吡格列酮再认识

十年风波受牵连，历尽磨难迎曙光----再谈吡格列酮用药地位1当前第1页\共有66页\编于星期五\18点TZDs的用药地位2006年罗格列酮全球总销售额超30亿美元全新降糖理念：选择性激活过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)，增加胰岛素作用的敏感性，降糖效果明显，成为当时最时髦或最时尚的降糖药物。1999~2007年：TZDs初露锋芒构筑辉煌初露锋芒1999年罗格列酮、吡格列酮先后经FDA批准在美国上市。高歌猛进2007年吡格列酮全球总销售额超30亿美元2当前第2页\共有66页\编于星期五\18点2007年风波乍起：TZDs药物的心血管风波3当前第3页\共有66页\编于星期五\18点2007年5月21日：文迪雅事件StevenE.Nissen在美国广播公司播出的电视节目中，Nissen博士预计，文迪雅导致的死亡事件可能使“9.11”恐怖事件相形见绌。Nissen；NEnglJMed27

843例2型糖尿病患者的42项双盲、随机分组、对照临床试验进行的系统性回顾分析发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组相比，服用罗格列酮组心肌梗死(MI)比值比为1.43(95%可信区间为1.03~1.98,P=0.03)心血管性死亡比值比为1.64(95%可信区间为0.98~2.74,P=0.06)“大言”惑众？NissenSE,etal.NEnglJMed.2007,356:2457-2471.4当前第4页\共有66页\编于星期五\18点2007年7月30日：FDA专家咨询委员会投票20∶3确认罗格列酮可能会增加心脏病患病几率22∶1允许罗格列酮继续销售！FDA认为罗格列酮是否真的增加患者长期服药后的心脏病风险还有待于长期临床试验提供更多的数据，但有必要提醒有心脏疾病的患者谨慎使用该药物。5当前第5页\共有66页\编于星期五\18点2009年RECORD研究

罗格列酮不增加心血管总发病率或死亡率风险

Kaplan-Meierplotsoftimetotheprimaryendpoint(心血管死亡、心血管住院)HomePD,PocockSJ,Beck-NielsenH,etal.Lancet.2009,373:2125-2135.

Kaplan-Meierplotsforcomponentsoftheprimaryendpoint(心血管死亡、心梗、卒中)6当前第6页\共有66页\编于星期五\18点2010年6月同一作者的重复荟萃分析StevenE.NissenMI的风险增加程度比以前更小，且无CV死亡率增加的风险Nissen

2010.6.28，ArchInternMed35531例2型糖尿病患者的56项随机分组、对照临床试验进行的系统性回顾分析发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组相比，服用罗格列酮组心肌梗死(MI)比值比为1.28(95%可信区间为1.02~1.63,P=0.04)心血管性死亡比值比为1.03(95%可信区间为0.78~1.36,P=0.86)NissenSE,etal.

ArchInternMed.2010,170:1191-1201.7当前第7页\共有66页\编于星期五\18点欧洲药品管理局(EMA)同日声明：

“欧洲药品管理局今天决定，建议暂停文迪雅的销售。”“这些药物（包括两种含有罗格列酮的药物）将在今后数月内退出欧洲市场”。“现在正在服用这些药物的患者应与医生讨论替代治疗方案。”2010年9月波澜再起：文迪雅事件进展2010年9月23日美国FDA宣布：

将严格限制抗糖尿病药文迪雅(罗格列酮)的使用，仅用于那些其他药品不能控制病情的2型糖尿病患者。2010年11月中国SFDA声明：

要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理。8当前第8页\共有66页\编于星期五\18点

FDA要求重审RECORD研究完整分析发表于2013年8月《美国心脏杂志》主要终点（第一次因心血管或不明原因、心梗或中风而出现死亡的时间）重新审查的风险比是0.95最初试验的风险比是0.93无明显差别！9当前第9页\共有66页\编于星期五\18点2013年11月FDA为TZD正名：

TZD并无心血管风险

FDA11月25日发布安全公告，称经过审查后认定，与二甲双胍和磺脲类药物相比，含罗格列酮药物（如GSK的降糖药文迪雅、Avandamet、Avandaryl及相关仿制药），不会增加心脏病发作风险，因此将取消对这类药物在处方和配药方面的限制FDA于2013年11月25日发布：解除降糖药文迪雅限制10当前第10页\共有66页\编于星期五\18点吡格列酮与罗格列酮的区别虽同属TZDS，但二者分子结构在支链上存在显著差异吡格列酮罗格列酮由于支链结构不同导致吡格列酮和罗格列酮在体内对作用靶点的选择性有所不同：（1）罗格列酮对PPARγ受体的选择性较强（2）吡格列酮可同时激活PPARα、PPARγ受体直接导致降脂效果有显著差异SakamotoJ,etal.BiochemBiophysResCommun,2000,278(3):704-711.11当前第11页\共有66页\编于星期五\18点CHICARGO研究：

吡格列酮可显著延缓颈动脉内膜中层厚度增长MazzoneT,etal.JAMA.2006;296:2572-2581.0.012-0.001-0.0050.0000.0050.015格列美脲吡格列酮0.010后壁颈动脉内膜中层厚度与基线相比平均变化(mm)格列美脲P=0.002(P<0.001,vs.基线)-0.16%0.20.0-0.2-0.4吡格列酮(P=0.44,vs.基线)P=0.02动脉粥样斑块体积自基线变化(%)PERISCOPE研究：

吡格列酮显著延缓动脉粥样硬化进展NissenSE,etal.JAMA.2008Apr2;299(13):1561-73.吡格列酮显著改善脂代谢0.73%12当前第12页\共有66页\编于星期五\18点吡格列酮对肥胖分布的影响肌内脂肪肝内脂肪皮下脂肪腹内脂肪吡格列酮高甘油三酯高游离脂肪酸↓高甘油三酯↓高游离脂肪酸吡格列酮促进体脂转换BaysH,etal.JClinEndocrinolMetab.2004Feb;89(2):463-78.13当前第13页\共有66页\编于星期五\18点重新审视循证证据，强烈支持吡格列酮是具有心血管获益的降糖药物！吡格列酮具有心血管收益“Giventhatre-examinationoftheevidencestronglysupportspioglitazoneasanagentofcardiovascularbenefit.”——RyderRE.DiabetMed.2015,32(3):305-313.当前第14页\共有66页\编于星期五\18点PROactive研究：吡格列酮显著降低大血管事件风险Erdmann,etal.VascHealthandRiskMgt,2007,3(4):355-370.p=0.0085p=0.045p=0.034**减少2型糖尿病高危患者全因死亡、非致死性心梗和中风发生率15当前第15页\共有66页\编于星期五\18点严重心衰后时间(月)安慰剂(37/108)吡格列酮(40/149)Kaplan-Meier事件发生率0.000.020.056301218240.040360.010.03HR0.71[95%CI0.454–1.111];P=0.1338)N=5238例2型糖尿病患者，入选时排除II–IV心衰患者0.000.020.066301218240.04036Kaplan-Meier事件发生率严重心衰后时间(月)安慰剂(51/108)吡格列酮(52/149)HR0.64[95%CI0.436–0.946];P=0.025)36%N=5238例2型糖尿病患者，入选时排除II–IV心衰患者心衰后全因死亡率心衰后次要终点事件风险29%Proactive研究证实：尽管吡格列酮严重心衰风险比安慰剂高，但并不会增加心衰后死亡率，反而可显著降低包括全因死亡、非致死性MI及卒中在内的主要次要终点事件风险。ErdmannEetal.DiabetesCare2007;30:2773–2778.PROactive研究:吡格列酮不增加严重心衰后死亡率，降低事件风险当前第16页\共有66页\编于星期五\18点-24%-51%2016年：卒中后胰岛素抵抗干预试验（IRIS）研究IRIS的结果于2016年2月17日呈现在2016年国际卒中大会（ISC2016）上，并在线发表于《NEJM》杂志。双盲、安慰剂对照、随机临床试验；3876例6个月内新发缺血性卒中或TIA，且伴有胰岛素抵抗的患者，参与者被随机分配至吡格列酮组（45mg/d）或安慰剂组。平均观察4.8年。主要终点为出现致命/非致命性卒中或心肌梗死。次要终点包括全因死亡率，新发糖尿病以及认知下降。WNKernan,etal.NEnglJMed,2016,374(14):1321-1331.

17当前第17页\共有66页\编于星期五\18点P=0.007P<0.001IRIS研究：吡格列酮显著降低伴胰岛素抵抗的非糖尿病患者卒中/心肌梗死及糖尿病发病风险。-24%-51%WNKernan,etal.NEnglJMed,2016,374(14):1321-1331.

18当前第18页\共有66页\编于星期五\18点IRIS研究：骨折风险相对风险增加（%）4.9%6.9%P=0.008WNKernan,etal.NEnglJMed,2016,374(14):1321-1331.

19当前第19页\共有66页\编于星期五\18点Defronzo教授研究：

吡格列酮组与安慰剂组骨折风险相当骨折发生率（%）2.6%3.0%随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，入选602例葡萄糖耐量降低的患者，随机接受吡格列酮或安慰剂治疗，中位随访时间为2.4年，观察2型糖尿病的发病率。骨折发生率：吡格列酮组3.0%（9/303）与安慰剂组2.5%（8/299）RADefronzo,etal.NEnglJMed.2011,364(12):1104-1115.P>0.0520当前第20页\共有66页\编于星期五\18点吡格列酮使用1年以上对BMD及骨转换

不产生持续影响-0.7%-0.5%随机、双盲、安慰剂对照研究，入选IGT或T2DM患者86例，随机接受吡格列酮或安慰剂治疗1年，观察骨密度及骨转换的变化。腰椎全身GreyA,etal.EurJEndocrinol.2013,170(2):255-262.21当前第21页\共有66页\编于星期五\18点PROactive研究:吡格列酮仅增加女性患者骨折风险，且非承重骨骨折女性患者骨折发生率：吡格列酮组（5.1%）较安慰剂组（2.5%）增加。女性患者所发生骨折为非椎骨骨折，主要为下肢和远端上肢男性患者骨折发生率骨折发生率：吡格列酮组（1.7%)较安慰剂组（2.1%）相当骨折发生率（%）2.5%5.1%2.1%1.7%安慰剂吡格列酮前瞻性、随机双盲、多中心、安慰剂对照研究，入选5238例2型糖尿病合并大血管病变患者，在标准治疗基础上加用吡格列酮或安慰剂治疗，平均34.5月。DormandyJ,etal.DrugSaf.2009,32(3):187-202.女性骨折事件发生率当前第22页\共有66页\编于星期五\18点老年人常见骨折部位吡格列酮仅增加女性患者下肢和远端上肢骨折风险23当前第23页\共有66页\编于星期五\18点临床中髋部和椎体骨折危害最大髋部脆性骨折患者1年内致残率高达50%2，死亡率高达15%-33%3发生髋部骨折的患者中，28%的女性和37%的男性将在第2年之内死亡41.HanleyDA,etal.JAMA.2001,285(3):320-3.2.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011,4(1):2-17.3.Ekman,EF.JAmAcadOrthopSurg.2010,18:278-285.4.JiangHX,etal.JBoneMinerRes2005,20(3):494‐500.椎体骨折1年内再发骨折风险为19.2%1当前第24页\共有66页\编于星期五\18点吡格列酮骨折风险的预防措施鉴别和避免骨折高危人群

高危人群：绝经后女性

双能X线（DXA）检测骨密度

-合并骨量低下（骨密度:-2.5<T值<-1.0）患者使用时可增加钙剂、VitD等治疗，并注意监测骨密度情况-

合并骨质疏松（骨密度:T值<-2.5）患者尽量避免使用*严重骨质疏松：世界卫生组织推荐的基于DXA测定的诊断标准：骨密度降低程度符合骨质疏松症诊断标准，同时伴有一处或多处骨折时为严重骨质疏松症中国2型糖尿病防治指南（2013版）.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(2011年).2013年中国2型糖尿病防治指南：严重骨质疏松*患者禁用噻唑烷二酮类药物（TZDs）有骨折病史的患者禁用噻唑烷二酮类药物（TZDs）当前第25页\共有66页\编于星期五\18点罗格列酮无心血管风险123TZDs对心血管的影响需要被重新认识吡格列酮具有心血管收益吡格列酮可改善脂代谢，降低内脏脂肪，促进体脂转换26当前第26页\共有66页\编于星期五\18点一波未平一波又起膀胱癌风险27当前第27页\共有66页\编于星期五\18点时间机构事件结果2011年6月9日法国卫生安全和健康产品委员会宣布暂停使用含吡格列酮药物法国成为唯一将吡格列酮撤出市场的欧洲国家法国CNAMTS研究显示吡格列酮有膀胱癌风险CNAMTS研究:对2006-2009年法国数据库资料进行回顾性队列分析，评估膀胱癌与吡格列酮

的相关性。此回顾性分析纳入共1,491,060例2型糖尿病患者法国政府依据此研究禁用了吡格列酮法国CNAMTS研究存在严重缺陷：回顾性研究，循证证据等级低，且纳入年限较短(2006-2009)；未校正吸烟等膀胱癌高危风险因子NeumannA,

etal.Diabetologia.

2012,55(7):1953-1962.

起源：法国CNAMTS吡格列酮研究当前第28页\共有66页\编于星期五\18点6月9日法国宣布：暂停吡格列酮在法国的销售（包括艾可拓及其合剂）。6月10日德国宣布：不建议在新诊断的糖尿病人中使用含吡格列酮的药物6月15日FDA网站发文：吡格列酮（艾可拓）使用超过1年可能增加膀胱癌的发生，要求武田公司将此警告增加至艾可拓说明书中。2011年膀胱癌事件进展29当前第29页\共有66页\编于星期五\18点吡格列酮销量断崖式下降ThomsonReutersCortellis:pioglitazone.

21-Dec-201630当前第30页\共有66页\编于星期五\18点2014年4月美国联邦法院判决艾可拓隐瞒致癌风险

武田制药在美被罚60亿美元

2014年04月，因涉嫌隐瞒旗下糖尿病药物艾可拓（Actos）致癌风险，日本最大制药商武田制药近日被美国联邦法院陪审团处以60亿美元的惩罚性赔偿。作为合作推广方，美国礼来制药以第二被告身份同时被处以30亿美元罚金。31当前第31页\共有66页\编于星期五\18点2014年5月武田糖尿病药物案件胜诉美国伊利诺伊州迪尔菲尔德报道，武田美国股份有限公司5月22日宣布，陪审团对BerthaTriana和DeloresCipriano诉武田等一案（案件号No.6:12-cv-00064）作出判决，武田胜诉。此案件于3月10日在内华达州法院开庭，由法官KerryEarley审理。肯尼斯•格雷斯曼武田美国股份有限公司总法律顾问兼高级副总裁“武田对艾可拓的疗效和其对治疗2型糖尿病的重要性充满信心，并将继续积极地就此类案件进行辩护。”这一裁决标志着武田在六起艾可拓（盐酸吡格列酮）案件审理中共取得了五次胜诉。武田目前正在尽力改变唯一未获胜诉案件的裁决结果。32当前第32页\共有66页\编于星期五\18点台湾人群：吡格列酮使用与膀胱癌发生无显著相关性《DiabetesCare》2012年第1期封面文章：使用吡格列酮和未使用吡格列酮患者，膀胱癌的发生率分别为0.39%（10例）和0.30%（155例），两组无显著性差异（P=0.4424）。膀胱癌发生率(%)使用吡格列酮(N=2,545)未使用吡格列酮(N=52,383)P=0.4424CHTseng.DiabetesCare.2012,35(2):278–280.33当前第33页\共有66页\编于星期五\18点KPNC&CNAMTS研究的比较KPNCCNAMTS方法学前瞻性回顾性时间长短（年）104规模（千计）1931,491全面量化了吡格列酮治疗时间是否按吸烟情况校正了结局指标部分否按基线

A1c、糖尿病病程校正是否诊断时针对膀胱癌进行分期是否主要分析中使用的患者群年龄范围（岁）>4040-79膀胱癌终点所有膀胱癌（包括原位癌）不包括原位癌KPNC研究背景：全名KaiserPermanenteNorthCalifornia，由美国宾夕法尼亚大学和美国北加州凯泽永久医疗集团（KPNC）糖尿病研究部联合进行，评价使用吡格列酮与膀胱癌发生风险的相关性(2002-2012)NeumammAetal.Diabetologia2012;55:1953-62.LewisJDetal.DiabetesCare2011;34:916-22.当前第34页\共有66页\编于星期五\18点KPNC十年内分析结果已公开发布的KPNC中期分析结果：曾使用吡格列酮患者的膀胱癌风险未升高当前第35页\共有66页\编于星期五\18点在193099例成人糖尿病患者中，随访期间，有34181例患者在接受吡格列酮治疗，1261(0.65%)例患者诊断为膀胱癌。使用吡格列酮和不使用吡格列酮的糖尿病患者的膀胱癌发病率分别为89.8/万人年和75.910/万人年，除去潜在的混淆因素外，两者的危险比为1.06，无明显差别。2015年7月公布吡格列酮KPNC研究结果（10年分析）

吡格列酮vs.其他降糖药物，未明显增加膀胱癌风险LewisJD,etal.JAMA.2015,314(3):265-277.36当前第36页\共有66页\编于星期五\18点之前一直认为TZDs尤其是吡格列酮与膀胱癌的发生有关，欣喜的是，越来越新证据减少了这种担忧EASD/ADA：2015年2型糖尿病管理指南37当前第37页\共有66页\编于星期五\18点2016年12月FDA放宽对吡格列酮的使用限制2014年2016年FDA12月发文要求武田更新吡格列酮类药品标签，添加最新的研究结果从提示使用/长期使用吡格列酮增加膀胱癌风险到简短说明可能增加膀胱癌风险38当前第38页\共有66页\编于星期五\18点2017年AACE/ACE

2型糖尿病综合管理指南吡格列酮的膀胱癌风险已经在很大程度上被否定！GarberAJ,etal.EndocrPract.2017Jan17.39当前第39页\共有66页\编于星期五\18点Nature：格列酮类药物帮助对抗血癌注：STAT5B、BCLx、BCL2、PIMI、CIS为慢性粒细胞白血病相关基因同时接受吡格列酮及标准药物伊马替尼（Imatinib）治疗的慢性粒细胞白血病（CML）患者可以在长达近5年的时间内疾病不复发。伊马替尼伊马替尼+吡格列酮吡格列酮伊马替尼ProstS,

etal.Nature,2015,525(7569):380-383.40当前第40页\共有66页\编于星期五\18点PNAS(美国科学院院报):吡格列酮治疗乳腺癌注：使用mitoSOX指示剂测定线粒体活性氧的含量吡格列酮可促进线粒体铁离子和活性氧的累积，降低细胞对氧化应激的耐受，从而减小肿瘤体积。未联用吡格列酮组联用吡格列酮组Darash-YahanaM,

etal.PNAS,2016,113(39):10890-10895.41当前第41页\共有66页\编于星期五\18点二甲双胍最新抗癌机制二甲双胍对抗癌症的作用依赖于单个遗传通路的两个元件：1）核孔复合物（NPC）2）ACAD10酶二甲双胍能抑制线粒体活性，从而减少细胞能量，限制分子（具体为RagA-RagCGTPase异质二聚体）通过核孔运输。这一过程抑制了一个重要细胞生长分子—mTORC1，导致ACAD10激活，抑制生长，降低癌细胞生存能力。——2016年12月15日，发表在Cell杂志上LWu，Cell.2016,167(7):1705-1718.42当前第42页\共有66页\编于星期五\18点第三篇章：吡格列酮——不可或缺的降糖地位43当前第43页\共有66页\编于星期五\18点如何对待有缺陷的药物?完全抛弃--利弊全无避开高危群体

--弃弊留利44当前第44页\共有66页\编于星期五\18点吡格列酮：获益>风险强效持久控糖改善血脂代谢延缓AS进展降低CVD风险成本效果获益抑制炎症水肿心衰骨折NYHA分级Ⅲ~Ⅳ级，禁用加用利尿剂严重骨质疏松、骨折病史，禁用疗效

不良反应当前第45页\共有66页\编于星期五\18点KendallDM,etal.EurJInternMed.2009,20Suppl2:S329-S339.糖尿病进程（年）胰岛素抵抗胰岛素抵抗使降血糖治疗如此艰难!迄今没有其他药物能取TZD而代之!TZD,老九不能走!胰岛素增敏剂直击糖尿病核心250200150100500-10-15-5051015252030胰岛素水平胰岛素作用β细胞功能正常糖代谢受损糖尿病血糖失控、多种并发症(%)胰岛素功能46当前第46页\共有66页\编于星期五\18点单药治疗两药联合三药联合2015年ADA/EASD国际治疗指南：血糖控制方案药物联合胰岛素国际指南始终没有放弃TZD2015年AACE/ACE国际治疗指南：血糖控制方案47当前第47页\共有66页\编于星期五\18点2017版最新医保目录：

取消吡格列酮用药限制——药物安全性得到平反的表现2009版医保目录：2017版医保目录：取消使用限定范围48当前第48页\共有66页\编于星期五\18点吡格列酮的适用人群（请杨教授修改指正）适宜人群：1、IGT/早期T2DM患者2、存在CVD高危及伴有CVD病史的T2DM患者3、伴有腰围增加、HDL-C降低、脂肪肝的胰岛素抵抗患者虽然有很多新药上市，但是作为强效胰岛素增敏剂的吡格列酮用药地位不可或缺！49当前第49页\共有66页\编于星期五\18点一个神药必须经历时间和临床的考验2016年FDA放宽对吡格列酮的使用限制；IRIS研究：吡格列酮具有心血管收益1999年吡格列酮经FDA批准在美国上市2013年FDA为TZD正名：TZD并无心血管风险2014年美国联邦法院判决艾可拓隐瞒致癌风险，罚60亿美元；武田糖尿病药物案件胜诉。2015年吡格列酮KPNC研究结果：未明显增加膀胱癌风险2009年RECORD研究：不增加心血管总发病率或死亡风险2006年吡格列酮全球总销售额达20亿美元2007年文迪雅事件心血管风波2011年法国CNAMTS吡格列酮研究：膀胱癌风险50当前第50页\共有66页\编于星期五\18点1950196019701980199020002010医生支持率临床首次使用1957糖尿病预防计划（DPP）2002格华止在美国批准上市1995乳酸酸中毒美国停用苯乙双胍1978美国“大学联合糖尿病研究计划”（UGDP）关于苯乙双胍的研究结果

19682006EASD/ADA共识：格华止贯穿治疗全程用药19982005IDF指南2007ADA指南UKPDS：格华止治疗后死亡率／致残率↓二甲双胍的历史51当前第51页\共有66页\编于星期五\18点与二甲双胍是最优组合：长期获益2016年2月英国医学期刊（BMJ）：一项长达10年（2007年至2015）的开放型队列研究，研究人员将469,688名T2DM患者纳入研究：Hippisley-CoxJ,etal.BMJ.2016Jul12;354.52当前第52页\共有66页\编于星期五\18点

基于病理生理的治疗生活方式+三药联合:TZD+二甲双胍+GLP-1HBA1c<6.0%——DeFranzo教授53当前第53页\共有66页\编于星期五\18点第四篇章：卡双平上市前临床研究54当前第54页\共有66页\编于星期五\18点卡双平®上市前Ⅱ期临床研究Text天津医科大学总医院卫生部中日友好医院安徽医科大学第一附属医院第四军医大学附属西京医院Tex南京医科大学附属第一医院Text浙江大学附属第一医院北京中医药大学东直门医院苏州大学附属第二医院临床研究负责单位临床试验参加单位：55当前第55页\共有66页\编于星期五\18点1对照组:单药联合治疗2试验组:复方制剂Text试验方法随机、双盲、双模式对照试验，12周观察N=101N=10156当前第56页\共有66页\编于星期五\18点试验组疗效——糖化血