病理生理学课件第十六章肝功能不全

（优选）病理生理学课件第十六章肝功能不全当前第1页\共有65页\编于星期五\20点实验室检查：RBC：4.2×1012/L,Hb110g/L,WBC5.0×109/L，分类正常，HBAg(+),血清胆红素65mmol/L，白蛋白14.4g/L球蛋白39.6g/L血氨140ưg/dL。住院当日突然呕血约150ml，血为暗红色、有血块、经止血不再呕血，但病人出现意识模糊，言语错乱，继之昏迷。经乳果糖灌肠、静滴精氨酸，鼻饲左旋多巴，2天后神志恢复。给予足够热量，高维生素，低脂肪饮食，限制水、钠摄入量、病情逐渐稳定。诊断？治疗是否合适？当前第2页\共有65页\编于星期五\20点第一节当前第3页\共有65页\编于星期五\20点机体可出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及脑性脑病等临床综合征。肝功能不全(Hepaticinsufficiency)各种病因肝脏细胞严重损害代谢、分泌、合成、解毒、免疫功能发生严重障碍肝功能衰竭(hepaticfailure)

当前第4页\共有65页\编于星期五\20点肝脏疾病的常见病因营养性因素：饥饿、摄入亚硝酸盐、黄曲霉菌等。生物性因素:寄生虫、钩端螺旋体、细菌、病毒。化学性因素:如四氯化碳、氯仿、磷、锑、砷剂等，抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等。慢性酒精中毒遗传因素：肝豆状核变性、半乳糖血症等。免疫性因素：慢性活动性肝炎等。当前第5页\共有65页\编于星期五\20点肝脏细胞肝实质细胞（肝细胞）肝脏肝非实质细胞：肝巨噬细胞（枯否细胞）、肝星形细胞（贮脂细胞）、肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）和肝窦内皮细胞。当前第6页\共有65页\编于星期五\20点肝脏功能：在物质代谢中的作用1、糖代谢2、脂类代谢3、蛋白质代谢4、维生素代谢5、激素代谢中的作用生物转化作用排泄作用通过肝糖原的合成、分解与糖异生来维持血糖的相对浓度。受胰岛素及胰高血糖素的调节有助于脂类的消化、吸收；是脂肪酸分解、合成、改造及酮体生成的主要场所；合成脂蛋白的主要场所；胆固醇代谢的主要器官。合成多种血浆蛋白质，氨基酸脱氨基、合成尿素解氨毒吸收、贮存和转化作用主要通过灭活激素发挥调节作用非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加水溶性，易于随胆汁或尿液排出体外。胆汁酸、胆红素等当肝内脂类含量超过肝重的5%

时，称为脂肪肝(fattyliver)。当前第7页\共有65页\编于星期五\20点那么肝功能障碍时会出现什么？为什么？当前第8页\共有65页\编于星期五\20点1、代谢障碍Metabolicdysfunction（1）糖代谢障碍表现：低血糖Hypoglycemia

机制：（1）大量肝细胞坏死，肝糖原储备减少；（2）肝细胞内质网上葡萄糖-6-磷酸酶活性降低，肝糖原转变为葡萄糖过程障碍；（3）肝细胞灭活胰岛素的功能降低。当前第9页\共有65页\编于星期五\20点（2）蛋白代谢障碍：表现：低白蛋白血症Hypoproteinemia

（血浆胶体渗透压下降，运输功能下降）

机制：肝细胞合成白蛋白albumin的能力下降当前第10页\共有65页\编于星期五\20点2、水、电解质代谢紊乱（1）肝性腹水机制：①门脉高压

②血浆胶体渗透压下降

③淋巴回流受阻

④钠水潴留肾小球滤过率GFR下降醛固酮增多心房利钠肽降低

当前第11页\共有65页\编于星期五\20点（2）电解质代谢紊乱①低钾血症Hypokalemia,机制：肝细胞对醛固酮的灭活能力下降；肝性腹水时，有效循环血量↓醛固酮分泌↑

②低钠血症hyponatremia机制：有效循环血量↓ADH的分泌↑和灭活↓水潴留稀释性低钠血症钠水潴留稀释性低钠血症

低Na+血症时，水进入细胞内，引起细胞水肿。当前第12页\共有65页\编于星期五\20点3、胆汁分泌和排泄障碍表现：黄疸jaundice机制：（1）白蛋白降低，非脂型胆红素的运输障碍（2）肝脏对非脂型胆红素摄取、结合障碍；（3）肝细胞转化非脂型胆红素的能力下降；（4）肝脏对胆汁排泄障碍。

表现：胆汁淤滞Intrahepaticcholestasis

机制：胆汁酸（胆汁酸是胆汁流的重要驱动力）的摄入、运载、排泄障碍。

当前第13页\共有65页\编于星期五\20点当前第14页\共有65页\编于星期五\20点4、凝血与纤溶障碍表现：诱发DIC机制：凝血因子合成减少重要的抗凝物质（蛋白C、抗凝血酶Ⅲ）合成下降纤溶酶原、抗纤溶酶合成下降激活的凝血因子和纤溶酶原激活物灭活减少当前第15页\共有65页\编于星期五\20点5、生物转化功能障碍（1）药物代谢障碍（2）解毒功能障碍（3）激素灭活功能减弱1、很多药物可损害肝细胞，同时损害的肝细胞也降低了对药物的代谢能力；2、白蛋白减少，血中游离的药物增多；3、肝硬化侧支循环的建立使药物免于被细胞代谢。肝脏的解毒功能降低及侧支循环的建立灭活胰岛素、醛固酮、抗利尿激素、雌激素的能力下降当前第16页\共有65页\编于星期五\20点（二）肝枯否细胞与肠源性内毒素血症：1、来源：枯否细胞存在于肝窦内的巨噬细胞，来源于骨髓及血液中的单核细胞2、作用：（1）吞噬、清除来自肠道的异物、病毒细菌等（2）监视、抑制、杀伤肿瘤细胞（3）清除衰老、破碎的红细胞3、对肝细胞的损害（Kupffer细胞被激活）（1）产生活性氧杀灭细菌，同时可损害肝细胞；（2）可产生一系列生物活性物质和各种细胞因子，损伤肝脏（3）释放组织因子，启动凝血系统4、肠源性内毒素血症1、肝脏枯否细胞吞噬功能障碍；2、门-体分流使肠道毒素直接进入体循环；3、内毒素从结肠漏出过多4、肠道内毒素吸收过多5、内毒素的清除减少当前第17页\共有65页\编于星期五\20点（三）肝星形细胞与肝纤维化1、作用：肝星形细胞沿肝窦内皮细胞的外侧面伸出树枝状突起，包围肝窦内皮细胞，也与肝细胞相连。其胞体可以舒缩，使肝窦内径发生改变调节肝窦血流。2、肝硬化的形成：正常肝脏，星形细胞处于静止期，肝脏受损后，在坏死灶内及周边区星形细胞被活化，使肝脏纤维化。当前第18页\共有65页\编于星期五\20点（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍特点：可产生抗凝因子，但其血栓调节蛋白表达低下，易凝血。缺乏基底膜，并有许多小孔，有利于物质交换。肝窦内皮细胞损伤，产生一些生物活性物质和细胞因子，造成肝细胞损害当前第19页\共有65页\编于星期五\20点（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞(liver-associatedlymphocytes,LAL)粘附在肝窦壁的淋巴细胞，其中含有穿孔素、蛋白聚糖分子等物质。慢性肝炎时，LAL可通过粘附分子粘附于肝窦内皮细胞和肝细胞，可杀伤携带病毒的肝细胞，也可对肝脏造成一定的损伤。当前第20页\共有65页\编于星期五\20点腹水当前第21页\共有65页\编于星期五\20点第二节肝性脑病（hepaticencephalopathy)概念、分类、分期发病机制影响肝性脑病发生的因素肝性脑病治疗的病理生理学基础当前第22页\共有65页\编于星期五\20点一、概念、分类与分期1、概念：肝性脑病（hepaticencephalopathy)：继发于严重肝病的一系列神经精神综合征。2、分类：可分为内源性和外源性。或分为急性、亚急性及慢性3、分期第一期（前驱期）：轻微的精神神经症状，少数人可出现扑翼样震颤。第二期（昏迷前期）：精神症状比较明显，精神错乱、睡眠障碍、行为失常，扑翼样震颤极易引出并波及大关节。病理反射多（+），脑电图异常。第三期（昏睡期）：有明显昏睡和精神错乱，肌张力增高，木僵，病理反射（+），脑电图异常。第四期（昏迷期）：完全丧失神志，不能唤醒。当前第23页\共有65页\编于星期五\20点肝性脑病各期的临床表现性格、行为改变扑翼样震颤精神失常、意识障碍昏迷当前第24页\共有65页\编于星期五\20点二.肝性脑病的发病机制氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说GABA学说综合学说.当前第25页\共有65页\编于星期五\20点（一）氨中毒学说当前第26页\共有65页\编于星期五\20点氨中毒(ammoniaintoxication)学说

提出这一学说的依据：1.肝硬化患者高蛋白饮食或摄入较多含氮物质（铵盐、尿素）易诱发肝性脑病;2.大约有80%肝性脑病患者血氨升高。说明血氨升高与肝性脑病的发生有密切关系。3.用降低血氨的办法，脑病缓解；4.给门体分流术后的狗喂饲肉食，可诱发肝性脑病。提出“氨中毒学说”当前第27页\共有65页\编于星期五\20点血氨的来源与去路：肠道细菌门静脉1.肠道食物蛋白NH3

尿素肾脏排出

2.肌肉收缩时其中腺苷酸分解可产NH33.肾(肾小管上皮细胞的谷氨酰胺分解产生)鸟氨酸循环肝当前第28页\共有65页\编于星期五\20点氨的生成与清除示意图氨基酸尿素鸟氨酸循环肠肌肉血肝肾NH3的生成NH3的清除当前第29页\共有65页\编于星期五\20点1.血氨水平升高的原因（1）尿毒合成不足,氨的清除不足肝功能障碍，肝内酶系统损害，使鸟氨酸循环受阻，NH3转变为尿素的过程障碍；ATP供应减少；侧枝循环形成、门-体分流术，使NH3绕过肝脏入血。当前第30页\共有65页\编于星期五\20点（2）氨的产生过多①上消化道出血肠道细菌血液蛋白质NH3②肝硬化时胃肠道功能紊乱，未消化的蛋白质细菌生长活跃，产NH3

③合并肝肾综合征血尿素弥散到胃肠道尿素酶尿素NH3

④肌肉震颤产生NH3.当前第31页\共有65页\编于星期五\20点血氨升高的原因脑清除不足生成增多鸟氨酸循环NH3肠细菌尿素氨基酸尿素酶尿素当前第32页\共有65页\编于星期五\20点2.氨对脑组织的毒性作用正常NH3在血液中（弱酸）以NH4+存在，不易通过血脑屏障，当NH3↑后NH3可自由通过血脑屏障，另外当通透性增高时NH3也可易通过血脑屏障。可出现以下作用：（1）干扰脑组织的能量代谢：主要是干扰葡萄糖生物氧化的正常进行。当前第33页\共有65页\编于星期五\20点氨对脑组织的毒性作用当前第34页\共有65页\编于星期五\20点NH3+a-酮戊二酸

NH3+谷氨酸

谷氨酰胺消耗a-酮戊二酸：ATP消耗NADH：ATP消耗ATP：ATP

NADHATP当前第35页\共有65页\编于星期五\20点(2)使脑内神经递质发生改变（谷氨酸、乙酰胆碱等兴奋性递质减少；谷氨酰胺、r-氨基丁酸等抑制性递质增多）

1）氨抑制丙酮酸氧化脱羧过程丙酮酸乙酰COA+胆碱

乙酰胆碱

—NH3当前第36页\共有65页\编于星期五\20点r-氨基丁酸转氨酶3）r-氨基丁酸琥珀酸

—谷氨酸NH32）

NH3+谷氨酸→谷氨酰胺当前第37页\共有65页\编于星期五\20点K+Na+NH3NH3（3）氨对神经细胞膜的抑制作用1）

氨干扰神经细胞膜Na+-

K+ATP酶活性，2）氨可与钾离子竞争通过细胞膜上，细胞内缺钾。当前第38页\共有65页\编于星期五\20点用氨中毒学说难以解释的事实：1、肝性昏迷患者约20%血氨是正常的，有的肝硬化患者血氨很高但不发生昏迷2、有些病人在昏迷初期血氨虽然明显升高，但经处理后血氨转为正常时症状无好转3、暴发性肝炎病人，减氨疗法无效果当前第39页\共有65页\编于星期五\20点（二）假性神经递质学说当前第40页\共有65页\编于星期五\20点

假性神经递质学说(falseneurotransmitterhepothesis)

由于Parkes在1970年报道左旋多巴治疗肝性昏迷获得成功，其后Fischer等提出假性神经递质学说。该学说认为，肝性脑病的发生是由于假神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍。当前第41页\共有65页\编于星期五\20点

网状结构位于中枢神经系统的中轴位置，对维持大脑皮层兴奋和醒觉有特殊作用。当前第42页\共有65页\编于星期五\20点脑干网状结构的主要机能1.觉醒与睡眠的调节2.注意力3.调节肌肉张力4.呼吸调节5.心血管反射中枢6.呕吐中枢病变时可能出现的临床表现1.意识障碍2.幻觉3.眩晕4.眼球运动障碍5.循环功能障碍6.呼吸功能障碍7.呃逆当前第43页\共有65页\编于星期五\20点多巴胺去甲肾上腺素苯乙醇胺羟苯乙醇胺脑干网状结构觉醒觉醒障碍嗜睡昏迷竞争皮层网状结构示意图生理肝性脑病当前第44页\共有65页\编于星期五\20点正常及假神经递质去甲肾上腺素苯乙醇胺多巴胺羟苯乙醇胺当前第45页\共有65页\编于星期五\20点

肠苯丙氨酸酪氨酸苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺单胺氧化酶氧化分解侧枝循环肝血液脑酪胺苯乙胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺ß-羟化酶当前第46页\共有65页\编于星期五\20点（三）氨基酸失衡学说当前第47页\共有65页\编于星期五\20点正常情况下血浆支链氨基酸(BCAA):亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸芳香族氨基酸(AAA):苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

BCAA/AAA=3-3.5。

肝性脑病时

BCAA/AAA=0.6-1.2。当前第48页\共有65页\编于星期五\20点.为什么比值降低呢？

().肝功能障碍时,对胰岛素的灭活减少。

胰岛素肌肉分解、利用BCAA

()．肝功能障碍胰高血糖素灭活减少，胰高血糖素组织蛋白分解代谢使大量AAA

从肝脏和肌肉释放入血

().肝功能障碍,AAA在肝转化能力BCAAAAAAAA当前第49页\共有65页\编于星期五\20点2.氨基酸失衡与肝性脑病支链氨基酸与芳香族氨基酸同一个载体

当前第50页\共有65页\编于星期五\20点支链氨基酸芳香族氨基酸苯丙氨酸苯乙胺苯乙醇胺酪氨酸芳香族氨基酸脱羧酶酪胺ß-羟化酶羟苯乙醇胺酪氨酸羟化酶多巴多巴胺去甲肾上腺素多巴脱羧酶ß-羟化酶色氨酸5-羟色胺血浆色氨酸羟化酶脑苯丙氨酸羟化酶血脑屏障当前第51页\共有65页\编于星期五\20点假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说不能解释的现象1、在动物实验中，使正常大鼠脑的多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍然清醒。2、慢性肝病患者BCAA/AAA比值均低于正常。3、给某些肝性脑病的肝硬化患者输注BCAA，脑病未见明显改善。当前第52页\共有65页\编于星期五\20点（四）GABA学说当前第53页\共有65页\编于星期五\20点

1980年在家兔实验性肝性脑病中发现血清GABA水平升高，在发生肝性脑病的动物和患者均发现GABA受体数量增多。当前第54页\共有65页\编于星期五\20点血清GABA主要来源于肠道，经门静脉入肝被清除。正常情况下，血清GABA不能通过血脑屏障，但实验发现肝功能衰竭（血脑屏障通透性增强）时GABA通过血脑屏障进入脑组织增多。进入脑组织的GABA与突触前后神经元的特异性GABA受体相结合而发挥其抑制作用.当前第55页\共有65页\编于星期五\20点Cl-GABA脑神经元突触前后膜上GABA受体血脑屏障当前第56页\共有65页\编于星期五\20点肝解毒含硫化合物升高可从呼吸道排出肝臭抑制尿素合成抑制线粒体的呼吸过程抑制Na-K-ATP酶活性肠道细菌严重肝病正常当前第57页\共有65页\编于星期五\20点2、脂肪酸肝清除抑制神经细胞Na＋-K＋-ATP酶活性3、酪氨酸酚肝解毒4、色氨酸吲哚、甲基吲哚肝解毒正常严重肝病可引起肝性脑病当前第58页\共有65页\编于星期五\20点三、肝性脑病的影响因素当前第59页\共有65页\编于星期五\20点1、氮的负荷增加外源：上消化出血，过量蛋白饮食，输血内源：肝肾综合征等所致的氮质血症、低钾性