高考化学拓展环系构象分析

环系构象分析WangLabSeminar,

Mar.2021XuJianing2XuJ.cyclopentaneseminar五元环的构象分析无取代的环戊烷，构象是流变的。主流认为的主要构象有Cs信封式（envelope）构象与C2半椅式（half-chair）构象，结构和能量差别都很小（半椅式约高出0.5kcal/mol），但计算算出的Cs信封式有虚频。不论何种构象，都包含不可避免的近重叠式结构。C2半椅式构象（PBE0-D3(BJ)/def2-SVP）信封式构象（实际上非Cs

）单取代的环戊烷则真正变成了Cs信封式构象（可以看作是一个削角的椅式构象），取代基处于脱离平面的碳的eq键上（对于甲基A值约为3.4kcal/mol）：包含一个全重叠亚乙基的甲基环戊烷优势构象（Cs）trans-1,2-双取代的环戊烷采取半椅式构象，非极性取代基处于双ψ-eq位：trans-1,2-二甲基环戊烷优势构象（C2）3XuJ.cyclopentaneseminartrans-双极性取代基倾向于处于双ψ-ax位（why？）显然是因为C-Cl处于双ψ-ax位偶极相互作用更有利。若双ψ-eq位只能抵消Z方向偶极。trans-1,2-二氯环戊烷优势构象（C2）实例：分析下列三种酰胺发生HAT的速率为何是这样？kH(norm)M-1S-12.0×1051.7×1057.8×1042.3×106R=MeR=EtR=iBu（B3LYP-D3(BJ)/6-31G*）乙酰四氢吡咯基态构象中就有C-H键近乎垂直于平面，与N的孤对电子共轭的C-H键更富电子。虽然反应是Curtin-Hammett控制的，但开链的底物达到过渡态构象要克服旋转带来的A1,2或者A1,3。4XuJ.cyclopentaneseminar为环戊烷消除重叠式结构：在环上增加sp2碳环中出现一个sp2碳时（以环戊酮为例），把何种构象中的哪个sp3碳替换为sp2碳能最大程度上消除重叠式张力呢？将C2半椅式构象中C2轴上的sp3碳替换为sp2碳，可解除两个重叠式张力环中出现一个双键时（以环戊烯为例），把Cs信封式构象中重叠程度更高的亚乙基替换为双键可很大程度上消除重叠张力，但角张力有所增加(对比乙烯中H-C-C键角略大于120°)：实例：给出四氢吡咯的稳定构象并指出其被亲电HAT试剂攫氢发生在哪个碳氢键上？质子化的四氢吡咯呢？四氢吡咯优势构象（Cs）M06-2X-D3(0)/def2-SVPCDFT双描述符等值面iso=0.0034质子化四氢吡咯优势构象（C2）M06-2X-D3(0)/def2-SVPWhynoteq-H?5XuJ.cyclopentaneseminar对于包含不同数量sp2碳的五元环，环张力排序为：对于有一个sp2碳的情况，减少的重叠式张力超过角张力的增加。在5-环中形成或保留环外双键是有利的；在6-环中形成或保持环外双键是不利的。5,5-并环体系中，trans-fused张力比cis-fused张力高27kJ/mol左右。因此生成5,5-并环环化反应强烈倾向于cis-fused。实例：Laurencia（ScottA.Snyder,2011）给出反应的机理，确定两个新生成的手性中心的立体构型反应的立体化学是溴鎓环化这一步确定的。醚的氧有两对孤对电子，可以从两个路径进攻溴鎓，分别形成两种过渡态——一种是5,5-cis-fusedTS，另一种是5,5-trans-fusedTS。体系中可逆地生成两种非对映异构溴鎓中间体，醚氧可以分别对它们进行trans-fused进攻和cis-fused进攻——因此溴鎓环化的时候有至少可能有四种过渡态。5,5并环体系trans-fused张力远高于cis-fused，而这个体系cis过渡态没有明显的不利作用，可以认为反应主要经历cis-fusedTS。cis-fusedTS对应的两种溴鎓，一种是溴鎓朝向融合环系的exo侧，另一种朝向endo侧。endo侧的溴鎓会受到另一个环的位阻排斥，导致其倾向于exo环化。我们因此可以画出我们认为最有利的cis-fused-exoTS，新生成的手性中心立体化学是正确的。之后是一个满足立体电子效应的semipinacol重排。醇羟基α位的C-H与oxocarbenium的C-O键反式共平面。去质子化得到产物。6XuJ.cyclopentaneseminar实例：IlliciumSesquiterpenes（ZhangY.,2021）对于烷基化这种早期过渡态（earlyTS）的反应，基态构象分析是更重要的。（构象转化能垒接近甚至高于反应能垒，反应不由Curtin-Hammett控制）。如何解释下面酯的α-烯丙基化反应立体选择性？非优势构象+ca.

11kJ/molΔrxnG≠=ca.

8kJ/mol优势构象≡≡ΔrxnG≠=ca.

8kJ/molB3LYP-D3(BJ)/6-31+G*计算得到的烯丙基化反应IRC：由于反应使用了KHMDS和HMPA，负离子中间体接近于无溶剂化，反应能垒和计算接近。我们考察负离子中间体的基态构象：earlyTS甲基阻止亲电试剂从上方靠近7XuJ.cyclohexaneseminar六元环的构象分析不像环戊烷，环己烷构象有着清晰的势能面。half-twist构象：注意并非五个碳处于同一平面（+10.8kcal/mol,一阶鞍点，PBE0-D3(BJ)/def2-SVP）boat构象含有flagpoleinteraction并包含重叠式构象（+6.7kcal/mol,一阶鞍点）twist-boat构象：注意上面两种皆是twist-boat常见画法（+5.5kcal/mol，极小值点）此处给出六元环构象相互转化的IRCmovie：twist-boat→boat→twist-boatchair→half-twist→twist-boat8实例：ChilocorineC(ScottA.Snyder,2020)环加成的立体选择性如何预测？需要考虑的影响反应立体选择性的因素有：氢键催化——形成分子内氢键可以降低硝酮LUMOexo/endo选择性——烯基醚倾向于从exo方向接近syn-pentane作用——RL不能朝向环内侧Fürst-Plattner规则——倾向于椅式过渡态≡≡+ca.10kJ/mol非椅式的过渡态另一个半椅式构象的硝酮为避免syn-pentane作用，而使羟基远离硝酮的氧——无法产生氢键催化，亲电活性下降环己烯的构象称为half-chair：XuJ.cyclohexaneseminar构象对化合物性质的影响：实例：Meldrum’s

acid米氏酸（Meldrum’sacid）是一个合成中常用的1,3-二羰基化合物。其可以由丙酮和丙二酸在醋酸酐条件下反应合成。1908年初次被合成时，其因异常强的酸性被误认为是羧酸（pKa=7.32inDMSO，与普通羧酸相当），直至1948年才被确认正确结构。米氏酸的酸性一直是一个谜团。相较于普通的丙二酸酯型化合物（丙二酸二乙酯，pKa=16inDMSO），米氏酸的酸性强了约9个数量级。是什么原因导致的其如此异常的酸性？人们发现这个问题并不简单——多种因素共同导致了其异常的酸性：酯基的E式构象——米氏酸的构象被限制为船式（why？），这导致酯基的构象为E式。E式酯基中缺少了OLp→C-Oσ*的超共轭，并出现了偶极排斥。E式酯和Z式酯的烯醇盐能量差别很小，但未烯醇化的酯能量差别较大。根据计算，由于酯基的E式构象导致约20kJ/mol（约4个pKa单位）的酸性增强。

大环1,3-二酯的酸性与开链1,3-二酯相近（13、15元环：pKa≈15）米氏酸去质子化后，环上O对羰基的共轭程度下降，因此异头效应的稳定化增强（米氏酸阴离子的LOL-pi等值面图，iso=0.13）米氏酸稳定构象opt:PBE0-D3(BJ)/def2-TZVP研究发现1,3-二羰基化合物的酸性与将要解离的C-H键与羰基的二面角有很好的相关性。二面角越接近90°，酸性越强。这表明了基态的轨道D-A相互作用是非常重要的。桅杆作用——是否对酸性有所贡献存疑。米氏酸阴离子稳定构象XuJ.cyclohexaneseminar米氏酸阴离子LOL-pi等值面图，iso=0.13910XuJ.proximityeffectseminar当心跨环导致的反应位点临近！实例：(±)‐Merrilactone A（WangB.,2018）在试图将环氧化合物12用Nugent-RajanBabu反应转化为三环化合物13的过程中，出现了40%意料之外的笼状副产物14。Chem.Eur.J.,2018,24,16511−16515.IRC:B3LYP-D3(BJ)/6-31G*，Ti用甲基代替便于计算用反应的IRCmovie直接展现反应历程，虽然第二步是吸热的，但成笼很自然！（如何提高主产物的比例呢？）11实例：

(+)-Waihoensene（YangZ.,2020）如下合成中间产物用MHAT还原为什么可以得到axial的甲基？（催化氢化得到equat.甲基）这个反应的机理是MHAT生成3°碳自由基，然后发生分子内HAT。通过氘代实验验证了这一点：只把底物溶于d6-乙醇并不出现羰基α-位氘交换。由于环系的融合，自由基中心可以靠近羰基的α-H。这也提醒我们，多并环体系中的跨环临近作用不仅应当被考虑到，而且在关键的步骤中可以为我们所用。另外即使是多个五元环融合，构象还是比较柔性的。自由基中间体的两个优势构象，能量几乎相等1,4-HAT和1,5-HAT的过渡态结构，能量相差不大XuJ.proximityeffectseminar12从势能面看，反应更倾向于chair-1,4-HAT（TS1）。1,5-HAT由于反应位点在基态的距离稍远而稍有不利。Boat-HAT则是非常不利的（why？）XuJ.proximityeffectseminar13反应位点的临近是环化反应的重要影响因素实例：principinolD(TimothyR.Newhouse,2019)+ca.25kJ/mol不利的构象有利的构象，避免了A1,3张力与syn-pentane作用但反应位点变远了…实例：Petrosin(HidetoshiTokuyama,2010)失败的RCM，大环的构象涉及尤其重要（熵效应开始主导）。实例：atropurpuran(QinY.,2016)当羟基换为OTBS时，氢键作用消失，为了避免和邻位基团的张力，中间的六元环变为船式构象，反应位点靠近。XuJ.proximityeffectseminar14XuJ.cyclopentaneseminar中环构象分析八元环有两个主要的稳定构象：Cs对称性的chair-boat构象和D4d对称性的chair-chair构象。Chair-boat构象中存在跨环张力，而chair-chair构象中不存在——奇怪的是chair-boat构象的能量更低。Cschair-boat

(CB)构象（PBE0-D3(BJ)/def2-SVP）D4dchair-chair(CC)构象，+ca.

2kJ/molchair-boat构象能量更低是因为总的重叠式张力更小。(S8?)沿绿色键的亚乙基接近重叠式构象，沿红色键的亚乙基接近邻交叉构象；而chair-chair构象中均接近重叠式。取代的环辛烷体系：1.环辛酮的C=O出现在C3/C7位可以缓解最多跨张力和重叠式张力2.环辛烯的双键倾向于Z型，且处于C3-C4/C6-C73.单取代基几乎都倾向于处于ψ-eq位，尤其是C1/C3/C5/C7位。在这些位置的ψ-ax位都将导致强烈的跨环张力（>20kJ/mol）15XuJ.cyclodecaneseminarW.

Clark

Still（bornin1946）W.ClarkStill是哥伦比亚大学杰出的有机化学教授，他在多个领域做出过杰出贡献：发明了flashcolumnchromatography发明了计算化学中的MonteCarloMultiple-MinimumSearch方法研究了中环和大环的构象，是用计算化学研究大环构象的先驱对蟑螂性信息素PeriplanoneB和复杂的多醚化合物莫能菌素Monensin进行了全合成对隐式溶剂化模型进行了优化开发了Still-HWE试剂开发了Wittig-Still重排反应环癸烷的稳定构象是boat-chair-boat型。尽管chair-chair-chair构象可以避免较大的跨环张力，但其总的重叠式张力更为明显。PBE0-D3(BJ)/def2-TZVP级别计算表明，BCB构象相对稳定11.7kJ/mol。环癸烷的CCC构象并不是D5d点群，而是和BCB构象均为C2h的结构。D5d点群的CCC构象将面临更大的重叠式张力。环癸烷最低能量C2hBCB构象环癸烷CCC构象，+ca.

11.7kJ/molNCI弱相互作用可视化：环癸烷BCB构象中的跨环张力环癸烷CCC构象中的有四个相同的近重叠式亚乙基16XuJ.cyclodecaneseminar环辛烷与环癸烷上的甲基A值。在环辛烷的4/6位和环癸烷的2/5/7/10位，ψ-ax与ψ-eq取代能量几乎相等（均增加一个为邻交叉+对交叉构象），因此偕二取代在环辛烷的4/6位和环癸烷的2/5/7/10位是有利的。中环及大环化合物中的双键两个面位与五六元环的有很大不同。中环及大环化合物中的双键通常垂直于环系平面，导