磺胺类药物及抗菌增效剂

磺胺类药物及抗菌增效剂第一页，共四十页，编辑于2023年，星期日使死亡率很高的细菌感染性疾病得到控制从发现、应用，到作用机制学说建立，只用了十几年时间一、概述对医药的三大贡献开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径利尿药降血糖药2第二页，共四十页，编辑于2023年，星期日一、概述--发展〝对溶血性链球菌无特效的治疗方法，使每个诊所都惧怕链球菌败血症，死亡率约75％。在最寒冷的冬天，医院的床位全被丹毒和乳头炎的病人占满，所有病人都是溶血性链球菌引起的。非治疗性球菌脑膜炎死亡率100％…〞

—Spink3第三页，共四十页，编辑于2023年，星期日一、概述--定义分子结构中具有对氨基苯磺酰胺的结构，并具有抗菌活性的化合物4第四页，共四十页，编辑于2023年，星期日在磺胺类药物副作用的基础上，发现两类重要的新药利尿药降血糖药氢氯噻嗪格列齐特一、概述--发展5第五页，共四十页，编辑于2023年，星期日一、概述--发展百浪多息Prontosil，1932年，Domagk，推断百浪多息在体内代谢成Sulfanilamide而产生抗菌作用1946年，5500余种，20余种应用于临床

磺胺百浪多息可溶性百浪多息sulfanilamideprontosilprontosilsoluble6第六页，共四十页，编辑于2023年，星期日7第七页，共四十页，编辑于2023年，星期日二、分类按作用时间长短分三类1.短效：磺胺异噁唑2.中效：磺胺嘧啶3.长效：磺胺地索辛半衰期6h13h40h8第八页，共四十页，编辑于2023年，星期日二、分类按作用部位分三类全身感染用磺胺磺胺甲基异恶唑肠道磺胺酞磺胺噻唑外用磺胺磺胺醋酰钠9第九页，共四十页，编辑于2023年，星期日磺酰胺基氮上的取代物和芳胺氮上的取代物分别称为N1和N4取代物。按化学结构分三类：N1取代-磺胺N4取代-磺胺N1，N4取代-磺胺二、分类10第十页，共四十页，编辑于2023年，星期日三、作用机制Wood-Fields学说磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用PABA是叶酸的组成部分，是体内合成叶酸的原料叶酸FolicAcid：为微生物生长中必要物质构成体内叶酸辅酶的基本原料11第十一页，共四十页，编辑于2023年，星期日磺胺药物作用机制12第十二页，共四十页，编辑于2023年，星期日竞争性拮抗Bell-Roblin分子大小和电荷分布极为相似13第十三页，共四十页，编辑于2023年，星期日代谢拮抗代谢拮抗：设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子，导致致死合成,从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟、抗癌药物的设计中。一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似的物理或化学性质。14第十四页，共四十页，编辑于2023年，星期日选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢

人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取FAH2微生物对磺胺类药物都敏感微生物靠自身合成FAH2，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续。15第十五页，共四十页，编辑于2023年，星期日四、磺胺类药物的通性芳香第一胺1.显弱碱性2.易氧化失效3.重氮化-偶合反应4.希夫碱反应苯环溴代反应磺酰胺基1.显弱酸性2.铜盐反应若为取代杂环1.显弱碱性2.与生物碱沉淀试剂反应16第十六页，共四十页，编辑于2023年，星期日磺胺类药物的鉴别方法药物鉴别试剂磺胺嘧啶磺胺甲恶唑磺胺异恶唑磺胺醋酰钠重氮化-偶合反应亚硝酸钠/盐酸碱性β-萘酚猩红色↓猩红色↓猩红色↓猩红色↓希夫碱反应二甲氨基苯甲醛/盐酸黄色↓(希夫碱）黄色↓(希夫碱)黄色↓(希夫碱)黄色↓(希夫碱)成铜盐反应硫酸铜试液/氢氧化钠黄绿色→紫色草绿色淡棕色→暗绿色蓝绿色与生物碱沉淀试剂反应碘化铋钾试液碘-碘化钾试液红棕色↓红棕色↓红棕色↓17第十七页，共四十页，编辑于2023年，星期日（1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。（2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH—、R—N=N—、—NO2等基团，否则无效。五、构效关系18第十八页，共四十页，编辑于2023年，星期日（3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。（4）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。（5）磺胺类药物的酸性离解常数（pKa）与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。五、构效关系19第十九页，共四十页，编辑于2023年，星期日六、合成磺胺嘧啶磺胺甲噁唑20第二十页，共四十页，编辑于2023年，星期日七、典型药物SulfadiazineSDN-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺（一）磺胺嘧啶21第二十一页，共四十页，编辑于2023年，星期日1.结构与命名一般命名以对氨基苯磺酰胺为母体如N1或N4取代物为优先官能团时：N-(5-甲基-3-异恶唑基)-4-氨基苯磺酰胺2-羟基-5-((4-(N-2-吡啶基-磺酰胺基)苯基)偶氮基)苯甲酸柳氮磺胺嘧啶N4N122第二十二页，共四十页，编辑于2023年，星期日2.理化性质（1）酸碱性（2）磺胺嘧啶盐（3）鉴别反应23第二十三页，共四十页，编辑于2023年，星期日（1）酸碱性稀盐酸、强碱中溶解Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀24第二十四页，共四十页，编辑于2023年，星期日（2）磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用磺胺嘧啶锌用于烧伤、烫伤创面的抗感染25第二十五页，共四十页，编辑于2023年，星期日（3）鉴别反应重氮化偶合反应26第二十六页，共四十页，编辑于2023年，星期日（二）磺胺甲噁唑SMZN-(5-甲基-3-异恶唑基)-4-氨基苯磺酰胺1962年问世的磺胺药物，半衰期为11h，抗菌作用较强。多与抗菌增效剂Trimethoprim合用，称为复方新诺明27第二十七页，共四十页，编辑于2023年，星期日（三）甲氧苄啶（TMP）抗菌增效剂与磺胺甲噁唑（SMZ）合用－复方新诺明SMZ：TMP＝5／1，抗菌作用增强增强数倍至数十倍28第二十八页，共四十页，编辑于2023年，星期日1.结构和命名5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺5-[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine529第二十九页，共四十页，编辑于2023年，星期日2.发现在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药对G+和G-具有广泛的抑制作用与磺胺类药物或某些抗生素合用时，可增强抗菌作用复方新诺明广泛用于治疗呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。30第三十页，共四十页，编辑于2023年，星期日3.作用机制抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制31第三十一页，共四十页，编辑于2023年，星期日4.抗菌增效剂与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，使其抗菌作用增强数倍至数十倍使细菌的耐药性减少32第三十二页，共四十页，编辑于2023年，星期日抗菌增效剂的分类通过作用于不同代谢途径中不同酶来增加抗菌作用复方新诺明通过对能使药物分解的酶作用来增加药物抗菌作用克拉维酸钾和青霉素降低药物从体内排泄速度来增加药物抗菌作用丙磺舒和青霉素33第三十三页，共四十页，编辑于2023年，星期日5.选择性TMP等抗菌增效剂对二氢叶酸还原酶产生可逆性抑制，影响FAH4的形成。FAH4进一步合成辅酶F，辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。对人和动物辅酶F的合成过程与微生物相同，但人和动物对二氢叶酸还原酶的亲和力要比微生物的弱10000至60000倍，因此它对人和动物的影响很小，毒性也较弱。34第三十四页，共四十页，编辑于2023年，星期日6.代谢口服后几乎可完全迅速吸收分布于全身组织和体液在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/4~1/2可通过胎盘，进入乳汁T1/2为8-12小时10-20%的药量在肝中代谢，大部分以原药由尿中排泄35第三十五页，共四十页，编辑于2023年，星期日7.合成铁氰化钾氧化甲氧丙腈硝酸胍36第三十六页，共四十页，编辑于2023年，星期日8.同类药物37第三十七页，共四十页，编辑于