医学专题-第6-7章-胆碱受体激动药

12023/6/4一、M胆碱受体激动(jīdòng)药

乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)

【来源】1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效(shīxiào)，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。第一页，共四十七页。.22023/6/4【药理作用】静脉注射小剂量乙酰胆碱，产生兴奋胆碱能神经节后纤维的作用：心率减慢、血管(xuèguǎn)舒张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌兴奋、瞳孔括约肌收缩、腺体分泌增加。剂量稍大，产生类似兴奋全部植物神经和运动神经的作用；兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织，使之释放肾上腺素。故在大剂量乙酰胆碱作用下，全部神经节兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压升高。第二页，共四十七页。.32023/6/4【临床(línchuánɡ)应用】由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。Ach主要(zhǔyào)作为药理学研究的工具药。第三页，共四十七页。.42023/6/4卡巴胆碱(carbachol)卡巴胆碱药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。由于(yóuyú)体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。醋甲胆碱(methacholine)药理作用与Ach相似,可被AchE水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。第四页，共四十七页。.52023/6/4贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱）药理作用与Ach相似,不易(bùyì)被AchE水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。第五页，共四十七页。.62023/6/4

(二)、生物碱类(M受体激动药)毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)【药理作用】作用机制：选择性(直接(zhíjiē))激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。第六页，共四十七页。.72023/6/41.对眼睛的作用(1)缩瞳兴奋瞳孔虹膜(hóngmó)括约肌上的M受体，使虹膜(hóngmó)括约肌收缩，瞳孔缩小。第七页，共四十七页。.82023/6/4(2)降低眼内压房水产生(chǎnshēng)及回流第八页，共四十七页。.92023/6/4(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋(xīngfèn),睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。

睫状肌

悬韧带

晶状体第九页，共四十七页。.102023/6/42.对腺体作用皮下注射10~15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺(hànxiàn)、唾液腺的分泌。[临床应用]1.青光眼毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。

第十页，共四十七页。.112023/6/42.虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治疗(zhìliáo)颈部放疗后的口腔干燥。第十一页，共四十七页。.122023/6/4[不良反应]眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现(chūxiàn)M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。第十二页，共四十七页。.132023/6/4二、N胆碱受体激动(jīdòng)药烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产(guóchǎn)晒烟中含烟碱3~8%，经加工制成烤烟后含烟碱1~2%。第十三页，共四十七页。.142023/6/4[毒性作用]烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(20~30mg)，一支雪茄烟含烟碱量100~150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80~90%在体内(tǐnèi)破坏，少部分以原形从肾排出。第十四页，共四十七页。.152023/6/4[药理作用]小剂量兴奋,大剂量抑制。1、对N1受体兴奋2、对N2受体兴奋3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤(zhǒngliú)、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。第十五页，共四十七页。.162023/6/4第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活(fùhuó)药[目的要求]1.掌握新斯的明的药理作用、用途和不良反应2.了解其他抗胆碱碱酯酶药的特点3.了解胆碱酯酶水解(shuǐjiě)ACh的机制，掌握有机磷酸酯类等中毒症状与原理4.掌握有机磷酸酯类中毒的解救措施及胆碱碱酯酶复活药的作用原理

第十六页，共四十七页。.172023/6/4胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰胆碱酯酶(真性(zhēnxìng)胆碱酯酶，acetylcholinesterase,AChE)ChE

假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase）第十七页，共四十七页。.182023/6/4胆碱酯酶可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶,前者也称为乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)，主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它(qítā)组织内，是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶。假性胆碱酯酶对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它(qítā)胆碱酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。第十八页，共四十七页。.192023/6/4抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解(shuǐjiě)而大量堆积，表现出M和N样作用。根据抗胆碱酯酶药与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明）难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）第十九页，共四十七页。.202023/6/4抗胆碱酯酶药

易逆性抗胆碱(dǎnjiǎn)酯药：新斯的明等抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类药第二十页，共四十七页。.212023/6/4

新斯的明(neostigmine)为人工合成品[体内过程(guòchéng)]1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h。第二十一页，共四十七页。.222023/6/43、新斯的明在体内(tǐnèi)部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。第二十二页，共四十七页。.232023/6/4[作用机制]1、抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用。2、直接激动N2受体。3、促进运动(yùndòng)神经末梢释放Ach。[临床应用]1、重症肌无力2、术后腹胀气和尿潴留第二十三页，共四十七页。.242023/6/43、阵发性室上性心动过速4、非除极化肌松药过量(guò〃liàng)中毒的解救[不良反应]胆碱能危象(cholinergiccrisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。第二十四页，共四十七页。.252023/6/4吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。[特点]1.作用弱、起效慢、维持久(6~8h)2.不良反应少，安全范围(fànwéi)大。很少引起胆碱能危象。第二十五页，共四十七页。.262023/6/4毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子(zhǒngzi)中提出的生物碱，现已人工合成。水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。[作用机制]抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。第二十六页，共四十七页。.272023/6/4[特点]1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2、作用快、强、持久(chíjiǔ)，可维持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。第二十七页，共四十七页。.282023/6/44、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量(jìliàng)兴奋，大剂量(jìliàng)抑制。5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。第二十八页，共四十七页。.292023/6/4依酚氯胺(edrophoniumchoride)[特点]1、抗AchE作用(zuòyòng)较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。5~15min后作用消失，故不作为治疗用药。2、主要用于诊断重症肌无力。第二十九页，共四十七页。.302023/6/4方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，30~45秒后未见药效再静脉注射8mg出现短暂肌肉收缩(shōusuō)而未见舌肌纤维收缩(shōusuō)，提示为诊断阳性(重症肌无力)。准备阿托品以防毒性反应。第三十页，共四十七页。.312023/6/4安贝氯铵(ambenoniumchloride,酶抑宁)[特点]抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗(zhìliáo)，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。第三十一页，共四十七页。.322023/6/4加兰他敏(galanthamine)[特点]抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状,也用于非去极化肌松药中毒(zhòngdú)的解救第三十二页，共四十七页。.332023/6/4地美溴铵(demecariumbromide)[特点]抗AchE作用快、持久，滴眼后15~60Min使瞳孔缩小(suōxiǎo)，24h眼内压降低达高峰，可持续1周或9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。慢性单纯性青光眼，由于巩膜静脉窦发生(fāshēng)硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。第三十三页，共四十七页。.342023/6/4

他克林(tacrine)[特点]1、口服胃肠道易吸收，但首关消除(xiāochú)明显，生物利用度及个体差异均较大。2、本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，早老痴呆病)，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好。第三十四页，共四十七页。.352023/6/43、本品最常见和最严重(yánzhòng)的毒性为肝毒性，如出现黄疸时，应立即停药。第三十五页，共四十七页。.362023/6/4难逆性抗药AChE——有机(yǒujī)磷酸酯类[中毒(zhòngdú)机制]能与AChE牢固结合，形成难水解的磷酰化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成体内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状。若不及时抢救，AChE在几分钟或几小时内就“老化”，AChE复活药也不能恢复“老化”酶活性。第三十六页，共四十七页。.372023/6/4[中毒表现]M样症状眼：瞳孔缩小腺体：流涎、出汗，口吐白沫、大汗呼吸系统：支气管平滑肌收缩，呼吸困难胃肠道：胃肠平滑肌兴奋，恶心(ěxīn)、呕吐、腹痛、腹泻泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩，小便失禁心血管系统：心率减慢和血压下降第三十七页，共四十七页。.382023/6/4N样症状胃肠道、腺体、眼：与M样作用一致骨骼肌：眼睑、颜面、舌肌等开始颤动，发展到全身,最终导致呼吸肌麻痹而死亡(sǐwáng)中枢症状兴奋、不安、谵语、全身肌肉抽搐，逐渐发展中枢抑制症状，昏迷、呼吸中枢麻痹而呼吸停止死亡第三十八页，共四十七页。.392023/6/4慢性中毒腹胀、恶心、多汗、小肌肉颤动(chàndòng)、瞳孔缩小如一次性较大剂量吸入农药，会引起急性毒性发作。第三十九页，共四十七页。.402023/6/4

[中毒(zhòngdú)的防治]清除毒物皮肤吸收：温水和肥皂(féizào)清洗皮肤口服：2%碳酸氢钠溶液或1%盐水洗胃硫酸镁导泻敌百虫口服中毒时不能用碱性溶液洗胃，在之中可转化为毒性更强的敌敌畏第四十页，共四十七页。.412023/6/4解毒药物阿托品：能迅速对抗M样作用，应尽早、足量、反复给药，直到M胆碱受体兴奋症状消失并出现阿托品轻度中毒症状可缓解胃肠道平滑肌和呼吸道的兴奋症状，和对抗中枢神经系统(xìtǒng)中毒症状，但对骨骼肌震颤、呼吸肌麻痹症状无效，无复活胆碱酯酶作用，效果不巩固。必须和胆碱酯酶复活药合用。第四十一页，共四十七页。.422023/6/4AChE复活药：能使被有机磷酸酯类农药抑制的AChE恢复活性，对骨骼肌作用最明显，但不能直接对抗体内(tǐnèi)蓄积的乙酰胆碱的作用，必须与阿托品合用。第四十二页，共四十七页。.432023/6/4胆碱酯酶复活(fùhuó)药[定义]一类能使被有机磷酸酯类抑制(yìzhì)的恢复活性的药物，代表药物有碘解磷定氯解磷定