药理学浙江大学药学院吴昊姝

《药理学》第6版主编：杨宝峰人民卫生出版社（一）药理学总论（第1～4章）（二）传出神经系统药物（第5～11章）（三）中枢神经系统药物（第12～20章）（四）心血管系统药物（第21～28）（五）作用于其它系统的药物（第29～33章）（六）激素类药物（第34～37章）（七）抗菌药（第38～45章）（八）抗寄生虫药（第46章）（九）抗恶性肿瘤药、影响免疫功能药、基因治疗（第47～49章）当前第1页\共有66页\编于星期四\11点1（一）药理学总论第一章绪言第二章药物代谢动力学（药动学）第三章药物效应动力学（药效学）第四章影响药物效应的因素教学重点药效学药动学重要名词术语药动学参数教学要求掌握药物作用的一般规律：药物效应的两重性、量效关系、安全性评价及常用药理学术语、受体的基本概念；掌握药动学的重要名词术语及有关参数。熟悉药物的主要作用机制。了解受体动力学、受体类型、第二信使、受体调节等基本内容；了解影响药物效应的因素及合理用药原则。当前第2页\共有66页\编于星期四\11点2一、药理学的性质与任务二、药物与药理学的发展史（自学）三、新药开发与研究四、常用参考书籍和期刊第一章绪言当前第3页\共有66页\编于星期四\11点3一、药理学的性质与任务是研究药物的学科之一是一门为临床合理用药、防治疾病提供基本理论的医学基础学科是联系医学和药学的桥梁学科当前第4页\共有66页\编于星期四\11点4㈠药理学的研究内容研究药物与机体相互作用的规律和原理药物对机体的作用及作用原理，称为药物效应动力学，简称药效学；机体对药物的处置过程，称为药物代谢动力学，简称药动学。当前第5页\共有66页\编于星期四\11点5㈡药理学的学科任务阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药提供理论依据；研究开发新药、发现药物新用途提供实验资料；为探索细胞生理、生化及病理过程提供科学依据和研究方法。如：对阿片受体的研究导致了体内抗痛系统的发现。当前第6页\共有66页\编于星期四\11点6㈢与药理学密切相关的课程生理学、生物化学和病理学是药理学的基础。药理学实验：药理学的方法是实验性的，即在严格控制的条件下，在整体、器官、组织、细胞和分子水平，观察药物的作用及其作用原理。临床药理学：是药理学的分支。以临床病人为研究对象研究药物的药效学、药动学，并对药物的疗效和安全性进行评价，以确保合理用药。当前第7页\共有66页\编于星期四\11点7㈣学习药理学的目的和要求掌握药理学总论的基本概念和基本理论。掌握各类药物的代表药和重点药的药理作用、药动学特点、主要临床应用和不良反应，同类药与代表药相比的特点。当前第8页\共有66页\编于星期四\11点8二、药物与药理学的发展史㈠药理学是在药物学的基础上发展起来的㈡药理学的建立和发展与现代科学技术的发展密切相关㈢我国药理学的发展当前第9页\共有66页\编于星期四\11点9三、新药开发与研究临床前研究：通过动物实验弄清新药的作用谱及可能发生的毒性反应。临床研究：以人为研究对象对新药进行有效性和安全性的评估。分为四期临床试验Ⅰ期（健康成年志愿者）Ⅱ期（一定病例数的临床试验）Ⅲ期（试生产期扩大的多中心临床试验）

Ⅳ期（也称售后调研）。当前第10页\共有66页\编于星期四\11点10药理学与其它药学学科的关系药物化学（合成）天然药物化学（提取、分离）药理学药物制剂学药物分析药效学药动学体内药分质量标准毒理学当前第11页\共有66页\编于星期四\11点11四、常用参考书籍和期刊Goodman&Gilman’s：Thepharmacologicalbasisoftherapeutics，10thEdition，2001《生理学》、《生物化学》、《病理学》、《内科学》等相关课程教科书国内外各种药理学相关杂志当前第12页\共有66页\编于星期四\11点12第二章药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。体内过程是机体对药物的处置过程，包括转运（吸收、分布、排泄）和生物转化（代谢），其中代谢和排泄又被合称为消除。体内药物浓度随时间变化的动力学过程（又称速率过程）可用数学公式或图解表示。当前第13页\共有66页\编于星期四\11点13第二章药物代谢动力学第一节药物分子的跨膜转运第二节药物的体内过程第三节房室模型第四节药物消除动力学第五节体内药物的药量－时间关系第六节药动学重要参数第七节药物剂量的设计和优化当前第14页\共有66页\编于星期四\11点14消化道

皮肤

肺泡皮下肌肉消除组织间隙血液组织器官吸收外内肝脏代谢肾脏排泄分布静脉跨膜转运模式图生物转化当前第15页\共有66页\编于星期四\11点15第一节药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式滤过（水溶性扩散）：被动转运；少数小分子水溶性物质；借助渗透压等外力促进跨膜转运。简单扩散（脂溶性扩散）：被动转运；绝大多数脂溶性药物；离子障的概念。载体转运：主动转运；易化扩散（被动转运）当前第16页\共有66页\编于星期四\11点16第一节药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式被动转运简单扩散：顺浓度差，不耗能，不需载体，无饱和性，药物之间无竞争性抑制。大多数药物的转运方式。易化扩散：有载体帮助，其它同简单扩散。如葡萄糖进入红细胞、甲氨蝶呤进入白细胞，吸收速度较快。当前第17页\共有66页\编于星期四\11点17简单扩散（脂溶性扩散）中的离子障（iontrapping）非离子型药物可以自由穿透生物膜，而离子型药物被限制在膜的一侧，这种现象被称为离子障。酸性或碱性较强的药物如色甘酸钠、胍乙啶，在胃肠道基本离子化，由于离子障的原因，吸收较困难。弱酸性药物在酸性胃液中的解离度低，多为非离子型，在胃中即可被吸收。弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主要在偏碱性的小肠液中吸收。当前第18页\共有66页\编于星期四\11点18pH值对药物解离性质的影响可用Handerson-Hasselbalch公式表示当前第19页\共有66页\编于星期四\11点19第一节药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式主动转运少数与体内正常代谢物相似的药物，如5－氟尿嘧啶、甲基多巴等，以主动转运方式吸收；药物经肾小管主动分泌而排出；体内一些离子的主动转运（钠泵，碘泵等）。特点：逆浓度差；耗能；需载体；载体对药物有选择性，且转运能力有饱和性，如果两个药物均由同一载体转运，则它们之间可发生竞争性抑制，如丙磺舒与青霉素竞争肾小管主动分泌，可延长青霉素的作用时间。当前第20页\共有66页\编于星期四\11点20第一节药物分子的跨膜转运二、影响药物通透细胞膜的因素膜的性质：面积、厚度膜两侧的浓度梯度（受血流量影响）药物的理化性质：分子量、脂溶性、极性、解离度等。分子量小、脂溶性大、极性小、解离度小的药物易被跨膜被动转运。其中解离度与药物的pKa及药物所在溶液的pH值有关。当前第21页\共有66页\编于星期四\11点21第二节药物的体内过程吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）当前第22页\共有66页\编于星期四\11点22药物制剂（崩解、溶解）吸收血液循环（游离型结合型）分布通过代谢、排泄等途径从体内消除作用部位肝、肾等发挥疗效或产生毒性药物的体内过程示意图当前第23页\共有66页\编于星期四\11点23第二节药物的体内过程一、吸收药物从用药部位进入血液循环的过程。药物吸收的速度和程度，影响着药物发生作用的快慢和强弱。如果以发挥局部作用为目的的药物发生了吸收，则可能出现全身不良反应。当前第24页\共有66页\编于星期四\11点24第二节药物的体内过程

一、吸收（一）口服（peros）是最常用的给药途径小肠是药物主要的吸收部位很多因素影响胃肠道对药物的吸收胃肠道功能胃肠道内容物胃肠道的酸、酶、菌群的生化作用当前第25页\共有66页\编于星期四\11点25首关消除

(firstpasselimination)药物吸收后通过门静脉进入肝脏。有些药物首次通过肝脏就发生转化，使进入体循环的药量减少，叫做首关消除。舌下(sublingual)给药可避免首关消除，如硝酸甘油可舌下含服。直肠(perrectum)给药虽可部分地避免首关消除，吸收也较迅速，但吸收不规则，较少应用。当前第26页\共有66页\编于星期四\11点26门静脉系统模式图门静脉当前第27页\共有66页\编于星期四\11点27不适于口服给药的药物和情况在胃肠破坏的药物对胃刺激大的药物首关消除多的药物（改用舌下、直肠给药，或注射给药）昏迷及婴儿等不能口服的病人当前第28页\共有66页\编于星期四\11点28第二节药物的体内过程

一、吸收（二）吸入肺泡表面积大，血流丰富，药物只要能到达肺泡，吸收极其迅速。气体及挥发性药物（如全身麻醉药）可直接进入肺泡。气雾剂(aerosol)：可将药液雾化为直径达5μm左右微粒，可以达到肺泡而迅速吸收。2～5μm直径以下的微粒可重被呼出，10μm直径微粒可在小支气管沉积，后者可用于异丙肾上腺素治疗支气管哮喘。喷雾剂(nebula)：雾粒较大，只能用于鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。当前第29页\共有66页\编于星期四\11点29第二节药物的体内过程

一、吸收（三）局部用药局部给药产生局部作用：皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道等部位局部给药产生全身作用：皮肤贴剂、软膏等当前第30页\共有66页\编于星期四\11点30第二节药物的体内过程

一、吸收（四）注射给药静脉注射(intravenous，iv)：可使药物迅速而准确地进入体循环，没有吸收过程。肌内注射(intramuscular，im)：吸收快。将药物溶于油内可减慢药物吸收，起到存储作用。皮下注射(subcutaneous，sc)：吸收较慢，但一般较口服快。有刺激性的药物可引起剧痛。动脉注射(intra-arterial，ia)：可将药物输送至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应。例如将溶纤药直接用导管注入冠状动脉以治疗心肌梗塞。将药物注射至身体任何部位发挥作用。如局部麻醉。当前第31页\共有66页\编于星期四\11点31第二节药物的体内过程

二、分布药物吸收后从血液循环到达机体各个部位和组织的过程。药物在体内的分布受很多因素影响药物的脂溶性毛细血管通透性器官和组织的血流量与血浆蛋白和组织蛋白的结合能力药物的pKa和局部的pH值药物转运载体的数量和功能状态特殊组织膜的屏障作用当前第32页\共有66页\编于星期四\11点32药物进入循环后首先与血浆蛋白结合成为结合型药物(bounddrug)，未被结合的药物则称为游离型药物(freedrug)。酸性药物主要与白蛋白结合，碱性药物还常与脂蛋白及α1酸性糖蛋白结合。药物的血浆蛋白结合率受药物浓度，血浆蛋白量及药物与血浆蛋白的亲和力（解离常数）的影响，各药不同而且结合率随剂量增大而减少。药理学书籍收载的药物血浆蛋白结合率是在常用剂量范围内对正常人测定的数值。二、分布

（一）血浆蛋白结合率当前第33页\共有66页\编于星期四\11点33二、分布

（一）血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合的特点可逆性结合后药理活性暂时消失：结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中，不进行分布和消除。可发生竞争置换：药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。当前第34页\共有66页\编于星期四\11点34竞争性置换的临床意义两药合用时发生竞争置换，如某药结合率达99%，当被另药置换而下降1%时，则游离型药物浓度在理论上将增加100%，可能导致中毒。但一般药物在被置换过程中，游离型药物会加速被消除，血浆中游离型药物浓度难以持续增高。一般认为，只有血浆蛋白结合率高、分布容积小、消除慢、治疗指数低的药物在临床上这种相互作用才有意义。如保泰松置换华法林的血浆蛋白结合，导致后者抗凝作用增强，造成严重的出血。药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，在新生儿可能导致核黄疸症。二、分布

（一）血浆蛋白结合率当前第35页\共有66页\编于星期四\11点35二、分布

（二）器官血流量吸收入体循环的药物首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现象称为再分布(redistribution)如硫喷妥钠先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后由于其脂溶性高而向脂肪组织转移，效应很快消失。当前第36页\共有66页\编于星期四\11点36二、分布

（三）组织细胞结合药物与组织细胞具有特殊亲和力是药物作用具有选择性的重要原因碘集中在甲状腺钙沉积于骨骼氯喹在肝中浓度高脂肪组织是脂溶性药物的储库药物与组织不可逆结合引起毒性反应四环素与钙络合存储于骨骼和牙齿，影响小儿骨骼和牙齿的发育。当前第37页\共有66页\编于星期四\11点37二、分布

（四）体液pH和药物解离度细胞内液pH为7.0，细胞外液为7.4，弱酸性药物在细胞外液浓度略高，升高血液pH值（即碱化血液）可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转移，弱碱性药物反之。如弱酸性药物苯巴比妥中毒时用碳酸氢钠碱化血液可使脑细胞中药物向血浆转移，同时碱化尿液，减少其在肾小管的重吸收，促进药物从尿中排出，这是临床抢救的重要措施之一。当前第38页\共有66页\编于星期四\11点38二、分布

（四）生理屏障血脑屏障脑是血流量较大的器官，但由于血脑屏障的特殊结构，药物在脑组织浓度一般较低。脂溶性高的药物较易通过血脑屏障，如磺胺嘧啶。炎症时通透性增高，如青霉素对脑膜炎患者可达到脑内治疗浓度。胎盘屏障几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，在妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。血眼屏障当前第39页\共有66页\编于星期四\11点39第二节药物的体内过程

三、代谢（一）药物的代谢作用药物在体内发生化学结构的改变，又称生物转化。代谢是一种重要的药物消除途径。代谢后一般作用降低或消失，但也有增高者。（二）药物的代谢部位肝脏不是唯一、但是最主要的药物代谢器官绝大多数药物的代谢通过特异性酶的催化当前第40页\共有66页\编于星期四\11点40三、代谢

（三）药物代谢步骤Ⅰ相反应：在酶的催化下进行氧化、还原或水解等，可使多数药物灭活，但少数例外反而活化。Ⅱ相反应：与体内的某些物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）结合，可使药物活性降低或灭活并使极性增加。各药在体内转化过程不同，有的只经一步转化，有的完全不变自肾排出，有的经多步转化生成多个代谢产物。当前第41页\共有66页\编于星期四\11点41三、代谢

（四）细胞色素P450单氧化酶系肝脏微粒体的细胞色素P450（CYP450）是促进药物生物转化的主要酶系统，简称肝药酶。肝药酶可催化数百种药物的氧化过程，又名单氧化酶。CYP1、CYP2、CYP3家族介导人体内绝大多数药物的代谢，尤其是CYP3A代谢50％的药物。当前第42页\共有66页\编于星期四\11点42三、代谢

（五）肝药酶的诱导与抑制肝药酶诱导剂：苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等能促进光面肌浆网增生，使肝药酶活性增加，加速药物代谢，药物效应减弱，这是其自身耐受性及与其他药物交叉耐受性产生的原因之一。肝药酶抑制剂：异烟肼、氯霉素、西米替丁等抑制肝药酶活性，可使其他药物效应增强。当前第43页\共有66页\编于星期四\11点43第二节药物的体内过程

四、排泄排泄是药物的原形或其代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的转运过程。大多数药物的排泄属于被动转运，少数药物的排泄属于主动转运。排泄或分泌器官有肾、胆汁、肺及腺体，其中肾脏是主要的排泄器官。当前第44页\共有66页\编于星期四\11点44四、排泄

㈠肾脏排泄1、肾小球滤过游离型药物及其代谢产物可经肾小球滤过。2、肾小管主动分泌有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，排泄较快。在该处有两种非特异性机制，分别分泌弱酸性药物离子和弱碱性药物离子，经同一机制分泌的药物间可发生竞争性抑制。例如丙磺舒抑制青霉素主动分泌，使后者排泄减慢，药效增强。当前第45页\共有66页\编于星期四\11点45四、排泄

㈠肾脏排泄3、肾小管重吸收极性低、脂溶性大的药物在远曲小管部位以被动扩散方式重吸收回血液，所以排泄较少也较慢。只有那些经过代谢的极性高、水溶性代谢物不被重吸收而顺利排出。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物再吸收，加速其排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。当前第46页\共有66页\编于星期四\11点46尿液酸碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性

（苯丙胺）药物在肾小管内再吸收的影响当前第47页\共有66页\编于星期四\11点47四、排泄

㈡消化道排泄1、从血液中直接排入胃肠道腔胃液酸度高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药可向胃液扩散，洗胃是中毒治疗的措施。2、随胆汁排泄（然后随粪便排出）部分可再被小肠上皮吸收，形成肝肠循环。肝肠循环比率高的药物在体内停留时间长，反复用药易蓄积中毒。从胆汁排泄多的抗菌药如利福平、四环素、红霉素等在胆道内浓度很高，有利于肝胆系统感染的治疗。当前第48页\共有66页\编于星期四\11点48四、排泄

㈢其它途径的排泄药物可自乳汁分泌，如授乳妇女服用丙硫氧嘧啶，将抑制乳儿的甲状腺功能。某些药物可自唾液排泄，其浓度与血浆浓度相平行。由于唾液标本易于采收，故可用于临床药物浓度检测。汗液、泪眼、头发、皮肤等，量少。当前第49页\共有66页\编于星期四\11点49第三节房室模型药动学通常用房室模拟人体，只要体内某些部位接受或消除药物的速率相似，即可归入一个房室。房室模型仅是进行药动学分析的一种抽象概念，并不一定代表某一特定解剖部位。把机体划分为一个或多个独立单元，可对药物在体内吸收、分布、消除的特性作出模式图，以建立数学模型，揭示其动态变化规律。当前第50页\共有66页\编于星期四\11点50第三节房室模型

1、一室模型假设机体给药后，药物立即在全身各部位达到动态平衡，这时把整个机体视为一个房室，称为一室模型或单室模型。

其中X0为剂量，X为任意时刻房室中的药量，Ke为消除速率常数。XKeX0当前第51页\共有66页\编于星期四\11点51第三节房室模型

2、二室模型假设药物进入机体后，瞬时就可在血液供应丰富的组织（如血液、肝、肾等）分布达到动态平衡，然后再在血液供应较少或血流较慢的组织（如脂肪、皮肤、骨骼等）分布达到动态平衡，此时可把这些组织分别称为中央室和周边室，即二室模型。中央室周边室X0K10K12K21当前第52页\共有66页\编于星期四\11点52第三节房室模型多数情况下二室模型能够准确地反映药物的体内过程特征。因计算复杂，一般由计算机完成。一房室模型虽然准确性稍差，却比较简单，便于理解、推广、应用，且有些药物用单室模型处理已能满足要求，所以其重要性并不亚于二室模型。当前第53页\共有66页\编于星期四\11点53第四节药物消除动力学反映药物在体内特定部位任何时间发生量变（消除）的速度的过程，称为药物消除动力学或速率过程。根据机体内药物的消除速度与药量（或血药浓度）的关系，可将药物消除动力学分为一级、零级。当前第54页\共有66页\编于星期四\11点54第四节药物消除动力学

1、一级消除动力学是指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量多，当血药浓度降低后，药物消除速率也按比例下降，为定比消除。又称线性动力学。不管体内药量多少（或血药浓度高低），药物在相同时间内被清除的比例不变；反之，清除相同比例的药物所需要的时间相同。例如药物被清除一半所需要的时间（即药物半衰期）不随体内药量的变化而变化，为一恒定值。当前第55页\共有66页\编于星期四\11点55第四节药物消除动力学

2、零级速率过程指药物按恒定消除速率进行消除，与血药浓度无关，即单位时间内消除的药量相等，为定量消除。通常是药物在体内的消除能力达到饱和所致。又称非线性动力学。如乙醇在体内氧化是以恒定速率进行的，成人每小时约10～15g，属于零级动力学过程。当前第56页\共有66页\编于星期四\11点56第四节药物消除动力学

3、混合消除动力学某些药物在体内的降解速率受酶活力的限制，通常在高浓度时是零级速率过程，而在低浓度时是一级速率过程，为混合消除动力学。又称米氏型消除动力学。如苯妥英钠、阿司匹林、乙醇等。当前第57页\共有66页\编于星期四\11点57第四节药物消除动力学

4、用数学方程表示动力学过程一级动力学方程dC/dt=-kC1

积分后得：C=C0e-kt

两边取对数得：logC=logC0-(k/2.303)t零级动力学方程dC/dt=-k0C0

积分后得：C=C0－k0t米氏型动力学方程dC/dt=VmC/(km+C)当前第58页\共有66页\编于星期四\11点58第五节药量-时间关系用药后，由于药物的体内过程，可使药物的浓度（药量）随着时间的推移而发生变化；以浓度（或对数浓度）为纵坐标、以时间为横坐标作图，即为药