酒精性肝病的诊断与治疗

酒精性肝病酒精性肝病(alcoholicliverdisease)是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭。近年来，发达国家的酒精消费呈降低趋势，而发展中国家及中东地区则逐年上升。在我国，肝硬化最主要病因是乙型病毒性肝炎，而近年来经济发展，生活水平得到明显改善，酒精的产量及消耗量呈升高趋势，酒精性肝病人群逐年上升。21世纪初我国部分省市流行病学调查研究显示饮酒人群增长到26.98%〜43.4%。据一些地区流行病学调查发现我国成人的酒精性肝病患者患病率为4%左右，已成为脂肪肝、病毒性肝炎外的常见肝病病因，严重危害人民健康。【病因和发病机制】酒精性肝病的致病因素单一，但其发病机制复杂。饮酒后乙醇主要在小肠吸收，其中90%以上在肝内代谢，乙醇经过乙醇脱氢酶(ADH)、肝微粒体乙醇氧化酶系统(MEOS)和过氧化氢酶氧化成乙醛。血中乙醇在低至中浓度时主要通过ADH作用脱氢转化为乙醛；血中乙醇在高浓度时，MEOS被诱导，在该系统催化下，辅酶II(NADPH)与02将乙醇氧化为乙醛。形成的乙醛进人微粒体内经乙醛脱氢酶(ALDH)作用脱氢转化为乙酸，后者在外周组织中降解为水和C02。在乙醇脱氢转为乙醛、再进而脱氢转化为乙酸过程中，氧化型辅酶I(NAD)转变为还原型辅酶I(NADH)。乙醇对肝损害的机制尚未完全阐明，可能涉及下列多种机制：①乙醇的中间代谢物乙醛是高度反应活性分子，能与蛋白质结合形成乙醛-蛋白加合物(acetaldehyde-proteinad-ducts)，后者不但对肝细胞有直接损伤作用，而且可以作为新抗原诱导细胞及体液免疫反应，导致肝细胞受免疫反应的攻击；②乙醇代谢的耗氧过程导致小叶中央区缺氧;③乙醇在MEOS途径中产生活性氧对肝组织的损害;④乙醇代谢过程消耗NAD而使NADH增加，导致依赖NAD的生化反应减弱而依赖NADH的生化反应增高，这一肝内代谢的紊乱可能是导致高脂血症和脂肪肝的原因之;⑤肝脏微循环障碍和低氧血症，长期大量饮酒患者血液中酒精浓度过高，肝内血管收缩、血流减少、血流动力学紊乱、氧供减少，以及酒精代谢氧耗增加，进一步加重低氧血症，导致肝功能恶化。【危险因素】影响酒精性肝损伤进展或加重的因素较多，目前国内外研究已经发现的危险因素主要包括：①饮酒量及时间：根据流行病学调查资料，酒精所造成的肝损伤是有阈值效应的，即达到一定饮酒量或饮酒年限，就会大大增加肝损害风险。②性别：女性对酒精介导的肝毒性更敏感，与男性相比，更小剂量和更短的饮酒期限就能出现更重的酒精性肝病。饮用同等量的酒精饮料，男女血液中酒精水平明显差异。③种族、遗传、个体差异：种族、遗传以及个体差异也是酒精性肝病的重要危险因素。汉族人群的酒精性肝病易感基因乙醇脱氢酶（ADH）（ADH2、ADH3）和乙醛脱氢酶（ALDH2）的等位基因频率以及基因型分布不同于西方国家，可能是中国嗜酒人群和酒精性肝病的发病率低于西方国家的原因之一。并不是所有的饮酒者都会出现酒精性肝病，只是发生在一小部分人群中，表明同一地区群体之间还存在着个体差异。④肥胖：肥胖是酒精性肝病的独立危险因素。在超重20%的人群中，酒精性肝纤维化发生的危险度比正常体重者高2倍。⑤年龄:随着年龄的增长，对乙醇的代谢能力逐渐下降，血中乙醇浓度容易升高，导致酒精性肝病的发病升高。但酒精性肝病的发病年龄与饮酒起始年龄、饮酒习惯等有关。⑥营养不良：酒精性肝病病死率的上升与营养不良的程度相关。维生素A缺少或维生素E水平下降，也可能加重肝脏损害。富含多不饱和脂肪酸的饮食可促使酒精性肝病的进展，而饱和脂肪酸对酒精性肝病起到保护作用。⑦病毒感染：肝炎病毒感染与酒精对肝脏损害起协同作用，在肝炎病毒感染基础上饮酒，或在酒精性肝病基础上并发HBV或HCV感染，都可加速肝脏疾病的发生和发展。【临床诊断】有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性N40g/d，女性N20g/d，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量＞80g/d。但应注意性别，遗传易感性等因素的影响。乙醇量（g）换算公式=饮酒量（m1）X乙醇含量（%）X0.8O临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体质量减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神症状和蜘蛛痣、肝掌等表现。血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、y-谷氨酰转肽酶（GGT）,总胆红素（TBil），凝血酶原时间（PT）,平均红细胞容积（MCV）和缺糖转铁蛋白（CDT）等指标升高。其中AST/ALT>2、GGT升高、MCV升高为酒精性肝病的特点，而CDT测定虽然较特异但临床未常规开展。禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常（但GGT恢复较慢），有助于诊断。肝脏B超、CT检查、磁共振成像（MRI）或瞬时弹性成像检查有典型表现（见影像学诊断部分）。排除嗜肝病毒现症感染以及药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等。酒精性肝病无特异性临床诊断方法，符合第1项者，排除其他原因的肝病，同时具有第3、4项，可诊断为酒精性肝病；符合第1、3、4项，同时有病毒性肝炎现症感染证据者，可诊断为酒精性肝病伴病毒性肝炎。符合酒精性肝病临床诊断标准者，其临床分型诊断如下。轻症酒精性肝病：肝脏生物化学指标、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST或GGT可轻微异常。酒精性肝炎：是短期内肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合征，可发生于有或无肝硬化的基础上，主要表现为血清ALT、AST升高和血清TBil明显增高，可伴有发热、外周血中性粒细胞升高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出现肝功能衰竭的表现，如凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、急性肾功能衰竭、上消化道出血等，常伴有内毒素血症。酒精性肝纤维化：临床症状、体征、常规超声显像和CT检查常无特征性改变。未做肝活组织检查时，应结合饮酒史，瞬时弹性成像或MRI、血清纤维化标志物（透明质酸、III型胶原、W型胶原、层黏连蛋白）、GGT、AST/ALT、AST/血小板比值、胆固醇、载脂蛋白-A1、TBil、a2巨球蛋白、铁蛋白、稳态模式胰岛素抵抗等改变，综合评估，作出诊断。酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标、瞬时弹性成像及影像的改变。【影像学诊断】影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存在肝硬化，但其不能区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎，且难以检出＜33%的肝细胞脂肪变。应注意弥漫性肝脏回声增强以及CT密度值降低也可见于其他慢性肝病。超声显像诊断：具备以下三项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝：①肝脏近场回声弥漫性增强，回声强于肾脏；②肝脏远场回声逐渐衰减；③肝内管道结构显示不清。瞬时弹性成像诊断：能同时检测肝脏硬度和肝脏脂肪变程度2个指标。受控衰减参数（CAP）测定可检测出仅5%的脂肪变性，特异性高、稳定性高，不受慢性肝病病因的影响。肝脏硬度（LSM）可用于评估酒精性肝病进展期肝纤维化及肝硬化，临界阈值分别为12.96kPa及22.7kPa。CT诊断：弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比W1。弥漫性肝脏密度降低，肝/脾CT比值W1.0但大于0.7者为轻度；肝/脾CT比值＜0.7但＞0.5者为中度；肝/脾CT比值＜0.5者为重度。MRI诊断：磁共振波谱分析、双回波同相位和反相位MRI可以定量评估酒精性肝病肝脏脂肪变程度。磁共振弹性成像（MRE）可用来诊断肝纤维化，界值为2.93kPa,预测的敏感度为98%，特异度为99%。【组织病理学诊断】酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为单纯性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。酒精性肝病的病理学诊断报告应包括肝脂肪变程度（F0〜3）、炎症程度（G0〜4）、肝纤维化分级（S0〜4）。单纯性脂肪肝依据脂肪变性肝细胞占肝组织切片的比例，依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为3度（F0〜3）：F0<5%肝细胞脂肪变；F1N5%〜V33%肝细胞脂肪变；F2N33%〜V66%肝细胞脂肪变；F3N66%肝细胞脂肪变。酒精性肝炎和肝纤维化酒精性肝炎时肝脂肪变程度与单纯性脂肪肝一致，分为3度（F0〜3）,依据炎症程度分为4级（G0〜4）：G0无炎症；G1腺泡3带呈现少数气球样肝细胞，腺泡内散在个别点灶状坏死和中央静脉周围炎；G2腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死增多，出现Mallory小体，门管区轻至中度炎症；G3腺泡3带广泛的气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死明显，出现Mallory小体和凋亡小体，门管区中度炎症伴和（或）门管区周围炎症；64融合性坏死和（或）桥接坏死。依据纤维化的范围和形态，肝纤维化分为4期（S0〜4）：S0无纤维化；S1腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化和中央静脉周围纤维化；S2纤维化扩展到门管区，中央静脉周围硬化性玻璃样坏死，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化；S3腺泡内广泛纤维化，局灶性或广泛的桥接纤维化；S4肝硬化。酒精性肝病的病理学诊断报告需包括肝脂肪变程度（F0〜3）、炎症程度（G0〜4）、肝纤维化分级（S0〜4）。酒精性肝硬化肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。【治疗】戒酒完全戒酒是酒精性肝病的最主要和最基本的治疗措施。戒酒可改善预后和肝损伤的组织学、降低门静脉压力，延缓纤维化进程，提高各阶段酒精性肝病患者的生存率。可酌情给予巴氯芬辅助戒酒。戒酒过程中要注意预防并酌情使用安定类药物治疗戒断综合征。营养支持长期嗜酒者常因蛋白质和维生素摄人不足引起营养不良，所以酒精性肝病患者需要良好的营养支持。在戒酒的基础上应给予高热量、高蛋白、低脂饮食，并补充多种维生素(如维生素B、C、K及叶酸)。此外，还应根据病情需要补充锌等微量元素。重症酒精性肝炎患者应考虑夜间加餐，以防止肌肉萎缩，增加骨骼肌容量。药物治疗美他多辛(metadoxine)能增加乙醇代谢相关的乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶活性而加快血浆中乙醇和乙醛的消除，减少乙醇及其代谢产物对肝脏和其他组织的毒性作用时间，还能改变酒精引起的精神和行为异常。多烯磷脂酰胆碱可稳定肝窦内皮细胞膜和肝细胞膜，降低脂质过氧化，减轻肝细胞脂肪变性及其伴随的炎症和纤维化。糖皮质激素用于治疗酒精性肝病尚有争论，但对重症酒精性肝炎可缓解症状，改善生化指标。其他药物如甘草酸制剂、水飞蓟素类和还原型谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等