支气管哮喘的诊治进展2

殷凯生

2005年4月28日于北京

支气管哮喘的诊治进展

哮喘作为一种常见的慢性疾病，影响全球3亿人的健康。GINA2003由于哮喘和医生的束手无策而死于维也纳贝多芬1770-1827美国跳水名将洛加尼斯美国女影星沙朗司通哮喘诊断学的进展一哮喘病情严重度的分级

1未规律用药前

2规律用药前二非典型哮喘的诊断三难治性哮喘的诊断重视肺功能的测定

1不典型哮喘的诊断：“咳嗽变异性哮喘（coughvariantasthma，CVA）”,肺功能测定对于上述不典型哮喘的诊断是十分重要的。

2鉴别诊断的有用工具：肺通气功能测定有助于支气管哮喘与其他疾病的鉴别。

3帮助“低感知者”认识气道阻塞的存在：部分哮喘患者属于“低感知者”——对于气道阻塞的病理生理改变反应迟钝或无反应。这种病人由于不能及时就诊而预后不良。4客观地反映哮喘病情严重程度：相当一部分支气管哮喘病人由于不同程度地的受主观和心理因素的影响，高估或低估了自己的病情，而肺功能可以客观地反映哮喘病情严重程度。哮喘治疗学研究进展慢性持续性哮喘的治疗病因治疗环境控制特异性免疫学治疗重度哮喘发作的治疗

症状肺功能受损气道高反应性气道阻塞气道炎症（粘液分泌水肿血浆渗出）引起慢性气道炎症的危险因素哮喘发病金字塔哮喘控制的定义最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状最少的(不常有的)哮喘发作(加重)无急诊就医最少(或无)需用2激动剂无活动受限，包括运动PEF变异率<20%(接近)正常PEF最少的(或无)药物副作用全球哮喘防治创议(GINA2003年)哮喘治疗药物细胞水平的作用抗原病毒?腺苷运动粉/烟雾肥大细胞支气管痉挛血浆渗出感觉神经激活LABA病毒?气道高反应性巨噬细胞嗜酸性细胞T-淋巴细胞吸入激素BarnesNice2001全球哮喘防治创议(GINA2003年)速效吸入型2受体激动剂短效口服2受体激动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤全身性皮质激素吸入型糖皮质激素吸入长效2激动剂口服长效2激动剂白三烯调节剂甲基黄嘌呤色甘酸钠/尼多克罗米全身激素减量疗法哮喘的药物治疗快速缓解用药长期控制用药推荐的每日控制用药

吸入皮质激素二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)丙酸氟替卡松(FP)吸入长效2激动剂沙美特罗(Salmeterol)福莫特罗(Formoterol)吸入激素使用剂量换算表(成人每日)药物二丙酸倍氯米松布地奈德丙酸氟替卡松低剂量中剂量200–500µg200–400µg100–250µg高剂量500–1000µg400–800µg250–500µg>1000µg>800µg>500µg应根据病人对治疗的反应来决定给予药物的剂量，这是最重要的。全球哮喘防治创议(GINA2002年)人类b2肾上腺受体的分子结构糖基化413氨基酸b2激动剂结合点TMDI胞浆COOHIIIIIIVVVIVII432IL1EL123细胞外细胞膜NH2棕榈酰化榈FenoterolPirbuterolProcaterolSalbutamol(Albuterol)Terbutaline福莫特罗

沙美特罗起效时间作用维持时间快慢长短AdaptedfromGINA-guidelines2002,table7-4

吸入b2-激动剂的起效时间和维持时间吸入长效2激动剂沙美特罗高脂溶性药物通常20-30分钟起效维持时间达12小时2受体选择性最高剂量效应曲线平坦

(非浓度依赖型)福莫特罗水溶性及中等脂溶性3-5分钟起效维持时间可达8-12小时效应随剂量增加而增加

(浓度依赖型)全球哮喘防治创议(GINA2003年)吸入疗法

与吸入装置吸入疗法是平喘药理想的给药途径需要的药物剂量少作用迅速作用强全身副作用小正确选择和使用吸入装置的重要性吸入装置种类繁多,各有优缺点

pMDI

(手控定量压力气雾剂)

pMDI+储舞罐(spacer)

干粉吸入(都保,准纳器等)

溶液雾化吸入(Nebulizer)

正确掌握吸入装置的使用方法非常重要

影响疗效不良反应发生率

理想的吸入器应具备的特点在不同吸气流速下输送药物效能高，重复性好输出颗粒小(2-5微米)使用方便体积小易于携带可以储存多剂量经济实用有计数装置WolffandNiven.JAerosolMed.1994;7:89-106.Schlaeppietal.BrJClin

Pract.1996;50:14-19.干粉吸入装置的种类单剂量

Spinhaler®；Rotahaler®多剂量

碟式吸入器(Diskhaler®)

准纳器(Accuhaler®；

Diskus®)储存剂量型

都保®；Easyhaler®都保的内部结构吸气通道双螺旋通道的口器储药池刮药板定量药盘旋转把手内置干燥剂

都保的优点和不足与pMDI相似的优点

吸气启动，病人协调性要求低

肺沉积率较高

使用较pMDI方便

不需抛射剂，对病人无刺激

吸气流速依赖性，不适合<6岁儿童及严重哮喘发作

剂量定量时容易不准确

病人吸后无感觉

无准确计数装置优点不足滑杆计数器转轮存有药物的药囊密封带空带主轮药物输出口吸嘴密封带剥离器准纳器内部结构剖面图准纳器的优点与不足低吸气阻力，吸气力量小的老人、孩子都可使用每个剂量都预先设置好，不会导致使用前定量时产生错误不同吸气流速下输出剂量稳定性好每一剂量铝箔塑封包装，防潮性能好有准确计数装置病人吸后有感觉

吸气流速仍有依赖性，不适合<4岁儿童及严重哮喘发作

最大肺沉积率低于都保

优点不足持续性哮喘病人的治疗方案加倍剂量吸入激素加吸入长效ß2激动剂加缓释茶碱加抗白三烯药物如控制不好:低剂量吸入激素严重度Step1间歇发作 每日控制用药无需用药

其他选择方案

哮喘长期控制治疗方案(成人)

GINA2003年严重度Step2轻度持续 每日控制用药吸入激素200-500g

BDP或等剂量的其它激素

其他选择方案缓释茶碱，或

色甘酸钠，或

白三烯调节剂哮喘长期控制治疗方案(成人)

GINA2003年严重度Step3中度持续 每日控制用药吸入激素200-1000gBDP或等剂量的其它激素

加上长效吸入型2受体激动剂其他选择方案吸入激素(500-1000gBDP或等剂量)加上缓释茶碱

或吸入激素(500-1000gBDP或等剂量)加上口服长效2受体激动剂

或吸入高剂量激素(>1000gBDP或等剂量)

或吸入激素(500-1000gBDP或等剂量)加上白三烯调节剂哮喘长期控制治疗方案(成人)

GINA2003年严重度Step4重度持续 每日控制用药吸入激素(>1000gBDP或等剂量其它激素)加上长效吸入型2受体激动剂根据病情需要，加用以下一种或几种药物缓释茶碱白三烯调节剂长效口服2受体激动剂口服激素其他选择方案哮喘长期控制治疗方案(成人)

GINA2003年

Condemietal,AnnAllergyAsthmaImmunol1999*****010203040506001-45-89-1213-1617-2021-24治疗周数平均清晨PEFR的改变(l/min)Salmeterol50µgbd+FP100µgbdFP250µgbdp<0.001*低剂量氟替卡松+沙美特罗与中等剂量氟替卡松

对肺功能改变的比较051015202530351-45-89-1213-1617-2021-24Weeks无症状天数变化%Salmeterol50µgbd+FP100µgbdFP250µgbd低剂量氟替卡松+沙美特罗与中等剂量氟替卡松

对无症状天数的影响***********

p<0.014*

p<0.001

Condemietal,AnnAllergyAsthmaImmunol1999吸入激素+沙美特罗vs

吸入激素+茶碱对8个随机对照实验荟萃分析涉及1330名哮喘病人吸入激素加用沙美特罗50or100µgbd(n=661)或茶碱150mgbd(n=669)用药时间均超过2周Davies,RespirMed,1998-2002040茶碱沙美特罗

清晨PEF沙美特罗茶碱00.51.01.51.67不良反应危险比吸入激素+沙美特罗vs

吸入激素+茶碱

荟萃分析Davies,RespirMed,1998吸入激素+沙美特罗或扎鲁司特多中心，随机，双盲研究289名12岁的哮喘病人；82%使用在使用吸入激素时仍有症状加用沙美特罗50µgbd(n=144)或扎鲁司特

20mgbd(n=145)观察4星期Busse,JAllergyClin

Immunol,1999Busse,JAllergyClin

Immunol,19991020304001234时间(周)********沙美特罗50µgbd+ICS扎鲁司特20mgbd+ICS*p<0.05,***p<0.001vsZAF清晨PEF(L/min)较基线值的改变吸入激素+沙美特罗或扎鲁司特MIASMA研究

Meta-analysisofIncreaseddoseofinhaledsteroidorAdditionofSalmeterolinsymptomaticAsthma荟萃分析了9个吸入激素+沙美特罗的平行分组实验实验共涉及3685个哮喘病人研究观察药物疗效及哮喘恶化情况此研究发表在2000年5月的“BritishMedicalJournal”Shrewsburyetal,BritishMedicalJournal2000减少急性发作的病人百分比情况IndGreeningWoolcockRickardMurrayKalbergCondemiVanNoord(a)VanNoord(b)VermettenFixedeffectsRandomeffects-20-15-10-505101520增加ICS剂量好加SALM好Treatmentdifference*(%)*

mean%+/-95%confidenceintervalsp=0.02Shrewsburyetal,BritishMedicalJournal2000哮喘治疗药物细胞水平的作用抗原病毒?腺苷运动粉/烟雾肥大细胞支气管痉挛血浆渗出感觉神经激活LABA病毒?气道高反应性巨噬细胞嗜酸性细胞T-淋巴细胞吸入激素BarnesNice2001平滑肌功能障碍气道炎症炎症细胞的渗出/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚支气管狭窄气道高反应性过度增生炎症介质释放症状/哮喘恶化长效2受体激动剂激素长效2受体激动剂与激素的互补作用模式激素与2受体激动剂之间的相互作用ß2-受体

激素对ß2-受体的作用

激素受体激素抗炎作用

ß2-激动剂对激素受体的作用ß2-受体激动剂支气管扩张作用BarnesNice2001吸入激素与长效2激动剂的协同作用吸入激素与长效2激动剂作用机制完全不同，可分别作用于哮喘的不同环节吸入激素与长效2激动剂在细胞水平，分子水平均存在着协同、互补作用吸入激素与长效2激动剂的协同作用，可使吸入激素在低剂量时也产生较强的抗炎作用，从而可以减少激素用量氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图激素增加呼吸道粘膜ß2-受体数量Baraniuketal1997000.40基线BDP100µg3天ß2-受体密度*p<0.04*沙美特罗增加细胞浆中糖皮质激素受体的移位对照SalmeterolFPSalmeterol+FP细胞浆细胞核Rudigeretal,2000沙美特罗增加激素受体的向核内移位

单用FPFP+SalmeterolRudigeretal,2000GINA方案中、重度哮喘病人的治疗ICS+LABA重度持续中度持续轻度持续轻度间歇按需使用速效2受体激动剂吸入激素全球哮喘防治创议(GINA2002年)吸入激素与吸入长效2激动剂

联合治疗

能否到达哮喘的全面控制？GOAL

GainingOptimalAsthmaControLwww.asthmaGOAL.com获得最佳的哮喘控制

第一个前瞻性研究

验证哮喘指南中的目标对于大多数病人是否现实或可以达到的

验证到底多少比例的病人可以达到像正常人一样的生活www.asthmaGOAL.comGOALStudy的研究目的针对严重程度不同的哮喘患者%患者数GOALStudy44%29%50%16%28%40%208060400舒利迭组氟替卡松组通过持续的治疗达到哮喘的完全控制未用激素(S1)低剂量激素(S2)中等剂量激素(S3)%患者数75%62%78%47%60%70%GOALStudy208060400舒利迭组氟替卡松组未用激素(S1)低剂量激素(S2)中等剂量激素(S3)通过持续的治疗达到哮喘的良好控制信必可®可调节维持剂量疗法（AMD）是一种较为简便、有效的

联合治疗方案+relieverasneededTime

(months,weeks,days)Symbicort®吸入Quickly

gaincontrolAsthmaworseningAsthmacontrol2inh.bid1inh.bid4inh.bid*1inh.bidHypothesis在适当的时候给予适当剂量的信必可

可以使哮喘得到更好的控制Stepdowntoadequate

dosethatmaintainscontrolMaintaincontrolinh.=inhalation(s)2inh.odor*Thedosage4inh.bidiswithintheSPCofthemonocomponentsbutoutsidethecurrentSPCforSymbicort可调节维持剂量:

当哮喘症状获得控制后减少给药剂量

减少信必可维持剂量的标准:relieveruseonamaximumof1occasionon2oflast7daysANDnonight-timeawakeningsduetoasthmainlast7days如果哮喘获得控制，在双盲试验期结束时减少给药剂量2吸.bid1吸.bidinh.=inhalation(s)信必可的可调节维持剂量:

如果哮喘恶化暂时增加信必可剂量的标准

暂时增加信必可剂量的标准®:relievermedicationuseon3occasions/dayon2consecutivedaysOR

night-timeawakeningsduetoasthmaon2consecutivedays2吸，bid根据需要增加信必可剂量4吸.bid1吸.bid各组受试病人的情况

信必可®AMD人数219

男性,n(%)94(43)

平均年龄（岁）47

诊断哮喘后的年数13FEV1占预计值的%84

白天哮喘症状记分(0–5)1.6信必可®FD21596(45)4612841.6LABA+ICS所占比例(%)a

7572aIncludesprioruseofcombinationinhalers舒利迭™224109(49)4612851.5FD73

入选时激素剂量（µg/日72575172924h内平均用喘康速次数AalbersR,etal(2003)开放试验期

给固定剂量和调节剂量研究全过程中所有患者均按需给予喘康速

a如果哮喘病情恶化可暂时将剂量增加至4x160/4.5mgbidStudydesign

双盲试验期只给固定剂量R舒利迭™

FD(50/250mgbid)信必可®

FD(160/4.5mg2吸.bid)信必可®

FD(160/4.5mg2吸.bid)Run-inonexistingICS

treatment信必可®AMD(160/4.5mg,1吸.bid)a信必可®

AMD(160/4.5mg,2吸，bid)a随访次数:月数:123454-0.5017

AalbersR,etal(2003)经过一个月固定剂量治疗后，信必可可调节维持剂量组中45%患者剂量可减少为1吸，bidR舒利迭™FD信必可®FD洗脱期用吸入激素治疗信必可®AMD(160/4.5mg1吸.bid)信必可®AMD(160/4.5mg2吸.bid)AalbersR,etal(2003)良好控制哮喘周数

（Well-controlledasthmaweeks，WCAW)的定义该周内:不因夜喘而憋醒没有哮喘症状的恶化

治疗哮喘药物没有引起新的不良反应出现下列中2-3项:

哮喘症状记分>1的天数

2days需要应用缓解症状平喘药的天数2，该周内应用缓解症状平喘药的次数4每天清晨PEF测定值80%预计值各组患者WCAW均逐渐增加

Seretide™FDSymbicort®FDSymbicort®AMDMean%

ofpatientswitha

WCAW-270Weeksfromrandomisation6050403020100048121620242832AalbersR,etal(2003)010203040506070Seretide™

FDHospitalisation/

ERvisitsOralsteroidcourseNumberofexacerbationsSymbicort®

FD

信必可®AMD组严重哮喘发作率比舒利迭组Seretide™减少40%

p=0.018p=0.08Symbicort®

AMDAalbersR,etal(2003)各组哮喘患者因哮喘症状按需应用平喘药的情况

Daytime

relieveruse(occasions)-30-20-1001020303.2信必可t®FD舒利迭™FD信必可®AMDDaysrelativetoexacerbationAalbersR,etal(2003)70Patientswithawakenings(%)030-30-20-100102030Dayrelativetoexacerbation1020506040各组病人因哮喘被憋醒的情况舒利迭™FD信必可®AMD信必可rt®FD信必可®AMD组比舒利迭™FD组

需要用来缓解哮喘症状的药物明显减少

(6-monthopen-labelperiod)

00.81.01.2Symbicort®AMDSymbicort®FDSeretide™

FDRelieveruse(occasions/day)p<0.05p<0.01

信必可®AMD组夜间憋醒的频率较低

(6-monthopen-labelperiod)01015202530Symbicort®AMDSymbicort®FDSeretide™

FDNightswithawakenings(%)p<0.055信必可®AMD组需要的药物剂量较少

(6-monthextensionperiod)

Doseusedinextensionperiodas%ofstartingdose708090100Symbicort®AMDSymbicort®FDSeretide™

FD固定剂量的信必可®与固定剂量的舒利迭比较结论信必可®160/4.5µg,2吸bid,与舒利迭™50/250µgbid治疗哮喘的疗效相似；信必可®

在改善肺功能(FEV1)方面明显地优于舒利迭™

两种方案之间没有发现其他差别。信必可®AMD与舒利迭™FD

的比较信必可®AMD组的疗效优于舒利迭™FD组:严重哮喘恶化比舒利迭™少40%

对缓解哮喘发作所需药物用量明显减少

信必可®AMD组患者达到良好哮喘控制(WCAW)者比舒利迭™

FD组多，但差异无显著性

两组患者的FEV1

和清晨PEF测定值之间差异无显著性

结论信必可t®AMD组在控制哮喘方面优于舒利迭FD组和信必可FD组三组哮喘患者治疗后控制良好周数（‘well-controlledasthmaweeks’）均有明显增加信必可t®AMD组哮喘恶化频率和缓解症