医学专题-第20章-抗退行性帕金森病药

第十五章抗帕金森病药第一节抗帕金森病药帕金森病（Parkinsondisease）又称震颤麻痹。一种慢性进行性运动障碍。是属锥体外系疾患，绝大多数发生于老年人。临床主要症状：静止性震颤、肌僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重者伴记忆障碍和痴呆等症状，如不及时治疗(zhìliáo)，病情呈慢性进行性加重。第一页，共四十七页。2023/6/4.静止震颤：肌肉僵直:

铅管(齿轮(chǐlún))样强直面具脸运动迟缓、共济失调、姿势反射受损:

慌张步态

写字过小征植物神经功能障碍：汗液、唾液及皮脂分泌过多顽固性便泌精神症状和智能障碍：

抑郁智能缺陷，严重时痴呆第二页，共四十七页。2023/6/4.第三页，共四十七页。2023/6/4.黑质

多巴胺能神经元

发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，抑制脊髓前角运动神经元起。尾核

胆碱能神经元

与尾-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。正常：两种递质平衡，共同调节运动(yùndòng)机能。病变：黑质-纹状体多巴胺能神经通路,使纹状体内缺乏多巴胺。第四页，共四十七页。2023/6/4.第五页，共四十七页。2023/6/4.纹状体黑质(hēizhì)脊髓(jǐsuǐ)前角运动神经元调节(tiáojié)运动功能DADAACh第六页，共四十七页。2023/6/4.DADAAChACh正常人帕金森病人第七页，共四十七页。2023/6/4.帕金森病黑质病变，多巴胺合成减少(jiǎnshǎo)，使纹状体内多巴胺含量降低黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势，锥体外系的平衡被打破脊髓前角运动神经元的兴奋性增高，病人出现肌张力增高等帕金森病的症状。第八页，共四十七页。2023/6/4.中脑黑质是多巴胺能神经元存在的主要部位，其纤维上行可抵达纹状体，抑制其中的胆碱能和γ-氨基丁酸能系统(xìtǒng)的活动；而纹状体的γ-氨基丁酸下行系统能反馈抑制黑质的多巴胺能系统的活动。第九页，共四十七页。2023/6/4.病因：加速(jiāsù)老化遗传因素及个体的易感性环境毒物：MPTP，农药百草枯氧化应激及自由基形成第十页，共四十七页。2023/6/4.

发病(fābìng)机制

黑质纹状体DA能神经-胆碱能神经功能(gōngnéng)失衡学说

DA的氧化应激-自由基学说(xuéshuō)

正常时，DA代谢产生H2O2，需过氧化氢酶等清除；老年人，酶的含量活性减少（PD病人更少），H2O2在Fe2+催化下氧自由基生成增加，攻击DA能神经元。第十一页，共四十七页。2023/6/4.双羟苯乙酸高香草酸儿茶酚氧位甲基转移酶单胺氧化酶氧应激途径(tújìng)第十二页，共四十七页。2023/6/4.第十三页，共四十七页。2023/6/4.第十四页，共四十七页。2023/6/4.原发性：慢性进行变性，病因不明，与年龄老化、环境因素或家族遗传因素有关继发性：脑血管病、药源性、中毒、脑炎、脑外伤、脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病(xìngbìng)的部分表现。老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗精神病药等均可引起类似帕金森病的症状，称为帕金森综合征。第十五页，共四十七页。2023/6/4.抗帕金森病药拟多巴胺药胆碱受体阻断(zǔduàn)药第十六页，共四十七页。2023/6/4.第一节拟多巴胺类药左旋多巴(levodopa）(L-多巴L-dopa）***为酪氨酸的羟化物，在体内(tǐnèi)是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物。第十七页，共四十七页。2023/6/4.体内过程口服，小肠主动转运(zhuǎnyùn)吸收，多种因素影响首次通过肝时大部分脱羧，成多巴胺。多巴胺不易透过血脑屏障，仅1%入中枢神经在外周大量多巴胺引发不良反应。外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可减少不良反应。第十八页，共四十七页。2023/6/4.外源性L-多巴治疗(zhìliáo)的机制外周L-多巴血脑屏障纹状体突触前DA能神经末梢(shénjīnɡmòshāo)AADCDA外周AADC95％DA治疗(zhìliáo)作用副作用第十九页，共四十七页。2023/6/4.作用及应用1．抗帕金森病必须进入脑内，在脑内转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足。患者黑质-纹状体通路(tōnglù)中残存多巴胺能神经元仍有储存多巴胺的能力。纹状体多巴脱羧酶仍有足够的酶活性可使左旋多巴转变为多巴胺。第二十页，共四十七页。2023/6/4.左旋多巴的抗帕金森病作用特点是：①对轻症、较年轻(niánqīng)患者疗效>重症及老弱患者②肌肉僵直、运动困难>肌肉震颤症状;③作用较慢:2～3周改善，1～6月最大疗效，对帕金森综合征有效。对抗精神病药引起椎体外系症状无效。（中枢DA受体被阻断，而非DA产生不足）第二十一页，共四十七页。2023/6/4.2．治疗肝昏迷脑内转变去甲肾上腺素。恢复脑正常神经(shénjīng)活动，昏迷转为苏醒。但不能改善肝功能，作用只是暂时性的。第二十二页，共四十七页。2023/6/4.不良反应

体内转变为多巴胺引发外周和中枢(zhōngshū)不良反应治疗初期反应胃肠道反应：恶心、呕吐（DA兴奋延脑催吐化学感受器区D2受体）心血管反应：体位性低血，心动过速或心律失常

（激动DA-R扩血管或抑制NA释放）（激动β受体）

第二十三页，共四十七页。2023/6/4.长期治疗(zhìliáo)反应精神症状

失眠、焦虑、幻觉、夜间谵妄和

精神错乱等。（可能DA作用边缘叶）。

需减量或停药。长期用药不自主异常运动运动障碍（亦称运动过多症）：持续服药2年以上高龄：多种头面部不自主运动，年轻：出现舞蹈样异常运动。黑质(hēizhì)纹状体变性引起脱神经过敏

服药后纹状体内DA浓度过高有关。“开关现象”：多发生于初期疗效好，持续服药1年以上突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），持续10min至数小时后又突然自然恢复良好状态（开状态）。一旦发生应减量或停用。

脑内DA储存能力下降第二十四页，共四十七页。2023/6/4.

药物相互作用1．维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左

旋多巴的外周副作用。2．抗精神病药能引起(yǐnqǐ)帕金森综合征，又能阻

断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴

的作用。3.利舍平可耗竭黑质－纹状体中的DA，降低左

旋多巴的疗效。第二十五页，共四十七页。2023/6/4.疗效(liáoxiào)应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度长期服药的效果有较大的个体差异。服药6年后，约半数病人失效，只有(zhǐyǒu)25％患者仍可获得良好效果据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量第二十六页，共四十七页。2023/6/4.卡比多巴（carbidopa）*α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）有两种异构体，其左旋体称卡比多巴是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障合用左旋多巴，抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少(jiǎnshǎo)多巴胺在外周组织的生成，提高脑内多巴胺的浓度。辅助左旋多巴：提高的疗效，减轻其外周的副作用第二十七页，共四十七页。2023/6/4.卡比多巴单独应用基本(jīběn)无药理作用。将卡比多巴与左旋多巴按1：10的剂量合用，可使左旋多巴的有效剂量减少75%，苄丝肼（benserazide）与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按1：4制成的复方制剂称美多巴（madopar），应用于临床。第二十八页，共四十七页。2023/6/4.L-芳香(fāngxiāng)氨基酸脱羧酶抑制剂（包括多巴脱羧酶）抑制(yìzhì)外周脱羧作用增加(zēngjiā)疗效，减轻副反应第二十九页，共四十七页。2023/6/4.单胺氧化酶抑制(yìzhì)药

司来吉兰

selegiline选择性和不可逆性MAO-B（单胺氧化酶）抑制药。黑质－纹状体内以MAO-B为主，主要代谢DA。抑制黑质-纹状体的超氧阴离子和羟自由基生成，对延缓帕金森病患者神经元变性和病情发展。合用(héyòng)左旋多巴，缓解症状，延长患者寿命，减少甚至消除长期单独使用左旋多巴的“开-关”现象。第三十页，共四十七页。2023/6/4.

儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂

托卡朋

tolcapone、恩他卡朋

entacapone

选择性抑制COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶），能延长左旋多巴的半衰期，使更多进入脑组织。托卡朋能同时抑制外周和中枢COMT恩他卡朋仅发挥外周作用（不能过血脑屏）。主要用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降以及出现“开-关”现象(xiànxiàng)的辅助治疗；可使左旋多巴的疗效平稳，延长症状波动病人“开”的时间。由于肝脏毒性问题，托卡朋已撤出欧洲市场第三十一页，共四十七页。2023/6/4.第三十二页，共四十七页。2023/6/4.金刚烷胺（amantadine）**抗流感病毒抗帕金森病的作用：左旋多巴>金刚烷胺>胆碱受体阻断药。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用6～8周后疗效逐渐(zhújiàn)减弱。与左旋多巴合用有协同作用。机制：促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并抑制再摄取；直接激动多巴胺受体的作用较弱的抗胆碱作用。第三十三页，共四十七页。2023/6/4.多巴胺受体激动(jīdòng)药

溴隐亭bromocriptine*

大剂量：激动黑质纹状体通路的多巴胺受体（D2类)，

合用左旋多巴；主要用于左旋多巴疗效差或不能耐受者不良反应较L-dopa和卡比多巴多见。小剂量：激动结节漏斗部的多巴胺受体

减少催乳素和生长激素释放。临床治疗(zhìliáo)：回乳、催乳素分泌过多引起的乳溢、闭经、经前期综合征，也可治疗(zhìliáo)肢端肥大症和女性不孕症。第三十四页，共四十七页。2023/6/4.二、中枢(zhōngshū)M受体阻断药在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD最有效的。目前抗胆碱药已经降为次要(cìyào)位置抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效第三十五页，共四十七页。2023/6/4.二、中枢性抗胆碱(dǎnjiǎn)药阻断中枢M受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，疗效不如L-dopa。用于①轻症患者；②不能耐受L-dopa或禁用(jìnyònɡ)L-dopa患者；

③治疗抗精神病药所致锥体外系反应。

第三十六页，共四十七页。2023/6/4.苯海索tribexyphenidyl**

（安坦(āntǎn)，Artane）

外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/2

抗震颤疗效好,改善僵直(jiāngzhí)，对动作迟缓较差轻度口干、散瞳和视力模糊等副作用偶见精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。禁用：青光眼和前列腺肥大病人第三十七页，共四十七页。2023/6/4.第三十八页，共四十七页。2023/6/4.第二节治疗(zhìliáo)老年性痴呆症药老年性痴呆症大致可分为原发性痴呆症、血管性痴呆症和二者的混合型。原发性痴呆症：早老性痴呆或阿尔茨海默病（AD）AD表现：记忆、判断和抽象思维等能力丧失；病理学特征：弥漫性脑萎缩，特征性神经元纤维缠结(chánjié)，脑组织内老年斑沉积以及脑动脉淀粉样变性等。AD病人脑内胆碱能神经元、ACh合成以及M2受体数量均减少，M1受体与药物的亲和力降低。

第三十九页，共四十七页。2023/6/4.脑血管意外、脑动脉硬化、肺心病、严重贫血等亦能造成脑组织供血不足和神经元退行性变性，可导致帕金森综合征或血管性痴呆症。延缓(yánhuǎn)疾病进展，无病因治疗，无病理逆转药物第四十页，共四十七页。2023/6/4.

治疗(zhìliáo)老年性痴呆药

胆碱能增强药是目前主要的治疗药物胆碱酯酶抑制剂或M1受体激动剂促代谢、扩脑血管改善微循环对老年性痴呆症也应配合使用(shǐyòng)促脑功能恢复药如胞磷胆碱和吡拉西坦等、改善脑循环药如双氢麦角碱和尼莫地平等。第四十一页，共四十七页。2023/6/4.多奈哌齐donepezil第二代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制药，对中枢AChE的选择性高。提高中枢神经（皮质突触Ach浓度）改善认知减少多种因素对皮质和海马神经元的损伤临床用于轻、中、重度AD患者，改善认知功能，延缓病情发展。主要由肝药酶代谢，代谢产物(chǎnwù)体外抗AChE活性与母体药物相同，t1/2约为70h，故可每日服用一次。第四十二页，共四十七页。2023/6/4.加兰他敏

galantamine属竞争性AChE抑制(yìzhì)药，对中枢神经系统AChE的抑制作用比血中丁酰胆碱酯酶强50倍。治疗轻、中度AD，但无肝毒性。第四十三页，共四十七页。2023/6/4.谷氨酸(glutamate，Glu)是中枢兴奋性神经递质，存在于中枢所有神经元，大脑皮质含量(hánliàng)最高。不能通过血脑屏障，来源于脑内‘三羧酸循环’与突触后膜受体结合发挥作用后，大部分被胶质细胞摄取，形成神经元和胶质细胞之间的“谷氨酸-谷氨酰胺循环”第四十四页，共四十七页。