糖尿病和痴呆症

糖尿病和痴呆症第一页，共五十四页，编辑于2023年，星期一概述痴呆症与阿尔兹海默病糖尿病增加痴呆症的发病风险血糖控制和痴呆症痴呆症的治疗和护理第二页，共五十四页，编辑于2023年，星期一认知障碍认知障碍的分类感知觉障碍思维障碍注意障碍记忆障碍智能障碍自知障碍精神发育迟缓痴呆可逆性痴呆不可逆性痴呆阿尔茨海默病是最常见的不可逆性痴呆类型多发梗死性痴呆是第二常见的不可逆性痴呆类型第三页，共五十四页，编辑于2023年，星期一什么是痴呆症定义超过60-70种疾病引起的症状是指人的智力功能逐渐下降，并严重到足以干扰人们正常的日常活动和社会关系的综合征NationalInstituteonAging-1995No.95-3782.第四页，共五十四页，编辑于2023年，星期一痴呆症的临床表现表现为如下功能的下降记忆视觉空间关系日常表现行为语言与交流能力抽象思考学习及进行数学计算第五页，共五十四页，编辑于2023年，星期一痴呆症的分类两种类型：可逆性痴呆不可逆性痴呆必须加强诊疗来排除可逆的痴呆类型第六页，共五十四页，编辑于2023年，星期一可逆性痴呆症的发病原因导致可逆性痴呆的原因：D=药物、神志不清E=情绪(如抑郁)、内分泌失调M=代谢紊乱E=眼损伤、耳损伤N=

营养失调T=头部肿瘤、中毒、头部创伤I=传染性疾病A=酒精，动脉硬化第七页，共五十四页，编辑于2023年，星期一不可逆性痴呆的发病原因阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）是最常见的不可逆性痴呆类型多发梗死性痴呆是第二常见的不可逆性痴呆类型脑细胞死亡较大的脑血管和动脉的堵塞突然发病与以往的中风和高血压有关可以通过诊断过程查出第八页，共五十四页，编辑于2023年，星期一阿尔茨海默病根据估计

在美国4,000,000人患有阿尔茨海默病25-35%的85岁以上老人患有一段时间的痴呆65岁以上患者人数所占比例是其它所有年龄区间患者人数总和的两倍照顾患阿尔茨海默氏病患者的费用每年高达47,000美元(NIH)第九页，共五十四页，编辑于2023年，星期一阿尔茨海默病患病率的全球预测BrookmeyerR,etal.Alzheimer’sandDementia.2007;3:186-191.8060402002010202020302040205080604020020102020203020402050年年男性女性早期晚期早期晚期患病率(百万)患病率(百万)第十页，共五十四页，编辑于2023年，星期一正常的大脑与阿尔茨海默病患者的大脑对比正常大脑阿尔茨海默氏病患者的大脑第十一页，共五十四页，编辑于2023年，星期一阿尔茨海默病患者与正常的81岁女性中央沟的比较FromWholeBrainAtlasat/AANLIB/home.html第十二页，共五十四页，编辑于2023年，星期一阿尔茨海默病带来的变化血流量减少神经原纤维缠结神经炎斑海马、大脑皮层、下丘脑和脑干的变性第十三页，共五十四页，编辑于2023年，星期一影响认知功能的情况认知功能降低与随老龄化发生的痴呆症：贡献因子年龄性别遗传疾病状态药物治疗抑郁社会经济环境社会参与度体力活动认知活动营养状况第十四页，共五十四页，编辑于2023年，星期一假设代谢综合征是更好的痴呆症风险预测因子增加的风险归因于多种损害大脑功能并增加痴呆症风险的合并症高皮质醇血症高血糖或明显的T2DM炎症反应高血压高脂血症中年的向心性肥胖可独立于糖尿病和心血管合并症而增加痴呆症的风险在向心性肥胖最严重的患者，其痴呆症的风险可增加3倍WhitmerRA,etal.Neurology.2008;71:1057-1064.影响认知功能的情况第十五页，共五十四页，编辑于2023年，星期一用体质指数BMI进行的研究1BMI是一个较差的来研究代谢机制的指标向心性肥胖2内脏脂肪含量随年龄而增长由痴呆导致的体重减轻降低了BMI可作为疾病发生风险的预测指标的能力1.WaltonC,etal.JClinEndocrinolMetab.1992;75:170-1752.LuchsingerJA,etal.JNutrHealthAging.2008;12:127-1313.KellerHH,ØstbyeT.JNutrHealthAging.2005;9:316-320生物标记物：肥胖和腹部脂肪第十六页，共五十四页，编辑于2023年，星期一BMI作为痴呆症的一种预测指标1.WhitmerRA,etal.BMJ.2005;330:1360-1364.2.GustafsonD,etal.ArchInternMed.2003;163:1524-1528.

00.511.522.5肥胖(≥30)超重(25<30)体重过轻(<18.6)男性女性中年BMI与痴呆的风险危害比00.20.40.60.811.21.41.670岁时BMI75岁时BMI79岁时BMI危害比AD血管性痴呆79－88岁女性：BMI与AD及

血管性痴呆第十七页，共五十四页，编辑于2023年，星期一Adaptedfrom:Carlsson.JAlzheimer’sDis.2010;20:711-722.2型糖尿病高血糖高胰岛素血症伴发疾病高血压肥胖血脂紊乱低HDL-C高TG微小，致密的LDL微粒淀粉样蛋白-b代谢淀粉样蛋白-b生成淀粉样蛋白-b清除减少脑血管功能失调内皮功能障碍平滑肌细胞增殖微梗死白质改变局部脑缺血炎症加速阿尔兹海默病的神经病变糖尿病与阿尔兹海默病的病理学第十八页，共五十四页，编辑于2023年，星期一阿尔茨海默病的发病风险与性别和代谢综合征的关系p<.001p<.001p=.994012345678910总体(n=959)女性(n=662)男性(n=337)无代谢综合征代谢综合征患阿尔兹海默病的比例VanhanenM,etal.Neurology.2006;67:843-847.第十九页，共五十四页，编辑于2023年，星期一概述痴呆症与阿尔兹海默病糖尿病增加痴呆症的发病风险高胰岛素血症向心性肥胖炎症：c-反应蛋白

遗传易感性血糖控制和痴呆症痴呆症的治疗和护理第二十页，共五十四页，编辑于2023年，星期一影像学检查：2型糖尿病对脑结构的影响：白质和海马萎缩第二十一页，共五十四页，编辑于2023年，星期一2型糖尿病和萎缩的海马和杏仁核无糖尿病糖尿病6.16.26.36.46.5无糖尿病糖尿病4.34.44.54.64.7p=0.042p=0.004海马

容量(ml)杏仁核含量(ml)Fig.2.大脑MRI示糖尿病个体(n=41)与无糖尿病个体(n=465)的海马含量和杏仁核含量(+标准误).脑含量数值经年龄和性别校正，并按平均头颅尺寸标化。T.denHeijer等.:大脑MRI示T2DM与内侧颞叶结构萎缩第二十二页，共五十四页，编辑于2023年，星期一以四分位数表示的糖化血红蛋白

(HbA1c)和脑萎缩率之间的关联箱式图显示：不同的糖化血红蛋白水平的脑萎缩率之间存在显著差异组间差异p=0.0001Enzinger,C.etal.Neurology.2005;64:1704-1711-1.20-1.00-0.80-0.60-0.40-0.200.000.204.4-5.25.3-5.55.6-5.85.9-9.0HbA1c(%)每年脑容量变化（%）第二十三页，共五十四页，编辑于2023年，星期一2型糖尿病患者认知功能障碍的潜在原因StrachanMWJ.DiabeticMedicine.2011;28:141-147遗传易感性脑微血管疾病晚期糖基化终产物急性高血糖反复发作低血糖炎症介质抑郁症丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调血脂异常药物疗法功能性大脑胰岛素缺乏淀粉样沉积物流变学因素高血压大血管疾病认知障碍第二十四页，共五十四页，编辑于2023年，星期一2型糖尿病影响痴呆症发病风险的方式代谢：

胰岛素、胰岛素抵抗营养：

肥胖、高半胱氨酸、维生素B炎症： C-反应蛋白、IL6、TNF-

脑血管：

中风、血压、白质的变化，血流量基因： PPAR、钙激活中性蛋白酶…第二十五页，共五十四页，编辑于2023年，星期一可能的糖尿病与痴呆症关系模型2型糖尿病缺血性脑血管病“阿尔茨海默型”病理胰岛素抵抗高血糖症认知能力降低代谢综合征易感基因环境因素BiesselsGJ,etal.BiochemSocTrans.2005;33(Pt5):1041-1044.第二十六页，共五十四页，编辑于2023年，星期一糖尿病增加了痴呆症的发病风险LuFP,etal.PLosOne.2009;4:e4144痴呆症的相对危险度研究非糖尿病糖尿病第二十七页，共五十四页，编辑于2023年，星期一糖尿病增加了阿尔兹海默病的发病风险研究AD的相对危险度非糖尿病糖尿病LuFP,etal.PLosOne.2009;4:e4144第二十八页，共五十四页，编辑于2023年，星期一糖尿病增加了血管性痴呆的发病风险研究血管性痴呆的相对危险度非糖尿病糖尿病LuFP,etal.PLosOne.2009;4:e4144第二十九页，共五十四页，编辑于2023年，星期一多种可能增加痴呆症发病风险的机制

高胰岛素血症已有研究表明外周高胰岛素血症增加了痴呆症的发病风险胰岛素由胰岛素降解酶(IDE)降解IDE可降解β

淀粉样蛋白(Aβ)

QiuWQ,etal.NeurobiolAging.2006;27:190-198第三十页，共五十四页，编辑于2023年，星期一背景：胰岛素水平对记忆力和大脑其他功能有重要作用。胰岛素抵抗综合征（慢性外周胰岛素水平升高，胰岛素作用降低，大脑胰岛素水平降低）与年龄相关的记忆力减低和阿尔兹海默病的发病相关。设计：实验组通过对老年患者高胰岛素正葡萄糖钳夹造成高胰岛素血症；对照组输入生理盐水结果1：实验组的高胰岛素水平增加Aβ42水平（与受试者年龄相关）结果2：胰岛素介导的Aβ42水平改变会影响受试者记忆力。随着Aβ42水平增加，记忆力下降。结果３：高胰岛素血症可造成脑脊液中促炎因子水平的上升（IL-1β,IL-6,TNF-α）,从而促进中枢神经系统的炎症。多种可能增加痴呆症发病风险的机制

胰岛素水平CraftS.NeurobiolAging.2005Dec;26Suppl1:65-9;与对照组相比，实验组脑脊液Aβ增加，在年龄越大的人群增加越大

受试者年龄胰岛素介导的Aβ42水平改变会影响受试者记忆力第三十一页，共五十四页，编辑于2023年，星期一

体内脂肪与胰岛素的相互作用偏瘦的老年2型糖尿病患者胰岛素分泌受损，但胰岛素抵抗较低肥胖的老年2型糖尿病患者血浆胰岛素水平正常，胰岛素抵抗较高体内脂肪占总体重的比例随年龄而增加，并聚集于内脏胰岛素的作用或许会因老龄化过程身体成分的变化而改变ScheenJ.DiabetesMetab.2005;31(SpecNo2):5S27-5S34多种可能增加痴呆症发病风险的机制

胰岛素、向心性肥胖老龄化和胰岛素：一种并发症第三十二页，共五十四页，编辑于2023年，星期一炎症：c-反应蛋白(CRP)大量观察性研究表明CRP与血管转归有关在代谢综合征和2型糖尿病患者，CRP有升高CRP水平>3.0mg/L血管转归的危险性增加，与其他心血管危险因素如LDL-C、IL-6和同型半胱氨酸相比，相对危险性更大需要为CRP的监测提供临床指导很少有研究涉及痴呆症和CRP1：Rotterdam研究发现HR1.12(0.99-1.25)ApoE4等位基因和CRP之间的关系2与有载脂蛋白E4(-)等位基因相比，有载脂蛋白E4(+)等位基因的个体CRP水平较低1.VanDijkEJ,etal.Circulation.2005;112:900-905;2.JudsonR,etal.Atherosclerosis.2004;177:345-351多种可能增加痴呆症发病风险的机制

炎症反应第三十三页，共五十四页，编辑于2023年，星期一2型糖尿病和痴呆症的遗传学：由PPAR调节的炎症标志物PPARαC－反应蛋白内皮素-1纤维蛋白原IL-6PPARγC－反应蛋白基质金属蛋白酶－9纤溶酶原激活抑制物－1TNF-α多种可能增加痴呆症发病风险的机制

炎症反应和遗传学第三十四页，共五十四页，编辑于2023年，星期一并发痴呆症的2型糖尿病患者发生变化的顺序图早期因素老化晚期高血压/中风肌肉含量胰岛素向心性肥胖B族维生素/同型半胱氨酸脂类环境与社会因素遗传学运动糖尿病痴呆/AD饮食炎症大脑变化第三十五页，共五十四页，编辑于2023年，星期一结论12型糖尿病增加痴呆症和无痴呆型认知功能障碍的发病率(cognitiveimpairmentnodementia，CIND)多种可能增加痴呆症发病风险的机制高胰岛素血症向心性肥胖炎症：c-反应蛋白

遗传易感性第三十六页，共五十四页，编辑于2023年，星期一结论2基于人口的研究发现了痴呆和T2DM的相关性以及他们的共同作用因子T2DM患者中发现海马萎缩可能的通路“IDE->Aβ

”可被外周和CNS系统的胰岛素水平所影响C反应蛋白与E4+等位基因缺失导致的临床合并结局升高的风险相关胰岛素也许是T2DM和痴呆/CIND相互作用的通路MR分析显示>后海马组织的萎缩和增强的白质信号=提示大脑的改变与T2DM和中风相关第三十七页，共五十四页，编辑于2023年，星期一概述痴呆症与阿尔兹海默病糖尿病增加痴呆症的发病风险血糖控制和痴呆症痴呆症的治疗和护理第三十八页，共五十四页，编辑于2023年，星期一认知障碍与血管疾病及糖尿病的关系

认知功能影响心血管疾病和血糖控制DeGalanBE,etal.Diabetologia.2009;52:2328-2336目的：参与ADVANCE研究的11140名T2DM患者，检测是否认知水平会影响CVD及血糖控制方法：使用简易精神状态调查问卷(MiniMentalStateExamination，MMSE)检测受试者基线时、2年随访期、研究结束时的认知功能，并以得分分类：1.得分为28-30(‘正常',n=8,689),2.得分为24-27(‘轻度认知功能障碍',n=2,231)3.得分<24(‘严重认知功能障碍',n=212).第三十九页，共五十四页，编辑于2023年，星期一认知障碍与血管疾病及糖尿病的关系结果1临床结局校正了多元因素（HR，95%CI）P值轻度认知功能障碍vs正常认知功能主要心血管事件1.27(1.11–1.46)0.0006心血管死亡1.41(1.16–1.71)0.0006全因死亡1.33(1.16–1.54)<0.0001严重认知功能障碍vs正常认知功能主要心血管事件1.42(1.01–1.99)0.0426心血管死亡1.56(0.99–2.46)0.0552全因死亡1.50(1.06–2.12)0.0225与正常认知功能相比，轻度和严重认知障碍可显著增加多元校正后的主要心血管事件的风险、心血管死亡风险及全因死亡风险DeGalanBE,etal.Diabetologia.2009;52:2328-2336第四十页，共五十四页，编辑于2023年，星期一认知障碍与血管疾病及糖尿病的关系结果2患者比例（%）主要心血管事件心血管死亡全部死亡任意低血糖事件严重低血糖事件正常认知功能轻度认知功能障碍严重认知功能障碍*pfortrend<0.0001随访发现：患者的临床结局与基线时认知功能相关。认知功能障碍越严重者发生心血管和严重低血糖事件的比例越大。DeGalanBE,etal.Diabetologia.2009;52:2328-2336第四十一页，共五十四页，编辑于2023年，星期一LaunerLJ,etal.LancetNeurology.2011;10:969-977Difference*P-值数字符号替换测试（DSST）得分0.32(-0.28,0.91)0.2997总脑容量4.62(2.0,7.3)0.0007背景：T2DM患者有发生认知障碍和脑萎缩的风险。本研究旨在探索40个月后，相比被随机分到标准治疗组的患者(目标A1C7.0-7.9%)，被随机分到强化降糖组（目标A1C≤6.0%)的患者是否会有更好的认知功能和更大的脑容量方法：双2×2因子设计，平行研究，多中心随机研究。入组55－80岁的T2DM患者（n=2977;平均年龄62.3岁），所有患者HbA1c>7.5%,具有高CVD风险。在基线、20个月、40个月时使用DSST（

DigitSymbolSubstitutionTest数字符号替换测试）调查患者的认识功能，并使用MRI测量患者脑容量。结果：两个治疗组的DSST得分无差异。但强化降糖组的脑容量大于标准治疗组。*强化组减标准组得分的最小二乘均值（95%CI）认知障碍与血管疾病及糖尿病的关系

血糖控制影响认知功能－ACCORD-MIND研究第四十二页，共五十四页，编辑于2023年，星期一严重低血糖可增加痴呆症的发病风险WhitmerRA,etal.JAMA.2009;301:1565-1572严重低血糖的发作次数危害比95%置信区间01--11.261.10-1.4921.801.37-1.263次以上1.941.42-2.64第四十三页，共五十四页，编辑于2023年，星期一概述痴呆症与阿尔兹海默病糖尿病增加痴呆症的发病风险血糖控制和痴呆症痴呆症的治疗和护理第四十四页，共五十四页，编辑于2023年，星期一阿尔茨海默病的预后阿尔茨海默病的患者大脑功能有一个缓慢渐进的下降。药物可以延缓、但不会停止疾病的进展时间大脑功能第四十五页，共五十四页，编辑于2023年，星期一终末期痴呆症预后<6个月：需要完全依赖日常生活技能协助(穿衣，洗澡，大小便)的严重痴呆症患者，无法行走，只能说几句话伴发疾病-吸入性肺炎，泌尿道感染，褥疮，败血症。无法保持热量的摄入，在6个月内体重下降10％以上(不经喂食管)第四十六页，共五十四页，编辑于2023年，星期一非正式治疗痴呆症的概念模型大脑病理学非正式治疗时间/成本行为问题看护人员监督非正式治疗的其他预测因子●社会人口特征●社会支持、家庭特点●卫生系统特点并发症合并症ALD/IALD

限制痴呆LangaKM,etal.JGenInternMed.2001;16:770–778.第四十七页，共五十四页，编辑于2023年，星期一痴呆症的并发症高达50％患者出现妄想，大多数伴有偏执高达25％的患者出现幻觉也可能出现抑郁和社会隔离20％至40％的几率出现攻击行为(可