细胞增殖和凋亡异常与疾病演示

（优选）细胞增殖和凋亡异常与疾病当前第1页\共有112页\编于星期四\7点病理生理学

（Pathophysiology）

第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病2

人民卫生出版社病理生理学当前第2页\共有112页\编于星期四\7点3增殖

分化凋亡

细胞当前第3页\共有112页\编于星期四\7点4第一节细胞增殖异常与疾病

人民卫生出版社病理生理学当前第4页\共有112页\编于星期四\7点5主要内容细胞周期的概述细胞周期的调控细胞周期调控异常与疾病调控细胞周期与疾病的防治

人民卫生出版社病理生理学当前第5页\共有112页\编于星期四\7点6细胞增殖多阶段、多因素参与有序的调节过程1953年Havard和Palw：细胞周期

人民卫生出版社病理生理学【细胞增殖】

细胞分裂和再生的过程。

细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。当前第6页\共有112页\编于星期四\7点7细胞周期概念：增殖细胞从上一次分裂结束到下一次分裂终了的间隔时间（细胞增殖周期）分期（时相特点）G1期（firstgapphase，DNA合成前期）S期（syntheticphase，DNA合成期）G2期（secondgapphase，DNA合成后期）M期（mitoticphase，有丝分裂期）

人民卫生出版社病理生理学当前第7页\共有112页\编于星期四\7点8细胞周期分期

M-期有丝分裂胞质分裂间期G1=M和S期间的间隔S=DNA和中心体复制G2=S和M期间的间隔当前第8页\共有112页\编于星期四\7点9分裂间期

前期

前中期

中期

后期

末期

胞质分裂期

有丝分裂当前第9页\共有112页\编于星期四\7点10细胞周期分类（增殖特性）周期性细胞（连续分裂细胞）：表皮、骨髓细胞

（洗发水广告→去头屑？小肠微绒毛）G0期细胞（休眠细胞）：肝、肾细胞终端分化细胞（不分裂细胞）：神经、心肌细胞

人民卫生出版社病理生理学当前第10页\共有112页\编于星期四\7点11细胞周期特点单向性：细胞沿G1→S→G2→M方向推进检查点(Checkpoint)：各时相交叉处决定细胞周期是否继续（Arrest）阶段性：细胞可因某种原因而在某时相停滞待条件合适后重新活跃到下一时相细胞微环境：细胞外信号、条件等

人民卫生出版社病理生理学当前第11页\共有112页\编于星期四\7点12主要内容细胞周期的概述细胞周期的调控细胞周期调控异常与疾病调控细胞周期与疾病的防治

人民卫生出版社病理生理学当前第12页\共有112页\编于星期四\7点13“fortheirdiscoveriesofkeyregulatorsofthecellcycle”

人民卫生出版社病理生理学TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2001LelandH.Hartwell

R.Timothy(Tim)Hunt

SirPaulM.Nurse

USAUnitedKingdomUnitedKingdomFredHutchinsonCancerResearchCenter

Seattle,WA,USAImperialCancerResearchFund

London,UnitedKingdomImperialCancerResearchFund

London,UnitedKingdomb.1939b.1943b.1949当前第13页\共有112页\编于星期四\7点14细胞周期的调控细胞周期自身调控细胞外信号对细胞周期的调控诱导增殖信号：GF→cyclin/CDK↑，CKI↓→细胞增殖↑抑制增殖信号：TGF-β→cyclin/CDK↓，CKI↑→细胞增殖↓

人民卫生出版社病理生理学当前第14页\共有112页\编于星期四\7点15细胞周期的调控

人民卫生出版社病理生理学当前第15页\共有112页\编于星期四\7点16细胞周期自身调控周期素细胞周期素依赖性激酶细胞周期素依赖性激酶抑制因子细胞周期检查点

人民卫生出版社病理生理学当前第16页\共有112页\编于星期四\7点17周期素（cyclin）

人民卫生出版社病理生理学各时相cyclin的表达和相对浓度G0G1SG2MG1SG2MG0DEAB当前第17页\共有112页\编于星期四\7点18周期素（cyclin）

人民卫生出版社病理生理学

cyclinCDKCyclin－CDK调节亚单位催化亚单位当前第18页\共有112页\编于星期四\7点19细胞周期自身调控周期素细胞周期素依赖性激酶细胞周期素依赖性激酶抑制因子细胞周期检查点

人民卫生出版社病理生理学当前第19页\共有112页\编于星期四\7点20细胞周期素依赖性激酶（CDK）

CDK丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶CDK家族：CDKl～9CDK的调控活化：CyclinCDK活化激酶（CAK）CDK自身的磷酸化灭活：CKI/泛素化（ubiquitin）降解

人民卫生出版社病理生理学当前第20页\共有112页\编于星期四\7点21CDK的活化

人民卫生出版社病理生理学当前第21页\共有112页\编于星期四\7点22

人民卫生出版社病理生理学cyclin＋CKICDKCyclin-CDK（调控）竞争性结合抑制CDK活性调节亚单位催化亚单位CDK的灭活

当前第22页\共有112页\编于星期四\7点23CDK的灭活

人民卫生出版社病理生理学当前第23页\共有112页\编于星期四\7点24细胞周期自身调控周期素细胞周期素依赖性激酶细胞周期素依赖性激酶抑制因子细胞周期检查点

人民卫生出版社病理生理学当前第24页\共有112页\编于星期四\7点25细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CKI）

Ink4（Inhibitorsofkinase4）Kip（kinaseinhibitoryprotein，Kip）Cip（cdk-interactingprotein1）Waf（wild-typep53activatedfragment1）

人民卫生出版社病理生理学当前第25页\共有112页\编于星期四\7点26Ink4CDK4的抑制蛋白

p16Ink4a、p15Ink4b、p18Ink4c、p19Ink4d等抑制CDK4活性特异地与CDK4/6结合防止CDK4/6与cyclin再结合降低cyclin/CDK复合物的稳定性

人民卫生出版社病理生理学当前第26页\共有112页\编于星期四\7点27细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CKI）

Ink4（Inhibitorsofkinase4）Kip（kinaseinhibitoryprotein，Kip）Cip（cdk-interactingprotein1）Waf（wild-typep53activatedfragment1）

人民卫生出版社病理生理学当前第27页\共有112页\编于星期四\7点28KipCDK的抑制蛋白

p21kip1、p27kip1和p57kip2等抑制CDK

N端保守序列-非共价键-cyclin/CDK复合物结合∣∣↘↙三元体或四元体

人民卫生出版社病理生理学当前第28页\共有112页\编于星期四\7点29细胞周期自身调控周期素细胞周期素依赖性激酶细胞周期素依赖性激酶抑制因子细胞周期检查点29

人民卫生出版社病理生理学当前第29页\共有112页\编于星期四\7点30检查点分类和功能DNA复制检查点：G1/S交界处G1期细胞↑→DNA修复√→DNA复制DNA损伤检查点：S/G2交界处检查DNA复制进度纺锤体组装检查点染色体分离检查点

人民卫生出版社病理生理学当前第30页\共有112页\编于星期四\7点31DNA损伤检查点

人民卫生出版社病理生理学启动凋亡程序结合PCNA→DNA复制↓p53↑p21↑CyclinE/CDK2复合物活性↓GADD45↑DNA损伤（射线）pRb-P＋游离的E2F↓pRb-E2FG1期阻滞DNA合成、细胞进入S期↓G1/S期交界调控示意图当前第31页\共有112页\编于星期四\7点32S期检查点

人民卫生出版社病理生理学Cdk2cycEcycACdk2cycEcycA

SphaseprogressionCdk2

PcycEcycA(T-160)Cdk7/cycHCdc25AphosphataseCdk2P(T-160)

P

P(Y-15)(T-14)Wee1kinasefamilycycEcycASphasearrestDNADamageChk1kinase(sensors)当前第32页\共有112页\编于星期四\7点33主要内容细胞周期的概述细胞周期的调控细胞周期调控异常与疾病调控细胞周期与疾病的防治

人民卫生出版社病理生理学当前第33页\共有112页\编于星期四\7点34细胞周期调控异常与疾病细胞增殖过度细胞增殖缺陷

人民卫生出版社病理生理学当前第34页\共有112页\编于星期四\7点癌症:导致人类死亡的一个主要原因：每年新发：1400万死亡：820万约15.6人/分钟

当前第35页\共有112页\编于星期四\7点中国每年新发：309万，每天：8465人，约5.9人/分钟死亡：196万，每天：5370人，约3.7人/分钟当前第36页\共有112页\编于星期四\7点AbnormalApoptosisandDiseasesAbnormalProliferationandDiseases当前第37页\共有112页\编于星期四\7点38细胞增殖过度与疾病增殖过度：肿瘤、肝肺肾纤维化、前列腺肥大、类风湿性关节炎细胞增殖过度与肿瘤Cyclin增多：cyclinD、E↑

乳腺癌、B细胞淋巴瘤、胃肠癌、食道癌

机制：基因扩增、染色体倒位、染色体易位

人民卫生出版社病理生理学当前第38页\共有112页\编于星期四\7点39细胞增殖过度与疾病细胞增殖过度与肿瘤CDK增多：CDK1、2、4、6↑CKI表达不足和突变：InK4失活和Kip↓（p16/p21/p27）检查点功能障碍：p53基因突变

人民卫生出版社病理生理学当前第39页\共有112页\编于星期四\7点细胞周期调控异常与疾病细胞增殖过度细胞增殖缺陷40

人民卫生出版社病理生理学当前第40页\共有112页\编于星期四\7点41细胞增殖缺陷与疾病增殖缺陷：糖尿病肾病、神经退行性变增殖缺陷与糖尿病肾病增殖缺陷的机制：CKI过表达：p27↑pRb：低磷酸化状态Cyclin/CDK2/CDK4（-）

（糖尿病实验模型）

人民卫生出版社病理生理学当前第41页\共有112页\编于星期四\7点主要内容细胞周期的概述细胞周期的调控细胞周期调控异常与疾病调控细胞周期与疾病的防治42

人民卫生出版社病理生理学当前第42页\共有112页\编于星期四\7点43调控细胞周期与疾病的防治合理利用增殖相关信号单抗→EGF↓→乳腺癌增殖↓NGF→神经细胞增殖↑调控cyclin或和CDK的表达和活性

单抗/RNAi/反义寡核苷酸→cyclin/CDK表达和活性转染基因→cyclin/CDK表达和活性↑

人民卫生出版社病理生理学当前第43页\共有112页\编于星期四\7点44调控细胞周期与疾病的防治调控CKI的表达或和活性转染基因/放疗/化疗→CKI表达和活性↑单抗/RNAi/反义寡核苷酸→CKI表达和活性↓修复或利用缺陷的细胞周期检查点

p53→修复缺陷的细胞周期检查点放疗/化疗→DNA损伤→缺陷周期检查点→DNA损伤细胞↑

人民卫生出版社病理生理学当前第44页\共有112页\编于星期四\7点45第二节细胞凋亡异常与疾病

人民卫生出版社病理生理学当前第45页\共有112页\编于星期四\7点主要内容细胞凋亡的概述细胞凋亡的调控细胞凋亡调控异常与疾病调控细胞凋亡与疾病的防治46

人民卫生出版社病理生理学当前第46页\共有112页\编于星期四\7点一.细胞凋亡的研究历史

1.

凋亡概念的形成和形态学的研究(1972）1972年Kerr等在癌症杂志发表论文，首次提出细胞凋亡(apoptosis)的概念。宣告了对细胞凋亡的真正探索的开始。2．DNA的降解和内源性核酸内切酶的参与。(1987）3.蛋白质水解酶活化的研究(1995)4.细胞膜的变化(1997)5.线粒体的变化和分子生物学的研究(1998-)1)相关基因及调控2）信号转导3）各种分子及其相互作用及相互关系4）疾病机制的阐明，以及新疗法的探索及问世。当前第47页\共有112页\编于星期四\7点细胞凋亡概述48

人民卫生出版社病理生理学当前第48页\共有112页\编于星期四\7点

二.概念

细胞凋亡是能量依赖的细胞内死亡程序活化而致的细胞自杀，由基因控制的细胞自主有序的主动死亡过程。细胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）

PCD最初是1956年发育生物学中提出的概念，是个功能性概念，强调的是其分子生物学和生理功能，一般指生理性细胞死亡。描述在一个多细胞生物体中某些细胞死亡是个体发育中的一个预定的，并受到严格程序控制的正常组成部分。

当前第49页\共有112页\编于星期四\7点细胞凋亡与坏死的比较50

人民卫生出版社病理生理学当前第50页\共有112页\编于星期四\7点51细胞凋亡与坏死的比较

人民卫生出版社病理生理学

坏死

凋亡

性质

病理性，非特异性

生理性或病理性，特异性诱导因素

强烈刺激，随机发生

较弱刺激，非随机发生生化特点

被动过程，无新蛋白合成，不耗能

主动过程，有新蛋白合成，耗能形态变化

细胞肿胀，细胞结构全面溶解破坏

细胞皱缩，核固缩细胞结构完整DNA电泳

弥散性降解，电泳呈均一DNA片状DNA片段化，电泳呈梯状条带炎症反应

溶酶体破裂，局部炎症反应

溶酶体完整，局部无炎症反应凋亡小体

无

有基因调控

无

有

当前第51页\共有112页\编于星期四\7点细胞凋亡的改变细胞凋亡的形态学改变微绒毛的消失空泡化（blebbing）固缩（condensation）出芽（budding）染色质边集（margination）凋亡小体（apoptosisbody）52

人民卫生出版社病理生理学当前第52页\共有112页\编于星期四\7点53细胞凋亡的改变

人民卫生出版社病理生理学NormalCellApoptoticCell当前第53页\共有112页\编于星期四\7点54细胞凋亡的改变细胞凋亡的生化改变DNA的片段化（梯形条带）内源性核酸内切酶激活

caspase的激活

人民卫生出版社病理生理学当前第54页\共有112页\编于星期四\7点主要内容细胞凋亡的概述细胞凋亡的调控细胞凋亡调控异常与疾病调控细胞凋亡与疾病的防治55

人民卫生出版社病理生理学当前第55页\共有112页\编于星期四\7点56细胞凋亡调控相关的信号生理性凋亡信号某些激素的和细胞因子的直接作用糖皮质激素→淋巴细胞凋亡↑甲状腺素→蝌蚪变青蛙兴奋性神经递质→神经元凋亡某些激素的和细胞因子的间接作用睾丸组织↓→睾丸酮↓→前列腺上皮细胞凋亡↑

人民卫生出版社病理生理学当前第56页\共有112页\编于星期四\7点细胞凋亡调控相关的信号病理性凋亡信号诱导性的因素：生物及化学毒素

应激病毒感染

射线化疗药物

高温抑制性的因素：化学促癌物某些病毒（EB、乳头状瘤）57

人民卫生出版社病理生理学当前第57页\共有112页\编于星期四\7点细胞凋亡的过程诱导期：

凋亡的相关因素→启动信号转导效应期：

死亡信号→基因→合成各种酶

（核酸内切酶，caspase等）降解期：底物降解核酸内切酶→破坏基因caspase→细胞结构的解体58

人民卫生出版社病理生理学当前第58页\共有112页\编于星期四\7点细胞凋亡调控相关的信号转导通路死亡受体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路

（死亡受体非依赖凋亡通路）59

人民卫生出版社病理生理学当前第59页\共有112页\编于星期四\7点60四.细胞凋亡的过程及机理

接受凋亡信号凋亡调控分子间的相互作用蛋白水解酶（caspases）的活化凋亡的级联反应当前第60页\共有112页\编于星期四\7点61细胞凋亡的两条通路：膜受体通路、线粒体通路当前第61页\共有112页\编于星期四\7点TNF超家族的死亡配体和受体死亡配体：FasL、TNF-、TWEAK和TRAIL死亡受体：Fas、TNFR和DR3-562

人民卫生出版社病理生理学当前第62页\共有112页\编于星期四\7点63死亡受体介导的凋亡通路：Fas

人民卫生出版社病理生理学当前第63页\共有112页\编于星期四\7点64死亡受体介导的凋亡通路：TNF

人民卫生出版社病理生理学当前第64页\共有112页\编于星期四\7点65膜受体的信号转导参与死亡受体信号转导的接头蛋白：死亡结构域蛋白deathdomainproteinTRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白TNF+TNFR（死亡结构域）+TRADD—细胞凋亡FADD：Fas相关死亡结构域蛋白FasL+Fas（死亡结构域）+FADD—细胞凋亡RIP：受体相互作用蛋白CRADD：含有死亡结构域的caspase和RIP接头蛋白MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白当前第65页\共有112页\编于星期四\7点66(一)细胞凋亡的膜受体通路FASL+FAS+FADD

凋亡诱导复合物(DISC:Death-InducingSignalingComplex）胞质中游离的pro-caspase8聚集到这个复合物上活化足够caspase8细胞活化caspase8浓度不够细胞凋亡切割BidtBid从胞质到线粒体

CtyC释放当前第66页\共有112页\编于星期四\7点67当前第67页\共有112页\编于星期四\7点68线粒体介导的凋亡通路

人民卫生出版社病理生理学

氧化应激

↘△ψm↓

钙稳态失衡

↗

↓

通透性转换孔开放

↓

膜通透性↑

↙

↘

凋亡启动因子↑Smac/Diablo(Cyto-C、AIF、Apaf-1）

∣

∣↘↙

细胞凋亡当前第68页\共有112页\编于星期四\7点69线粒体介导的凋亡通路

人民卫生出版社病理生理学当前第69页\共有112页\编于星期四\7点70线粒体与细胞凋亡线粒体参与细胞凋亡或坏死的途径激活Caspase活化因子细胞色素C：细胞色素C+Apaf-1+caspase9—凋亡体(Apoptosome)Apaf-1：凋亡蛋白酶活化因子(apoptosisproteinactivatingfactor-1)AIF（凋亡诱导因子）Caspase-3当前第70页\共有112页\编于星期四\7点71Cyto-C＋Apaf-1→procaspase-9↑→caspase-9↑AIF→Cyto-C↑→凋亡的信号↑→核酸内切酶↑↑Smac/Diablo→×凋亡抑制蛋白

人民卫生出版社病理生理学线粒体介导凋亡的机制当前第71页\共有112页\编于星期四\7点72Bcl-2家族P53其他：C-myc72

人民卫生出版社病理生理学细胞凋亡调控相关的基因当前第72页\共有112页\编于星期四\7点73六.细胞凋亡的调节

1.Bcl-2家族

(Bcelllymphoma/leukemia-2）B细胞淋巴瘤/白血病-2)

Bcl-2家族已发现15个成员，所有Bcl-2家族成员均含有1个或多个BH结构域。蛋白含有4个Bcl-2同源结构域，依次命名为BHl、BH2、BH3和BH4。可分为3个亚族：当前第73页\共有112页\编于星期四\7点74TheBcl-2family当前第74页\共有112页\编于星期四\7点75

Bcl-2亚家族：

Bc1-2亚家族是一种原癌基因。和一般的癌基因不同，Bc1-2

延长细胞的生存，能抑制细胞凋亡,而不是促进细胞的增殖。

Bcl-2亚家族成员：Bcl-2Bcl-xlBcl-w、Mcl-1、A1。对细胞凋亡起抑制作用

Bax亚家族：Bax、Bak、Bok，它们的作用与Bcl-2亚家族的作用相反，可促进细胞凋亡。

BH3亚家族：Bik、Blk、Hrk、BNIP3、Bim-l、Bad、Bid；仅有BH3结构域。它们的作用也与Bcl-2亚家族的作用相反，可促进细胞凋亡。

作用机制：影响APAF1的功能影响线粒体的结构与功能当前第75页\共有112页\编于星期四\7点76分布：线粒体内膜、细胞膜内表面、内质网和核膜

抗调亡作用的证据：NGF＋神经细胞→细胞凋亡↑↑

转染Bcl-2↑→神经细胞凋亡↓

淋巴细胞性白血病病人：Bcl-2阳性20﹪76

人民卫生出版社病理生理学Bcl-2抗凋亡的作用及机制当前第76页\共有112页\编于星期四\7点77直接抗氧化抑制线粒体释放促凋亡蛋白（Cyto-C/AIF）抑制促凋亡性调节蛋白（Bax、Bak）作用抑制凋亡蛋白酶（caspases）的激活维持细胞钙稳态77

人民卫生出版社病理生理学Bcl-2抗凋亡的机制当前第77页\共有112页\编于星期四\7点78P53与细胞凋亡P53是肿瘤抑制基因，其产物主要存在于细胞核内。P53基因是人类肿瘤有关基因中突变频率最高的基因。在依赖P53蛋白的细胞凋亡中，P53基因是通过调节Bc1-2和Bax基因的表达来影响细胞凋亡的。P53蛋白能特异地抑制Bc1-2的表达，相反对Bax的表达则有明显的促进作用。研究表明，P53蛋白是Bax基因的直接的转录活化因子。在这些细胞中，P53蛋白的积累和活动引起了细胞凋亡。当前第78页\共有112页\编于星期四\7点79野生型p53（wtp53）wtp53型：具有诱导细胞凋亡的功能突变型p53（mutp53）突变p53型：促进细胞凋亡×促进细胞增殖

人民卫生出版社病理生理学p53对凋亡的调控当前第79页\共有112页\编于星期四\7点80C-myc是癌基因，具有双向的调节作用

↗细胞增殖（＋GF）C-myc↑↘细胞凋亡（－GF）

人民卫生出版社病理生理学C-myc对凋亡的调控当前第80页\共有112页\编于星期四\7点81Caspase内源性核酸内切酶其他：组织型转谷氨酰胺酶

人民卫生出版社病理生理学细胞凋亡调控相关的酶当前第81页\共有112页\编于星期四\7点82Caspase（半胱天冬蛋白酶）在凋亡过程中是起着必不可少的作用，细胞凋亡的过程实际上是Caspase不可逆有序水解底物的级联放大反应过程。半胱天冬蛋白水解酶，水解底物天冬氨酸C端肽键，因此又称之为Caspases(取英文C:Cysteine；Asp:asparticacid;ases:proteases的词头)

Caspase当前第82页\共有112页\编于星期四\7点83当前第83页\共有112页\编于星期四\7点84Caspase家族的结构与分类凋亡启动亚类Caspase蛋白酶：Caspase8，Caspase2，Caspase9，Caspase10。凋亡效应亚类Caspase蛋白酶：Caspase3，Caspase6，Caspase7ICE亚类Caspase蛋白酶

ICE是单核细胞来源的参与成熟的一种蛋白酶，参与凋亡但不起主要作用；Caspase1，Caspase4，Caspase5，Caspase11Caspase12，Caspase13，Caspase14。当前第84页\共有112页\编于星期四\7点85

Caspase家族的特点以酶原的形式存在，需要活化：同源活化和异源活化,活化后形成四聚体的蛋白水解酶，发挥生物学作用C端同源区存在半胱氨酸激活位点当前第85页\共有112页\编于星期四\7点86

Caspase活化机制：

Caspase的活化是有顺序的多步水解的过程，虽然分子各异，但是它们活化的过程相似。首先在caspase前体的N-端前肽和大亚基之间的特定位点被水解去除N-端前肽，然后再在大小亚基之间切割释放大小亚基，并进而形成两两组成的有活性的四聚体。

当前第86页\共有112页\编于星期四\7点87当前第87页\共有112页\编于星期四\7点88灭活凋亡抑制蛋白

直接破坏细胞结构分解与细胞骨架构成相关的蛋白瓦解核结构成核碎片

人民卫生出版社病理生理学Caspase功能当前第88页\共有112页\编于星期四\7点89

人民卫生出版社病理生理学内源性核酸内切酶的作用DNA在连接区断裂

核酸电泳出现特征性梯状图谱（180～200bp的整数倍片段）染色质的基本结构核小体核小体核小体核染色质DNA裂解当前第89页\共有112页\编于星期四\7点90

人民卫生出版社病理生理学内源性核酸内切酶的作用当前第90页\共有112页\编于星期四\7点91组织型转谷氨酰胺酶→γ谷氨酰﹢ε赖氨基→稳定的构架→凋亡小体↑胞浆Ca2+↑→Calpains↑→酶↑﹢膜再塑→凋亡

人民卫生出版社病理生理学组织型转谷氨酰胺酶

当前第91页\共有112页\编于星期四\7点92主要内容细胞凋亡的概述细胞凋亡的调控细胞凋亡调控异常与疾病调控细胞凋亡与疾病的防治

人民卫生出版社病理生理学当前第92页\共有112页\编于星期四\7点93细胞凋亡调控异常与疾病凋亡的生理意义确保正常生长发育（指/趾）维持内环境稳定（受损，突变，衰老）

发挥防御功能（清除HIV-CD4+）凋亡的病理意义细胞凋亡不足与疾病（肿瘤）细胞凋亡过度与疾病（AIDS）凋亡不足和过度共存与疾病（AS）

人民卫生出版社病理生理学当前第93页\共有112页\编于星期四\7点94细胞凋亡调控异常与疾病细胞凋亡不足与相关疾病细胞凋亡过度与相关疾病细胞凋亡不足和过度共存与疾病

人民卫生出版社病理生理学当前第94页\共有112页\编于星期四\7点95

凋亡不足凋亡过度肿瘤肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌发育异常气管-食管瘘、房（室）间隙缺、膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前损、唇（腭）裂、短肢畸形、列腺癌等尿道下裂以及多囊肾等发育异常先天性消化道、胆道、肛门狭CNSAlsheimer病、Parkinson病、窄或闭锁、动脉导管未闭、两肌萎缩性侧索硬化症、色素性性畸形、甲状舌骨囊肿等视网膜病，脊肌肉萎缩、早老免疫系统系统性红斑狼疮、糖尿病、类性痴呆风湿性关节炎、桥本甲状腺炎免疫系统免疫缺陷病、AIDS

、多发性的硬化症等细胞凋亡异常和疾病（Diseasesassociatedtoapoptosisderegulation）当前第95页\共有112页\编于星期四\7点96细胞凋亡不足与相关疾病细胞凋亡不足与肿瘤细胞凋亡不足与病毒感染性疾病EB、HIV病毒感染细胞凋亡不足与自身免疫病系统性红斑狼疮（针对自身抗原免疫细胞）

人民卫生出版社病理生理学当前第96页\共有112页\编于星期四\7点97凋亡不足与肿瘤相关的证据细胞凋亡不足与肿瘤的发生Bcl-2：过表达，且预后不良P53基因：突变或缺失（非小细胞肺癌突变50%）细胞凋亡不足与肿瘤的发展细胞增殖↑细胞凋亡↓

人民卫生出版社病理生理学当前第97页\共有112页\编于星期四\7点98细胞凋亡不足与肿瘤相关的机制抗凋亡或和促凋亡的信号失衡：EGF↑/TNF↓抗凋亡或和促凋亡的受体失衡：EGFR↑/TNFR↓抗凋亡或和促凋亡的转导因子失衡Bcl-2，Bcl-XL↑/p53，p27，p57orBak，Bax↓介导细胞凋亡的通路异常PI3K-Akt，Ras-MAPK↑

人民卫生出版社病理生理学当前第98页\共有112页\编于星期四\7点99细胞凋亡调控异常与疾病细胞凋亡不足与相关疾病细胞凋亡过度与相关疾病细胞凋亡不足和过度共存与疾病99

人民卫生出版社病理生理学当前第99页\共有112页\编于星期四\7点100细胞凋亡过度与相关疾病细胞凋亡过度与AIDS细胞凋亡过度与心脏疾病细胞凋亡过度与神经退行性疾病

人民卫生出版社病理生理学当前第100页\共有112页\编于星期四\7点101细胞凋亡过度与AIDSCD4+

淋巴细胞过度凋亡的机制

HIV-CD4+产物的过表达→CD4+凋亡↑（gp120/Fas/TNF/ROS↑)gp120糖蛋白过表达→线粒体通路↑HIV→Fas基因表达↑→死亡受体（DR）通路↑MC/CD4+→TNF/氧自由基↑→DR/ESR↑

人民卫生出版社病理生理学当前第101页\共有112页\编于星期四\7点102细胞凋亡过度与AIDSCD4+

淋巴细胞过度凋亡的机制

激活的T细胞促HIV感染CD4+淋巴细胞反常凋亡某些生长因子的低表达→×T增殖HIV→淋巴细胞因子→T/MC凋亡↑多核巨细胞(合胞体)形成→CD4+凋亡↑HIV阳性CD4+的凋亡诱导作用TatInfectedCD4+