纯红细胞再障与促红素

纯红细胞再障与促红素第一页，共四十一页，编辑于2023年，星期一纯红细胞再障与促红素的应用

(Pureredcellaplasia,PRCA)纯红细胞再障概述，临床表现及诊断纯红细胞再障的系列报道促红素品名及区别纯红细胞再障发生机制及影响因素纯红细胞再障的处理第二页，共四十一页，编辑于2023年，星期一纯红细胞再障概述在70年前就有报道一种少见病，与多种疾病有关。但还没有发病率的确切数据一种血液病，有以下几方面的特征正细胞正色素性贫血网织红细胞减少具有原幼红细胞几乎消失而其他两系正常的骨髓像CasadevalletalNEnglJMed2002;346:469-475第三页，共四十一页，编辑于2023年，星期一纯红细胞再障概述近年来(1998)出现了应用促红素的慢性肾衰病人中发生纯红细胞再障(PRCA)的报道大多与应用促红素α(Eprex®)有关病因是在体内产生了抗红细胞生成素中和抗体CasadevalletalNEnglJMed2002;346:469-475GershonetalNEnglJMed2002;346:1584-1585CasadevallandMayeuxNEnglJMed2002;346:1585(correctionNEnglJMed2002;347:458)第四页，共四十一页，编辑于2023年，星期一纯红细胞再障临床表现促红素治疗相关性PRCA↓促红素治疗效果下降，血红蛋白水平下降↓病人发生严重贫血，需依赖于输血第五页，共四十一页，编辑于2023年，星期一纯红细胞再障诊断标准只有通过行骨髓涂片和血细胞计数才能明确诊断需符合以下特征性表现：正细胞正色素性贫血网织红细胞计数<10,000/mm3骨髓象中的原幼红细胞几乎消失(<5%)原幼红细胞在早期即发生成熟障碍能检测出特异性的抗促红细胞生成素抗体CasadevalletalNEnglJMed2002;346:469-475CasadevallandMayeuxNEnglJMed2002;346:1585(correctionNEnglJMed2002;347:458)第六页，共四十一页，编辑于2023年，星期一纯红细胞再障的系列报道2002年11月考虑到40例有关应用Eprex®后出现PRCA的病例报告后，欧盟要求把对Eprex®的警告加入SmPC2002年2月Casadevall等在NEJM的文章中描述了13个PRCA病人的抗促红素中和抗体2002年5月FDANEJM信函中报道了从1997年7月到2001年12月期间的82个病例

-其中4例发生在美国国内，为应用促红素α(Eprex®)之后

-另外78例发生在欧洲，为应用促红素α（Eprex®）之后CasadevalletalNEnglJMed2002;346:469-475GershonetalNEnglJMed2002;346:1584-1585第七页，共四十一页，编辑于2023年，星期一纯红细胞再障的系列报道2002年5月FDA在NEJM上的信中指出：促红素的用药剂量与纯红细胞再障的发生无关2002年5月Casadevall和Mayeux在NEJM上报道了从欧洲，澳大利亚，加拿大的39例病人血清中检测出抗促红素中和抗体

-38例应用了促红素α(Eprex®)-只有1例应用促红素β(罗可曼®)CasadevalletalNEnglJMed2002;346:469-475CasadevallandMayeuxNEnglJMed2002;346:1585(correctionNEnglJMed2002;347:458)第八页，共四十一页，编辑于2023年，星期一~02年5月31日在应用Eprex®后共有141例可疑PRCA病例，114例确诊病例

-与通过静脉或皮下给药应用Eprex®有关

-通过皮下给药途径的发病率高纯红细胞再障的系列报道Johnson&Johnson2002第九页，共四十一页，编辑于2023年，星期一促红素α相关性PRCA的病例报告Johnson&JohnsonGershonetalNEnglJMed2002;346:1584-1585Johnson&Johnson2002在此期间内美国以外未被报道的有9例第十页，共四十一页，编辑于2023年，星期一促红素品名及区别促红素αEprex®

安进公司，美国销售

Procrit强生公司，美国销售(肿瘤)Eprex®

强生公司，美国以外

ESPO日本麒麟日本、中国促红素β

罗可曼(Recormon)罗氏公司，东南亚(neocormon)欧洲第十一页，共四十一页，编辑于2023年，星期一罗可曼®和Eprex®-显著差异活性成分结构药物动力学和药效学特性生物学特性配方贮藏和使用的特殊注意事项第十二页，共四十一页，编辑于2023年，星期一活性成分的区别结构促红素β和促红素α主要是碳水化合物的结构和异构体构成的差别促红素β有6~7个异构体，促红素α有5个异构体促红素β碱性异构体的比例比促红素α多StorringetalBrJHaematol1998;100:79-89第十三页，共四十一页，编辑于2023年，星期一用IEF比较异构体的构成StorringetalBrJHaematol1998;100:79-89第十四页，共四十一页，编辑于2023年，星期一活性成分的差别皮下给药后的药物动力学和药效学特性促红素β的半衰期更长促红素β的血清浓度明显高于促红素α促红素β的网织红细胞反应明显高于促红素α生物学特性促红素β有更高的生物学活性StorringetalBrJHaematol1998;110:79-89HalstensonetalClinPharmacolTher1991;50:702-712第十五页，共四十一页，编辑于2023年，星期一小结：活性成分的差别促红素β有不同的生物学、药物动力学和药效学特性促红素β比促红素α半衰期长，血清浓度和网职红细胞反应显著高于促红素α第十六页，共四十一页，编辑于2023年，星期一纯红细胞再障发生机制多种因素(配方、储存)↓

促红素集聚或三维机构改变↓

促红素抗原性改变↓

刺激机体产生产生抗促红素抗体↓

抗体与促红素结合，促红素耗减↓

纯红细胞再障第十七页，共四十一页，编辑于2023年，星期一影响纯红细胞再障的因素配方的影响皮下注射的作用贮藏条件的影响第十八页，共四十一页，编辑于2023年，星期一配方的影响蛋白质具有三维结构，如果剂型没有充分稳定化，就容易使之在溶液中具有不稳定性不稳定性导致三维构象的改变，从而发生蛋白质的集聚或者断裂可能改变蛋白质的免疫原性和效能第十九页，共四十一页，编辑于2023年，星期一配方的影响促红素是一种强有力的激素，给药浓度非常低如果没有成分稳定化，可能发生集聚或变性免疫原性增强，而生物活性降低一种合适的药剂配方要求便于安全运输和操作，同时没有发生集聚和变性的危险这在自我给药的情况下尤为重要第二十页，共四十一页，编辑于2023年，星期一配方成分上的差别罗可曼®和Eprex®在药剂稳定化步骤中所用的试剂种数不同罗可曼®所用试剂大于5种Eprex®只用2种罗可曼®和Eprex®所用稳定剂种类不同Eprex®的配方在1998年后发生了改变：吐温80和甘暗算替代了人血清白蛋白(HSA)罗可曼®从来不含人血清白蛋白，自从十余年前投产以来，配方中所用的稳定剂一直保持不变，而生产厂址也没有迁移过配方的影响第二十一页，共四十一页，编辑于2023年，星期一促红素生产中使用的主要药剂稳定剂

促红素α*

促红素α**

罗可曼®(美国)(欧洲)(促红素β)人血清白蛋白明胶80明胶20

甘氨酸甘氨酸其他5种氨基酸的复合物氯化钙尿素*Epogen®，Procrit®，Eprex®priorto1998；**Eprex®after1998配方的影响第二十二页，共四十一页，编辑于2023年，星期一小结：配方的重要性促红素的配方中必须含有效的稳定剂以防集聚和变性以及继发免疫原性增强和生物活性降低以便安全运输和处理十余年来，罗可曼®所含的剂型稳定剂没有任何改变Eprex®所含的剂型稳定剂在1998年后作过调整剂型稳定剂的区别似乎决定了它们总体上不同的稳定性，而这在罗可曼®和Eprex®所推荐的贮存和处理原则中得到了体现配方的影响第二十三页，共四十一页，编辑于2023年，星期一皮下给药的作用基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通常对人体没有免疫原性第二十四页，共四十一页，编辑于2023年，星期一皮下给药的作用如果人类蛋白的结构发生改变(如变性或集聚)，从而被机体认作异体蛋白，那么它就会产生免疫原性当一种结构改变的蛋白采用皮下注射的方式进入人体时，这种产生免疫原性的过程更容易被触发第二十五页，共四十一页，编辑于2023年，星期一所观察到的病例的纯红细胞再障模式是否由促红素的皮下给药诱发？两项独立的观察评论的结果提示，有其他因素能更好的解释最近纯红细胞再障病例的急剧上升第二十六页，共四十一页，编辑于2023年，星期一加拿大肾脏病协会委员会的观点虽然报道的绝大多数PRCA病例牵涉到促红素的皮下注射，但是相当系列的证据并不支持把给药途径本身作为主要因素：给药途径可能增强免疫原性，但并不会产生免疫原性

1.1998年以前，也就是Eprex®主要采用皮下给药途径的时候，这种病例相当少见

2.在使用其他促红细胞生成物质的人群中很少有

PRCA病例的报道，而这些药物同样广泛的采用皮下注射途径Levinetal.CanadianSocietyofNephrologyletter;15August2002第二十七页，共四十一页，编辑于2023年，星期一促使Eprex®产生免疫原性的潜在因素PRCA病例与不含人血清白蛋白的预注式注射器的引入存在时间上的相关性预注式注射器中含有的硅油小滴在一定条件下可能促进蛋白的集聚，从而诱导抗促红素抗体的产生药品分发环节中操作不当以及缺乏温度控制Levinetal.CanadianSocietyofNephrologyletter;15August2002HealthSciencesAuthority,Singapore,DrugSafetyInformationNo.5;27August2002第二十八页，共四十一页，编辑于2023年，星期一

小结：皮下给药的作用安全给予一种蛋白质的关键在于这种蛋白在溶液中的稳定性日益风行的皮下给药途径不可能促发PRCA病例数的上升给药途径不会赋予免疫原性1998年以前或是使用其他皮下注射的促红细胞生成的药物，都鲜有患者发生纯红细胞再障因此更大的可能是，九十年代末Eprex®配方的改变导致了它相对的不稳定性，而皮下给药则加剧了这种不稳定性第二十九页，共四十一页，编辑于2023年，星期一贮藏的影响Eprex®

贮存于2~8℃，不宜冷冻与振荡，避光保存柜藏期限18(注射器中)或24个月(玻璃瓶中)罗可曼®

贮存于2~8℃可离开冰箱达3(注射器中)或5天(玻璃瓶和暗盒中)柜藏期限24(注射器和暗盒中)或36个月(玻璃瓶中)Eprex®andNeoRecomon®SmPCs第三十页，共四十一页，编辑于2023年，星期一导致Eprex®免疫原性的潜在因素PRCA的发生和无HAS的Eprex®注射剂应用之间的暂时关系注射器中的硅油滴在特定条件下可能导致促红素的聚集，从而导致抗促红素抗体的形成在Eprex®分发过程中缺乏温度控制以及不合理的使用Levinetal.CanadianSocietyofNephrologyletter;15August2002HealthSciencesAuthority,Singapore,DrugSafetyInformationNo.5;27August2002第三十一页，共四十一页，编辑于2023年，星期一皮下给药的优势比静脉给药更有效在相对较低的剂量下就能将血红蛋白维持在相同的靶目标水平所需剂量的减少导致治疗成本的降低最近对27项前瞻IV/SC对比研究的meta分析(n=916)在皮下注射促红素的患者中平均剂量的减少达48IU/千克体重/周平均每年每位患者节约$1,761BesarabetalAmJKidneyDis2002;40:439-446第三十二页，共四十一页，编辑于2023年，星期一皮下给药的优势皮下给药途径允许自我给药，从而有利于患者的独立并能增进依从性皮下给药的罗可曼®能够通过一种用户友好的自我给药装置(Reco-Pen®)1,2给予皮下给药的罗可曼®可以每周一次给药3,4从而减少患者针刺之苦而且对患者更方便1GallarRuizetalClinDrugInvest2000;20:151-1582KleophasetalNephrolDialTransplant2001;16:A1373WeissetalNephrolDialTransplant2000;15:2014-20194LocatellietalAmJKidneyDis2002;40:119-125第三十三页，共四十一页，编辑于2023年，星期一每周一次皮下给药的罗可曼®

在稳定血液透析病人中的两项罗可曼®

研究(combinedn=331)Weisset2002：罗可曼®每周一次与每周2~3次给药，在维持血红蛋白水平方面同样安全有效Locatellietal2002：罗可曼®每周一次与没周3次治疗，在维持红细胞比容方面疗效一致，剂量需求相当WeissetalNephrolDialTransplant2000;15:2014-2019LocatellietalAmJKidneyDis2002;40:119-125第三十四页，共四十一页，编辑于2023年，星期一每周一次皮下给药的罗可曼®罗可曼®每周一次的皮下给药与每周3次给药同样耐受性良好1,2没有注射局部疼痛的报道1,2强有力的临床证据表明，与促红素α相比，相当剂量的罗可曼®皮下给药所引起的局部不适要轻得多31WeissetalNephrolDialTransplant2000;15:2014-20192LocatellietalAmJKidneyDis2002;40:119-1253VeysetalClinNephrol1998;49:41-44第三十五页，共四十一页，编辑于2023年，星期一对于透析病人和慢性肾脏病病人，美国和欧洲的指南都倾向于采用皮下给药的方式EBPGNephrolDialTransplant1999;14(Suppl5)NKF-DOQIguidelinesAmJKidneyDis1997;30(Suppl3):192-240NKF-K/DOQIguidelines