十九页，共四十六页，编辑于2023年，星期六稳定性研究：贯穿药物原料的合成、产品更新、新产品开发、制剂设计及制剂生产等过程中的重要内容（新药申报中必不可少）。药品不稳定：不仅造成企业经济上的巨大损失，而且难以保证药品在临床使用中是有效性和安全性，对企业及社会造成不良影响。第二十页，共四十六页，编辑于2023年，星期六三、处方设计、制备工艺

对药品质量及稳定性的影响1.处方组分的影响

原料来源、批号、晶型（有效、无效）、水分等；辅料来源、批号、水分、杂质等。2.工艺流程、生产条件及操作人员的影响

科学性、合理性、稳定性、可控性、规范性第二十一页，共四十六页，编辑于2023年，星期六遵循的总体原则a.采用高质量产品，严格按产品要求保存（如冷藏、避光、干燥环境等）b.每批原辅料都需进行质量检查（不同时间进货，即使是同一厂家同一批号亦需重新检查；长时间放置后亦需重新检查，特别是含水量可能影响投料量）c.选择不影响药物含量及有关物质测定的辅料（吐温类在UV区有干扰吸收，SLS在HPLC图谱上可能存在杂质吸收峰，而影响测定）d.原—辅料、辅料—辅料之间的相互作用（物理吸附、化学结合或降介、生物吸收等；药物与赋形剂按1：5配料试验，药物与润滑剂按20：1配料试验；常规采用差示热分析法：DTA或差示扫描量热法：DSC）第二十二页，共四十六页，编辑于2023年，星期六（一）骨架型和包衣型DDS骨架型DDS:由于药物高度分散在骨架材料中，可能存在缓慢的物理化学变化（特别是固体分散体在一定时间后极易产生晶型的转化或结晶的成长，导致溶出度或释放度下降）包衣型DDS:不稳定性主要是由于包衣膜在环境（如湿度、光线）作用下产生的物理化学变化（如EC在光照及有氧条件下，易降介；某些增塑剂在高温下可能缓慢挥发或重新分布）第二十三页，共四十六页，编辑于2023年，星期六骨架型和包衣型DDS的主要问题骨架型DDS在释药稳定性方面较包衣型DDS稳定、可靠，易实现工业化生产。1.包衣型DDS存在“突释”的风险；由于目前我国包衣设备在工程化参数方面缺乏有效的控制手段（如微丸包衣的粘连，包衣增重的测定等），经常出现批间差异；但可调性较好。2.骨架型则应注意骨架材料的混合均匀性及颗粒或粉末的流动性（装量差异易造成压力差异而影响释药性），可调性较差。第二十四页，共四十六页，编辑于2023年，星期六（二）微粉化技术

对难溶性药物而言，药物在胃肠道中的吸收受其溶解速度影响，增加药物的比表面积，有利于提高药物在胃肠道中的溶出速度，有利于提高药物的生物利用度）：极大地降低药物粒子达到微米级（<10um）水平（表面自由能↑、溶解速度↑、吸收和AUC↑）。粉碎方法：水飞法、球磨机、胶体磨、微晶结晶法→气流粉碎机（流能磨：效率高，粒度分布较均匀，有冷却效应，可无菌操作等）第二十五页，共四十六页，编辑于2023年，星期六微粉化可能存在的问题1.粒子分布不均匀（*混合粉碎等）；2.表面电荷→难分散（*加润滑剂等）；3.晶型的转化（*气流粉碎、低温粉碎等）；4.易吸附、飞扬；5.堆密度下降、流动性和可压性较差等第二十六页，共四十六页，编辑于2023年，星期六小试→大生产过程中应注意的事项：1.均匀性：小试好，大生产可能出现较大的粒子差异（除流能磨外）→造成质量不稳定；2.混合性：小试易进行，大生产中应进行充分的过筛混匀过程；3.飞扬性：大生产易控制4.吸附性：在连续生产过程中较少考虑5.颗粒硬度和流动性存在差异：手工与机械；筛网等6.机械差异：单冲和旋转型；流化和锅包衣等7.大生产得率较高第二十七页，共四十六页，编辑于2023年，星期六（三）CD及衍生物包合技术主体分子（CD）包裹客体分子（药物）：无机物、水溶性和大剂量药物不宜。又称分子胶囊：适合难溶性、小剂量、易挥发药物（提高水溶性、稳定性和AUC，降低挥发性，液体药剂固体化）制备方法：碾磨法、溶剂法（pH调节等）、饱和溶液法（加热→冷却）、喷雾干燥等第二十八页，共四十六页，编辑于2023年，星期六包合技术可能存在的问题1.包裹率：CD中药量/药物投料总量×100%2.泄漏性（如湿法制粒过程中，药物在溶剂中的溶解e、析出等）3.表面吸附（喷雾干燥等）4.溶解度改变（亲脂药物降低，亲水药物增加）第二十九页，共四十六页，编辑于2023年，星期六小试→大生产过程中

应注意的事项1.制备工艺：小试可采用碾磨法，大生产采用溶剂法和饱和溶液法；2.包裹率：连续>间断式生产（母液的利用）；3.结晶或沉淀时应注意药物的吸附；4.工艺参数差异：搅拌速度和时间等第三十页，共四十六页，编辑于2023年，星期六（四）固体分散技术药物高度分散在载体中，药物分散形式：1.分子（固体溶液）；2.无定型（共沉淀物）；3.微晶（低共融物）随着载体量的增加微晶→无定型→固体溶液）特点：提高难溶性药物的溶解度、溶出速度和AUC；控制药物释放速度制备方法：溶剂法、熔融法、溶剂—熔融法、喷雾干燥、喷雾凝结（PEG）等第三十一页，共四十六页，编辑于2023年，星期六固体分散技术应注意的事项1.可能存在问题：形成类型、稳定性及溶剂残留等2.小试→大生产过程中：*载体类型选择及用量：PVP、PEG、EC等混合物；*制备工艺的选择：根据载体及药物性质；*加热温度及时间：大生产不同于小试，应有一定的保温时间；*干燥方法：真空>减压>常压，吸附后制粒干燥较佳；*老化：晶型的转化、结晶的长大→溶出度或释放度、AUC改变；*制粒时粘合剂溶剂的再溶解→析晶（大生产的制备时间一般>小试）第三十二页，共四十六页，编辑于2023年，星期六（五）制备工艺对药品质量

及稳定性的影响湿法制粒压片工艺（溶剂、温度、多晶型、粒子硬度等），该工艺的大生产与小试工艺参数可能存在较大的差异（粘合剂加入量、干燥温度和时间、药物表面迁移等）1.投料量的提高（混合、包衣效率等）2.机械类型（一般、高速压片等）3.制备工艺（如：包衣设备、温度、喷雾量、喷雾速度、投料量等）一般而言，连续式大生产的质量稳定性较小试好，但片剂的崩介度或溶出度（释放度）可能会降低，含量均匀性可能出现问题第三十三页，共四十六页，编辑于2023年，星期六

药物+辅料

↓↓粉碎（粒度、分布、比重、表面性质、电荷等）

混合（过筛）：容器形状、混合方式、混合时间（吸湿、风化、液体、低共熔、电荷）

↓↓加粘合剂（水或醇性）：小试量>大生产(75%);

软材（搅拌）：大生产较小试搅拌时间长，粘性大（注意控制时间及速度）

↓↓过筛（挤压式，金属及尼龙筛材料：目数相同但孔径不同，金属离子的影响等）

湿制粒（大生产粒度较硬，细粉较多）

↓↓箱式、流化沸腾式（效率高、受热时间短）、微波（受热均匀、低温、灭菌）

干燥（温度、时间）

↓↓过筛（比制粒大一级，降低细粉量，保证颗粒的流动性和可压性）

整粒（孔径的选择、挤压力大小）

↓↓加润滑剂、崩介剂（粒子大小应注意，关系到其作用）

压片（单冲与旋转式机械：压力、加压时间不同）第三十四页，共四十六页，编辑于2023年，星期六片剂大生产中常出现的问题：*设备（类型不同；同一类型不同机组；小试与大生产等）*操作条件（参数的波动及改变：如为了提高生产效率，加大喷雾速度和喷雾量，提高干燥温度等）*加大投料量（容器干燥空间的改变，效率下降，溶剂残留增加等）*新工艺（微波干燥灭菌、流化床干燥、制粒、包衣等）大生产中常出现的问题：*可溶性成分的表面迁移（箱式>流化、微波）—→含量不均匀（颗粒内、颗粒间）*温度不均匀（下部>上部，含水量及颗粒硬度不同等）*可溶性成分的结晶（晶型转化、结晶的成长等）第三十五页，共四十六页，编辑于2023年，星期六药物、辅料预处理（无菌、热原、色泽、含量和含水量测定；容器和溶剂处理等）

↓↓加溶剂、助溶或增溶剂（符合注射级要求、毒性、最低用量等）

溶解（搅拌）：容器、管道材质；溶解方式、时间、温度；原辅料加入顺序等）

↓↓加活性炭：脱色、除热原、助滤、吸附；用量和保温时间

过滤（三级）：滤器类型、材质、吸附性；过滤方式和速度；黏度和温度；回滤等）

↓↓中间体测定、空气净化（但孔径不同，金属离子的影响等）

灌封（拉封）：容器质量和洁净度；剂量、火焰调节；联动性和成品率等）

↓↓热压、微波、旋转式（效率高、时间短、防分层、破裂等）

灭菌（温度、时间、放置位置、数量、安全性等）

↓↓检漏、清洗（趁热或减压色水喷淋；玻璃膨胀问题，防止漏检）

灯检（设备、照度等，澄明度：微粒、色泽、外观等）

↓↓印字、包装（符合药包材要求，批号，说明书，得率等）

成品抽检（无菌、热原、pH等质检项目；特殊毒性和降压物质等）第三十六页，共四十六页，编辑于2023年，星期六注射剂大生产中常出现的问题：*设备（材质、类型不同；管道流程的合理性；小试与大生产不同等）*操作条件（参数的波动及改变，如：升温、冷却速度和时间，搅拌速度和效率，提高干燥温度等）*环境条件（层流台→洁净室，大生产＞小试等）*得率问题（预试＜小试；正常生产≥小试）*成品质量（无菌、热原、微粒等项目大生产较好；pH等波动较大；一般情况大生产＞小试）*漏检问题（应尽量避免）*批间、批内差异（原辅料和容器来源、批号；工艺参数波动等）第三十七页，共四十六页，编辑于2023年，星期六四、建立有效的质量控制标准

建立合理的溶出度测定条件1.测定方法：专属性、灵敏度、准确性及有效性（与有关物质的分离度）等2.溶出介质：水相（或模拟人体胃肠道）；表面活性剂溶液（SLS<1%）；含有机溶剂（异丙醇、甘油、乙醇、丙二醇等，应慎用）3.漏槽条件：大于3倍量药物溶出量（防止因溶解度问题造成的溶出速度下降，导致药物体内外不相关）4.测定条件：转速（50~100rpm）；温度（杯内温度）；气泡；标准片的校正；环境）第三十八页，共四十六页，编辑于2023年，星期六建立合理的有关物质测定方法有关物质：合成中间体和降解产物有效测定方法：HPLC、GC>TLC（与有效物的分离度、方法学）剧烈条件下降解：高温、强酸、强碱（必须达到降解，且有效分离、测定）该项目是我国目前较薄弱的环节，问题较多，要求逐渐提高（如多晶型、异构和溶剂化问题等）第三十九页，共四十六页，编辑于2023年，星期六五、体内外相关性的研究1.动物试验（特别是DDS无同类对照制剂时，作为筛选基本处方，但并不一定反映人体情况）2.单剂量和多剂量试验（DDS应做多剂量试验，评价制剂的波动性，生物等效性评价包括：Tmax、Cmax、AUC）3.人体数据（吸收分数与体外释药分数之间的线性关系，评价体外溶出度或释放度方法的可行性及可靠性）第四十页，共四十六页，编辑于2023年，星期六六、稳定性的研究1.稳定性影响因素试验（1）去包装，一批样品，0、（5）、10天取样；（2）湿度控制（密闭容器内）：饱和氯化钠溶液（75%）；饱和硝酸钾溶液（92.5%）；饱和亚硝酸钠（60%）；饱和醋酸钾溶液（20%）（3）高温（60℃,注意重量变化，含量若下降5%，则需在40℃条件下同法试验）；高湿（25℃、75%和90%RH，考察制剂的吸湿性）；强光（4500±500Lx，条件应不受外界影响，注意外观色泽变化）第四十一页，共四十六页，编辑于2023年，星期六2.稳定性加速试验（包括有效期的预测）（1）拟上市包装，三批样品，0、1、2、3（临床）、4、5、6（生产）个月取样（2）试验条件：一般40±2℃、75±5%RH；若6个月内样品不符合标准，则采用30±2℃、60±5%RH，试验6个月；热敏药物（4~8℃保存）在25±2℃、60±5%RH，试验