抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈临床班

抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈临床班第一页，共四十八页，编辑于2023年，星期六第十一章

抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈第二页，共四十八页，编辑于2023年，星期六第一节抗原提呈细胞的种类与特点第二节抗原的加工和提呈第三页，共四十八页，编辑于2023年，星期六

辅佐细胞(accessorycells):在胸腺依赖性抗原诱导B淋巴细胞产生抗体的过程中，不仅需要T、B淋巴细胞的协同作用，还需要另一类细胞的协助，遂将该类细胞称为辅佐细胞。APC：即抗原提呈细胞，是指能够加工抗原并以抗原肽－MHC分子复合物的形式提呈给T淋巴细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。基本概念第四页，共四十八页，编辑于2023年，星期六抗原提呈细胞的分类依据：表面膜分子表达的特点与功能差异。专职性APC：树突状细胞、单核/巨噬细胞、B淋巴细胞，能组成型表达MHCⅡ类分子、共刺激分子和黏附分子，具有显著抗原摄取、加工处理与提呈功能。非专职性APC：包括内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞及间皮细胞等，它们通常不表达或低表达MHCⅡ类分子，但在炎症过程中或IFN-γ等CK作用下，也可表达MHCⅡ类分子和共刺激分子以及粘附分子，并具有一定的抗原处理和提呈能力。表达MHCⅠ类分子的靶细胞属于一类特殊的非专职性APC，属广义的APC，称为CD8+T细胞的靶细胞。第五页，共四十八页，编辑于2023年，星期六第六页，共四十八页，编辑于2023年，星期六胞吞作用：细胞膜接触大分子或颗粒状物质后，将其包围形成小泡并吞入细胞的转运过程，又称内化。胞吞作用包括吞噬作用、胞饮作用及受体介导的胞吞作用等三种方式。MHCII类小室（MⅡC）：是抗原提呈细胞内的一种富含MHCII类分子的多层膜结构，具有某些溶酶体特性，是抗原肽与MHCII类分子结合的主要部位。第七页，共四十八页，编辑于2023年，星期六蛋白酶体：通常以20S形式普遍存在于各种生物体细胞内，在内源性抗原的降解中发挥着重要的作用，主要负责将溶酶体外的蛋白抗原降解为多肽。TAP：即抗原加工相关转运物，是由TAPl和TAP2组成的一种异二聚体。TAPl和TAP2各跨越内质网膜6次，共同形成一个“孔”样结构，依赖ATP对多肽进行主动转运。第八页，共四十八页，编辑于2023年，星期六DC：即树突状细胞，细胞呈树突状，膜表面高表达MHCII类分子，能移行至淋巴器官并刺激初始T细胞活化增殖，有相对特异性表面标志的一类细胞，是体内功能最强的专职性抗原提呈细胞。第九页，共四十八页，编辑于2023年，星期六主要专职性抗原提呈细胞第十页，共四十八页，编辑于2023年，星期六第一节抗原提呈细胞的种类与特点

一、树突状细胞（dendriticcell，DC）

DC能够显著刺激初始T细胞增殖，而MΦ、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞，故DC是机体适应性T细胞免疫应答的始动者；DC还表达丰富的免疫识别受体，能敏感地识别入侵的病原体，通过快速地释放大量CK参与固有免疫应答，故DC也被视为连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁”。

第十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期六Dendriticcell，DCDendritic

cellcanactivatenaiveTcells

第十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期六（一）类型与特点1.根据来源的分类将DC分为经典DC(conventionalDC,cDC)和浆细胞样DC(plasmacytoidDC,pDC)。cDC主要参与免疫应答的诱导和启动；pDC活化后可快速产生大量的Ⅰ型干扰素，参与抗病毒免疫应答，在某些情况下也参与自身免疫性疾病的发生发展。2.根据分化成熟状态的分类髓系DC从其前体细胞分化为具有显著免疫活化功能的DC，需经一个从未成熟到成熟阶段的发育过程，对于DC的功能特点至关重要。DC在成熟过程中同时发生迁移，由外周组织（获取抗原信号）通过输入淋巴管和/或血循环进入次级淋巴器官，然后完成其激发T细胞应答的任务。

经典DC的成熟过程：未成熟DC（LC及分布于心、肝、肾、肺等实质器官间毛细血管附近的间质性DC）→迁移期DC[隐蔽细胞（veiledcell）：指在输入淋巴管和淋巴液中迁移的DC]→成熟DC（外周免疫器官T细胞区的IDC）第十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期六（一）类型与特点3.根据组织分布的分类淋巴样组织中的DC：包括IDC、FDC。IDC在启动和激发初次免疫应答中起主要作用；FDC参与体液免疫应答的激活过程和诱导、维持免疫记忆。

FDC：形态与DC相似，但并非来源于骨髓，与不表达MHCII类分子，因此不具备抗原提呈能力。但FDC高表达Fc受体和补体受体，结合抗原-抗体复合物或抗原-抗体-补体复合物后可形成串珠状小体供B细胞识别和内吞。②非淋巴样组织中的DC：间质性DC和LC。③体液中的DC：包括存在于输入淋巴管和淋巴液中的隐蔽细胞和血液DC。第十四页，共四十八页，编辑于2023年，星期六非成熟DC与成熟DC的特点比较

非成熟DC

成熟DCFc受体表达++-/+甘露糖受体的表达++-/+MHCⅡ类分子的表达

半衰期约10小时大于100小时

细胞膜表面数目～106～7×106共刺激分子的表达-/+++抗原摄取、加工和处理的能力++-/+抗原提呈的能力-/+++迁移的倾向性炎症组织外周淋巴组织主要功能摄取、加工和处理抗原提呈抗原第十五页，共四十八页，编辑于2023年，星期六第十六页，共四十八页，编辑于2023年，星期六分布☆体液☆非淋巴样组织☆淋巴样组织（淋巴DC）朗格汉斯细胞隐蔽细胞MφFDC并指状DC胸腺细胞上皮细胞Mφ

并指状DC第十七页，共四十八页，编辑于2023年，星期六（二）功能1.识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫应答2.抗原提呈与免疫激活作用

DC是专职性APC中唯一能直接激活初始T细胞的APC；DC还能诱导Ig的类别转换和释放某些可溶性因子等促进B细胞的增殖与分化。3.免疫调节作用

DC能够分泌多种细胞因子和趋化因子调节其他免疫细胞的功能。4.免疫耐受的维持与诱导非成熟DC参与外周免疫耐受的诱导；胸腺DC参与种属免疫耐受的诱导。第十八页，共四十八页，编辑于2023年，星期六各类DC的特点：

IDC：高表达MHCI/II类分子，缺乏FcR及补体受体，主要发挥免疫激活作用。

FDC：不表达MHCII类分子，高表达FcR及

C3bR，激发免疫应答和产生免疫记忆。

LC：分布于表皮及胃肠道黏膜上皮中。高表达FcR、补体受体、MHCI/II类分子，有较强的摄取和加工处理抗原的功能，免疫激活能力弱。第十九页，共四十八页，编辑于2023年，星期六Langerhan’scells郎格汉斯细胞并指状树突细胞interdigitatingDC滤泡树突细胞FDC吞噬加工抗原能力强,提呈抗原能力弱提呈抗原能力极强刺激B细胞增殖第二十页，共四十八页，编辑于2023年，星期六二、单核/巨噬细胞M表达多种受体介导M内的信号转导或介导M对颗粒状物质或细胞的摄取与加工处理。M产生多种胞内酶和胞外酶能杀灭和消化异物。M产生多种生物活性产物可发挥相应的作用。M表达丰富的MHCI和MHCII类分子起到抗原处理和提呈作用。第二十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期六rested

Mresponsive

Mstimulated

MactivatedMsuppressorM病原体signalLFA-1MHC-II细胞增生趋化，杀菌提呈Ag，激活LC，结合TC，过度活化适度活化PGE抑制免疫功能杀瘤，杀菌Firstsignal:MAF/IFN-,MSFsecondsignal:LPS/IFN-,MSF,CK,123TheprocessofMactivation第二十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期六第二十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期六BiologiceffectsofM第二十四页，共四十八页，编辑于2023年，星期六三、B淋巴细胞（bonemarrow-dependentlymphocyte）摄取抗原非特异胞饮受体介导:BCR特异性识别、结合抗原内化。特点对低浓度的抗原，B细胞是一类有效的APC。

B细胞的抗原提呈功能对于Th的活化及B细胞对TD-Ag应答产生抗体，具有重要的作用。第二十五页，共四十八页，编辑于2023年，星期六

B淋巴细胞（光镜）B淋巴细胞（电镜）

第二十六页，共四十八页，编辑于2023年，星期六MarkersofBcells第二十七页，共四十八页，编辑于2023年，星期六

第二节抗原的处理和提呈基本概念抗原加工或抗原处理（antigenprocisssing）:APC将胞质内自身产生或摄取入胞内的抗原分子降解并加工处理成一定大小的多肽片段，使多肽适合与MHC分子结合，然后以抗原肽-MHC复合物的形式表达于APC表面。抗原提呈（antigenpresentation）:在APC与T细胞接触的过程中，表达于APC表面的抗原肽-MHC复合物被T细胞所识别，从而将抗原信息提呈给T细胞。其实质是APC表面的抗原肽与MHC分子结合的复合物与T细胞表面的TCR结合为TCR-抗原肽-MHC三元体，从而活化T细胞的全过程。第二十八页，共四十八页，编辑于2023年，星期六抗原摄取-处理

表达

提呈

（二元体）（三元体）

抗原肽-MHC

TCR∥抗原肽-MHC外源性抗原：MHC-Ⅱ类分子→CD4+T细胞

（细菌、蛋白质抗原、被吞噬的细胞等）内源性抗原：MHC-Ⅰ类分子→CD8+T细胞（病毒/肿瘤、某些胞内的自身成分）第二十九页，共四十八页，编辑于2023年，星期六APC进行抗原加工、处理和提呈的四条途径：MHCⅠ类分子途径（内源性抗原提呈途径）；MHCⅡ类分子途径（外源性抗原提呈途径）；非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）；脂类抗原的CD1分子提呈途径。第三十页，共四十八页，编辑于2023年，星期六扫描电镜显示，在感染早期，M伸出长长的伪足去捕获细菌第三十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期六抗原的处理和提呈

第三十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期六第三十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期六MHCⅠ/Ⅱ类分子抗原提呈途径的比较

MHCⅠ类分子途径MHCⅡ类分子途径抗原来源内源性抗原外源性抗原抗原降解场所胞质蛋白酶体内体、溶酶体抗原与MHC分子结合部位内质网溶酶体及内体中MⅡC参与的MHC分子MHCⅠ类分子MHCⅡ类分子伴侣分子TAP、钙联蛋白Ii链、钙联蛋白处理和提呈抗原的细胞所有有核细胞专职APC识别和应答细胞CD8+T(主要是Tc)CD4+T(主要是Th)

第三十四页，共四十八页，编辑于2023年，星期六（一）MHCＩ类分子途径1.内源性抗原的加工、处理与转运2.MHCⅠ类分子的生成与组装

蛋白酶体参与内源性抗原的降解，具有酶活性的组分是两种蛋白酶体β亚单位（proteasomesubunitβtype,PSMB）PSMB8/9，负责将溶酶体外的蛋白抗原降解为多肽片段（6~30Aa）。经降解的抗原肽，转移至内质网（ER）腔内与新组装的MHCⅠ类分子结合，该过程依赖于ER表面的抗原加工相关转运物（transporterassociatedwithantigenprocessing,TAP）。TAP可选择性转运适合与MHCⅠ类分子结合的含8~12Aa的抗原肽。

MHCⅠ类分子α链和β2m在ER中合成,MHCⅠ类分子中的α链即刻与伴侣蛋白(chaperone)结合,伴侣蛋白（包括钙联蛋白、钙网蛋白和TAP相关蛋白）参与α链的折叠、保护α链不被降解，参与α链与β2m组装成完整的MHCⅠ类分子及MHCⅠ类分子与TAP的结合。第三十五页，共四十八页，编辑于2023年，星期六

在伴侣蛋白参与下，MHCⅠ类分子组装成二聚体，其α链的α1和α2功能区构成抗原肽结合槽，在ER内与已被降解的8~12Aa抗原肽结合，经高尔基体转运至细胞膜上，提呈给CD8+T细胞。小结：MHCⅠ类分子提呈过程3.抗原多肽与MHCⅠ类分子复合物的形成与多肽的提呈

内源性蛋白抗原→蛋白酶体降解→TAP转运至ER内→形成抗原肽-MHCⅠ类分子复合物→经高尔基体转运至细胞膜上→供CD8+T细胞识别，完成抗原提呈过程。第三十六页，共四十八页，编辑于2023年，星期六蛋白酶体HLA-DM分子使MHC-II类分子的抗原结合槽与CLIP解离→与抗原肽结合第三十七页，共四十八页，编辑于2023年，星期六第三十八页，共四十八页，编辑于2023年，星期六（二）MHCⅡ类分子途径1.内源性抗原的加工处理

外源性蛋白抗原被APC摄入后在胞内形成内体（endosome），进入内体的蛋白质被水解为多肽片段，并随内体转运至溶酶体或融合为内体/溶酶体。溶酶体及内体是APC加工处理外源性抗原的主要场所。溶酶体可将蛋白抗原降解为适合与MHCⅡ类分子结合的含有10~30Aa的短肽。第三十九页，共四十八页，编辑于2023年，星期六（二）MHCⅡ类分子途径2.MHCⅡ类分子的合成与转运

粗面内质网中新合成MHCⅡ类分子α链与β链折叠成二聚体，与Ia相关恒定链（Ia-associatedinvariantchain,Ii）结合形成(αβIi)3九聚体。Ii的功能是：促进MHCⅡ类分子α链与β链组装和折叠及二聚体的形成；阻止MHCⅡ类分子在粗面内质网内与其他内源性多肽结合；阻止MHCⅡ类分子二聚体在细胞内的转运。MHCⅡ类分子在与抗原肽结合前被高尔基体由ER转运至内体，形成富含MHCⅡ类分子腔室（MHCclassⅡcompartment,MⅡC）,Ii降解仅留MHCⅡ类分子相关的恒定链多肽（classⅡ-associatedinvariantpeptidechain,CLIP）。

第四十页，共四十八页，编辑于2023年，星期六

在MⅡC中，由HLA-DM分子辅助使CLIP与抗原肽结合槽解离，CLIP被待提呈的抗原肽置换，形成稳定的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，转运至细胞膜表面，供CD4+T细胞识别，从而将外源性抗原提呈给CD4+T细胞。部分外源性抗原也可不通过Ii依赖性途径与MHCⅡ类分子结合，其直接与胞膜表面空载的