医学专题-积极控制血糖新策略

积极(jījí)控制糖尿病—

新策略、新选择(xuǎnzé)第一页，共五十四页。编辑ppt

中国已跃居(yuèjū)全球第二位糖尿病高发病率国家

仅次于印度

中国2004年及2006年的调研均提示仅1/4患者(huànzhě)达到A1C≤6.5%第二页，共五十四页。编辑pptIDMPS2006T2DM

全球基线(jīxiàn)数据–2007EASD壁报交流血糖(xuètáng)、血脂、血压三项达标者仅1.7%血糖控制(kòngzhì)现状第三页，共五十四页。编辑pptIDMPS2006T2DM

全球基线(jīxiàn)数据–2007EASD壁报交流

单纯(dānchún)OAD治疗者达总体的66.9%单纯胰岛素治疗仅13.8%两者联合占15.7%根据(gēnjù)降糖药的治疗分类

第四页，共五十四页。编辑ppt积极(jījí)治疗2型糖尿病“Wedon’tstartinsulinearlyenough,oruseitaggressivelyenough”“我们在胰岛素的使用上并没有做到真正的早期(zǎoqī)应用，使用过程中也不够积极…”第五页，共五十四页。编辑ppt020406080100改变治疗方案(fāngàn)的比例当患者A1C>8%，改变现有治疗方案(fāngàn)的比例临床(línchuánɡ)惰性－“当需要时没有进一步积极治疗”饮食66.6%磺脲类35.3%二甲双胍44.6%联合治疗18.6%当起始胰岛素治疗时,病人一般A1C>8%长达5年A1C>7%长达10年BrownJ,etal.DiabetesCare.;27:1535-40,2004.第六页，共五十四页。编辑ppt020406080100改变(gǎibiàn)治疗方案的比例当患者(huànzhě)

A1C>8%，改变现有治疗方案的比例临床惰性－“当需要(xūyào)时没有进一步积极治疗”饮食66.6%磺脲类35.3%二甲双胍44.6%

联合治疗18.6%当起始胰岛素治疗时,病人一般A1C>8%长达5年A1C>7%长达10年BrownJ,etal.DiabetesCare.;27:1535-40,2004.需要尽快改为”下一步”治疗,避免”临床惰性”引起的高糖毒性!第七页，共五十四页。编辑ppt策略(cèlüè)一:口服药控制不佳尽早下一步治疗基础胰岛素的及早使用首先控制(kòngzhì)空腹血糖(FixingFastingFirst)第八页，共五十四页。编辑ppt7698HbA1Ｃ

(%)10单一口服(kǒufú)降糖药治疗饮食(yǐnshí)和锻炼口服(kǒufú)降糖药联合治疗口服降糖药+

基础胰岛素单一口服降糖药治疗剂量递增糖尿病病程

口服降糖药+

每日多次胰岛素注射传统的阶梯递序方案导致治疗时机的延迟CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.>10年第九页，共五十四页。编辑ppt7698HbA1Ｃ

(%)10单一(dānyī)口服降糖药治疗饮食(yǐnshí)和锻炼口服(kǒufú)降糖药联合治疗口服降糖药+

基础胰岛素单一口服降糖药治疗剂量递增糖尿病病程

口服降糖药+

每日多次胰岛素注射CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.<5年XX积极血糖控制：

--尽早启动基础胰岛素治疗(<5年)†第十页，共五十四页。编辑ppt2008EASD/ADA共识:2型糖尿病高血糖控制(kòngzhì)指南诊断(zhěnduàn)生活(shēnghuó)方式改变和二甲双胍HbA1c≥7%否是a+基础胰岛素

疗效最佳+磺脲类

比较经济+格列酮类b

HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a否是a+格列酮类d强化胰岛素c+基础胰岛素c+磺脲类dHbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a胰岛素强化治疗+二甲双胍+/−格列酮类a。A1C达标（<7％）前应每3个月检测一次A1C水平，以后每6个月检测一次A1C水平。b.与增加体液潴留、充血性心力衰竭和骨折的风险有关。罗格列酮可能与增加心梗风险有关，吡格列酮可能与此无关。c详见胰岛素治疗的启动及调整法则。d.尽管3种口服药都能被使用，但基于降糖效应及治疗费用应最好使用胰岛素来启动并强化治疗+基础/强化胰岛素cDiabetologia（2008）51：8－11明确的风险提示第十一页，共五十四页。编辑ppt2007《中国2型糖尿病防治(fángzhì)指南》第十二页，共五十四页。编辑ppt时间(shíjiān)(h)400300200100066101418222血浆(xuèjiāng)葡萄糖(mg/dL)2糖尿病人（未治疗(zhìliáo)）正常进餐进餐进餐20151050血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础2糖尿病人（来得时治疗后）来得时®治疗后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低”第十三页，共五十四页。编辑ppt空腹(kōngfù)高血糖空腹(kōngfù)血糖正常化三餐正常↓不需加餐(jiācān)时治疗三餐升高↓加上餐时治疗早餐后升高↓加早餐时治疗早晚餐后升高↓加早晚餐时治疗空腹血糖正常化是胰岛素个体化治疗的基石空腹血糖正常化→针对性地选择餐时治疗药物→个体化治疗,精细降糖,安全达标第十四页，共五十四页。编辑ppt来得(láide)时®组1N=1142NPH组1N=1162＋16％FBG变化(biànhuà)(mg/dl)1。HershonKS,BlevinsTC,BlevinsTC,etal.EndocrPract.2004;10(1):10-17P＝0.0233

来得(láide)时®:有效实现空腹血糖达标FBG变化(mg/dl)预混胰岛素组2N=63＋43%T=24周来得时®+OAD组(N=67)P＝0.002

2.JankaHU,PleweG,BuschK.JAmGeriatrSoc.2007;55(2):182-188.与NPH荟萃分析与预混比较(>65y)第十五页，共五十四页。编辑ppt策略二:选择理想(lǐxiǎng)的基础胰岛素作为启始A1C下降的绝对值A1C达标率胰岛素治疗剂量(jìliàng)低血糖发生率方案的复杂程度综合评价胰岛素方案(fāngàn)的标准糖尿病治疗是个体化和系统性的，所以评价胰岛素方案也应该综合多个重要因素评价，不应只看某一两个指标。第十六页，共五十四页。编辑ppt启始胰岛素治疗(zhìliáo)首选理想的基础胰岛素选择基础优于预混选择基础优于短效/速效(sùxiào)胰岛素选择理想的基础胰岛素第十七页，共五十四页。编辑ppt基础(jīchǔ)(甘精)

vs.预混

PremixGlargine选择(xuǎnzé)基础优于预混第十八页，共五十四页。编辑ppt020406061014182226hrs胰岛素剂量(jìliàng)和进餐时间38U10U餐时反应Insulinconc.(mU/L)NPH部分预混整体部分预混：复杂、不符合生理模式的治疗(zhìliáo)方案！餐后高血糖两餐间低血糖预混胰岛素的释放(shìfàng)曲线‘夜间低血糖’第十九页，共五十四页。编辑ppt甘精胰岛素vs.预混胰岛素：LAPTOP研究(yánjiū)

LAPTOP

来得时+OAD预混30Rp值HbA1c下降绝对值(%)-1.64-1.310.0003研究终点时空腹血糖mg/dL(mmol/L)115(6.4)133(7.4)<0.0001体重增加(Kg)1.42.1<0.08确证的低血糖‡(events/ptyr)4.19.9<0.0001研究终点的胰岛素剂量(IU)28.264.5-方案复杂性1.符合生理需要1.不符合生理需要

2.简单,方便2.复杂1.JankaHU,etal,DiabetesCare.2005Feb;28(2):254-9

一项多中心、开放研究(T=24周),

364例口服药(磺脲＋双胍)控制不佳的T2DM,随机(suíjī)增加甘精胰岛素qd或预混30Rbid第二十页，共五十四页。编辑ppt010020030040004812162024hrs葡萄糖钳夹试验(shìyàn)

门冬胰岛素30甘精胰岛素血浆(xuèjiāng)胰岛素浓度(pM)Luzioetal,Diabetologia2006门冬胰岛素30胰岛素的释放(shìfàng)曲线第二十一页，共五十四页。编辑ppt甘精胰岛素vs.门冬胰岛素30：INITIATE研究(yánjiū)28周,平行研究，233名OAD血糖控制(kòngzhì)较差随机加用甘精胰岛素qd或Aspart70/30

bid。

INITIATE

来得时+OADAspart70/30+OADp值HbA1c下降绝对值(%)-2.36-2.79<0.01研究终点时空腹血糖mg/dL(mmol/L)117(6.5)127(7.1)NS体重增加(Kg)3.55.4<0.01确证的低血糖‡(events/ptyr)0.73.4<0.05研究终点的胰岛素剂量(IU)51.378.5<0.05方案复杂性1.符合生理需要1.不符合生理需要

2.简单,方便2.复杂.Raskinetal,DiabetesCare2005;28:260-5第二十二页，共五十四页。编辑ppt甘精胰岛素与预混胰岛素研究(yánjiū)结果比较甘精胰岛素与预混胰岛素研究(yánjiū)结果比较laptop

INITIATE来得时+OADPrimix30RP值来得时+OAD

Aspart30P值Hba1c7.27.5–7.46.9

–Hba1c自基线(jīxiàn)的变化–1.64–1.310.0003–2.36–2.79<0.01FPG6.47.4<0.00016.57.1NSFPG6.47.4<0.00016.57.1NS体重增加（Kg)1.42.1<0.083.55.4<0.01胰岛素剂量(Kg)

28.264.5–51.378.5<0.05确认的低血糖（事件/年）

4.19.9<0.00010.73.4<0.05第二十三页，共五十四页。编辑ppt基础(jīchǔ)(甘精)Glargine选择(xuǎnzé)基础优于短效/速效Regular/RapidInsulin短效/速效(sùxiào)胰岛素vs.第二十四页，共五十四页。编辑ppt甘精胰岛素vs.赖脯胰岛素：APOLLO研究(yánjiū)N=4772型糖尿病HbA1c7.5%10.5%

FBG120mg/dL(6.7mmol/L)治疗期(44周)

OAD

+甘精胰岛素(10IU/QD起始)OAD+赖脯胰岛素

(4IU/TID起始，三餐时注射)随机进入治疗组1:1(N=418)胰岛素调整方案目标血糖:

FBG

100mg/dL(5.5mmol/L)

餐前BG100mg/dL(5.5mmol/L)

餐后

BG2h135mg/dL(7.5mmol/L)目标A1C<7%口服药治疗(zhìliáo)的2型糖尿病中基础甘精胰岛素和餐时赖脯胰岛素的血糖控制等效性研究

Lancet.2008Mar29;371(9618):1073-84第二十五页，共五十四页。编辑pptLancet.2008Mar29;371(9618):1073-84甘精胰岛素(N=205)赖脯胰岛素(N=210)T＝44周A1C%FBG(mmol/L)HbA1c降幅(jiànɡfú)相当显著(xiǎnzhù)降低空腹血糖△=0.157(95%Cl-0.008to0.322)p<0.0001赖脯胰岛素(N=210)甘精胰岛素(N=205)甘精胰岛素vs.赖脯胰岛素：APOLLO研究(yánjiū)第二十六页，共五十四页。编辑pptLancet.2008Mar29;371(9618):1073-84

甘精胰岛素赖脯胰岛素总体(zǒngtǐ)

症状(zhèngzhuàng)性低血糖夜间(yèjiān)低血糖严重低血糖事件/患者-年

T＝44周各种低血糖发生率更少甘精胰岛素vs.赖脯胰岛素：APOLLO研究第二十七页，共五十四页。编辑pptAPOLLO研究(yánjiū)小结OAD控制不佳的2型糖尿病患者添加一天一次长效甘精胰岛素治疗与一天三针赖脯胰岛素方案(fāngàn)相比：降低HbA1c相当，甘精组的基础血糖水平更理想甘精胰岛素治疗的低血糖发生显著更少，提示血糖波动更小，更安全甘精胰岛素方案更简单、更方便甘精胰岛素可以帮助病人克服起始胰岛素的主要障碍该研究结果提示：甘精胰岛素＋OAD推荐为2型糖尿病患者胰岛素起始治疗的一线方案，并符合ADA/EASD共识推荐第二十八页，共五十四页。编辑ppt选择(xuǎnzé)理想的基础胰岛素NPH？–甘精？–地特？NPHGlargineDetemir第二十九页，共五十四页。编辑ppt甘精胰岛素vs.NPH

Treat-to-Target（n＝765）：

多中心，随机对照，1－2OAD控制不佳的T2DM，未曾用胰岛素，A1c在7.5%-10%。随机(suíjī)加上睡前注射来得时或NPH，治疗24周Glarginevs.NPHTreat-to-TargetA1C下降绝对值相似

:-1.7%vs.-1.7%

安全达标率提高25%的达标率(33.2%vs.26.7%,p<0.05)

低血糖发生率降低近60%的夜间低血糖发生率胰岛素剂量相似

:0.4-0.5IU/kgRiddleMC,etal,DiabetesCare.2003Nov;26(11):3080-6

第三十页，共五十四页。编辑ppt2型糖尿病A1C水平和低血糖：Meta回归(huíguī)分析来自(láizì)6个研究的NPH（1563）与来得时（1520）低血糖风险比较第三十一页，共五十四页。编辑ppt选择理想(lǐxiǎng)的基础胰岛素NPH？

–甘精？–地特？NPHGlargineDetemir第三十二页，共五十四页。编辑ppt0246810121416182022240.51.01.5368mg·Kg-1·min-1mg·Kg-1·min-1葡萄糖输注率s.c.insulin0.35U/Kg0.050.100.150.050.100.15Time(hours)mU·Kg-1·min-1mU·Kg-1·min-1胰岛素输入率甘精胰岛素(N=24)地特胰岛素Mean±SE0000PorcellatiF,etal.DiabetesCare,2007.甘精胰岛素vs.地特胰岛素：葡萄糖钳夹试验(shìyàn)第三十三页，共五十四页。编辑ppt甘精胰岛素（来得时）更少的注射(zhùshè)次数(1次/天);更少的胰岛素剂量；更少注射部位反应率；而体重影响相似。来得时地特胰岛素P值HbA1c降幅-1.5%-1.5%NS低血糖发生率(/年·人)6.25.8P=0.94注射次数每天1次55%每天2次45%每天1次

胰岛素剂量(/天)0.44U/kg总体平均0.78U/kg;QD=0.52U/kg;Bid=1U/kg

体重增加(kg)+3.7+3.5(bid)

注射部位反应频率(%)1.44.5

退出试验人数比例(％)1321

甘精胰岛素vs.地特胰岛素对比(duìbǐ)研究一项诺和公司资助的开放，多中心(zhōngxīn)的临床研究：N=582例;T=52周Rosenstocketal.Diabetologia,2008第三十四页，共五十四页。编辑ppt07版《中国2型糖尿病防治(fángzhì)指南》指南明确了“理想的基础胰岛素”特性，来得时为最符合指南推荐的基础胰岛素：a.持续作用24小时b.平稳(píngwěn)无峰c.低血糖发生率显著低第三十五页，共五十四页。编辑ppt选择理想(lǐxiǎng)的基础胰岛素甘精胰岛素来得时是最符合指南推荐的基础胰岛素！NPH？

–甘精–地特？NPHGlargineDetemir第三十六页，共五十四页。编辑ppt甘精胰岛素一天(yītiān)一次，促进达标1.RiddleM,etal.DiabetesCare2003;26:3080−6.2.Yki-JärvinenH,etal.Diabetologia2006;49:442−51.3.BretzelRG,etal.Diabetes2006;55(suppl).Abstract326-OR.4.JankaH,etal.DiabetesCare2005;28:254−9.5.RosenstockJ,etal.DiabetesCare2006;29:554−9.6.Yki-JarvinenH,etal.DiabetesCare2007;30:1364-1369

7.

StandlE.etal.HormMetabRes2006;38:172-1778.GersteinH,etal.DiabeticMedicine2006;23:736–742HbA1c(%)APOLLO3LAPTOP4Triple

Therapy5LANMET21098765Treat-To-Target1

INITIATE67.147.156.967.146.808.718.858.809.58.808.616.96BaselineEndpoint400977.188.828.66.96INSIGHT8A1C<7%达标率为50-60%

每天一次,安全(ānquán)达标第三十七页，共五十四页。编辑ppt策略(cèlüè)三：优化基础胰岛素治疗积极调整基础胰岛素剂量直至空腹血糖达标及时个体化添加(tiānjiā)餐时胰岛素(基础＋餐时策略)第三十八页，共五十四页。编辑ppt胰岛素的启动(qǐdòng)和调整午餐前

血糖超出范围:早餐时加用速效胰岛素晚餐前血糖超出范围:早餐时加用NPH胰岛素或午餐时加用速效胰岛素睡前血糖超出范围:晚餐时加用速效胰岛素NathanDMetal.DiabetesCare.2006;29(8):1963-72.继续方案;每3个月测一次HbA1c如果空腹血糖在目标范围内，在午餐、晚餐和睡前测量血糖。

根据血糖结果，增加第二次注射(通常可以从~4单位开始，每3天调整2单位，直到血糖在目标范围内)复查餐前血糖水平，如果超出范围，可能需要再增加注射次数；如果HbA1c

继续超出范围，测量餐后2小时水平，并调整餐前速效胰岛素如果HbA1c

≤7%...睡前中效胰岛素,或睡前或早晨长效胰岛素(以10单位或0.2单位/kg开始)测定空腹血糖，并提高剂量，直至目标范围如果HbA1c

7%...低血糖或FG>3.89mmol/l(70mg/dl):

减少睡前剂量≥4单位(或10%，如果剂量>60单位)继续方案;每3个月测一次HbA1c目标范围:

3.89-7.22mmol/L(70-130mg/dL)如果HbA1c

≤7%...如果HbA1c

7%...第三十九页，共五十四页。编辑ppt临床研究FPG目标终点来得时®剂量(IU/kg)A1C下降幅度INSIGHT1≤100mg/dl0.41+0.28-1.64%Treat-to-Target2≤100mg/dl0.48+0.01-1.65%LANMET34.0-5.5mmol/l0.69+0.05-2.36%INITIATE4vs.Mix3080-110mg/dl0.55+0.27-2.4%INITIATE6Lantus≤100mg/dl个人组:0.64+0.05

集体组:0.60+0.05-2.0%积极(jījí)调整来得时®剂量1-Diabet.Med.2006,23(7)

736-42INSIGHT2-Diabetescare

2003

(26)

3080treat-to-target3-Diabetologia2006(49)442-51LANMET4-Diabetescare2005(28)260INITIATEvs.Mix305-DiabetesCare2007(30)1364-9第四十页，共五十四页。编辑ppt积极(jījí)调整来得时®剂量1-Diabet.Med.2006,23(7)

736-42INSIGHT2-Diabetescare

2003

(26)

3080treat-to-target3-Diabetologia2006(49)442-51LANMET4-Diabetescare2005(28)260INITIATEvs.Mix305-DiabetesCare2007(30)1364-9临床研究FPG目标终点来得时®剂量(IU/kg)A1C下降幅度INSIGHT1≤100mg/dl0.41+0.28-1.64%Treat-to-Target2≤100mg/dl0.48+0.01-1.65%LANMET34.0-5.5mmol/l0.69+0.05-2.36%INITIATE4vs.Mix3080-110mg/dl0.55+0.27-2.4%INITIATE6Lantus≤100mg/dl个人组:0.64+0.05

集体组:0.60+0.05-2.0%锁定FBG正常化目标(mùbiāo),积极调整来得时®剂量至0.4－0.7IU/kg第四十一页，共五十四页。编辑pptDiabetesMetabResRev2007;23:257–264.基础+餐时治疗(zhìliáo)策略--持续(chíxù)血糖控制的阶梯性强化治疗来得(láide)时足量使用0.4-0.7IU/kg第四十二页，共五十四页。编辑pptYki-JärvinenH,etal.Diabetologia2006;49:442-451.Glargine+MetforminNPH+Metformin血糖(xuètáng)（mmol/l)161284 BB AB BL AL BDAD22.00 04.00BB=beforebreakfast;AB=afterbreakfast;BL=beforelunch;AL=afterlunch;BD=beforedinner;AD=afterdinner.LANMET研究(yánjiū)启示:p=0.07p=0.0003预计可以(kěyǐ)将A1C下降0.2-0.4%即从7.1%降至6.9-6.7%基础＋1餐时剂量最大化直至FPG达标后，加1针餐时胰岛素可进一步优化治疗导入期25-36周p=0.0047第四十三页，共五十四页。编辑ppt分层筛选(shāixuǎn)期

1–3周主餐晚餐午餐(wǔcān)早餐(zǎocān)入组前筛选

1–2周甘精胰岛素

+OAD入组标准2型糖尿病HbA1c>6.5–9%入组前已使用甘精胰岛素+OADs3个月以上FBG120mg/dL调整目标值:

2h

餐后血糖:135mg/dLFBG:100mg/dL治疗期24周随访1周主餐组(N=154)

甘精胰岛素+OAD+

一天一次谷赖胰岛素早餐组(N=162)

甘精胰岛素+OAD+

一天一次谷赖胰岛素随机2h-pp=2-hour餐后BGFBG=空腹血糖;OAD=口服降糖药OPAL研究:

基础胰岛素和口服降糖药联合单剂量谷赖胰岛素治疗2型糖尿病FerlinzKetal.Diabetologia,2007晚餐午餐第四十四页，共五十四页。编辑pptFerlinzKetal.Diabetologia,2007基线终点总体6.76.86.97.07.17.27.37.4HbA1c(%)7.36.9主餐组p<0.00017.37.07.47.0p<0.0001早餐组p<0.0001

(N=162)

(N=154)

(N=316)OPAL研究(yánjiū):

基础胰岛素和口服降糖药联合单剂量谷赖胰岛素治疗2型糖尿病第四十五页，共五十四页。编辑ppt27.833.8HbA1c

6.5%(%)0510152025303540p=0.21Calculatedfortheper-protocolanalysisset(N=316)早餐(zǎocān)组主餐组FerlinzKetal.Diabetologia,2007HbA1c≤6.5%患者(huànzhě)比例

(N=162)

(N=154)OPAL研究:

基础胰岛素和口服(kǒufú)降糖药联合单剂量谷赖胰岛素治疗2型糖尿病第四十六页，共五十四页。编辑pptOPAL研究(yánjiū)提示:

在一天一次甘精胰岛素治疗(zhìliáo)基础之上，联合一次的谷赖胰岛素餐前注射可以进一步改善HbA1c

和餐后血糖水平HbA1c的改善与谷赖胰岛素的注射时间无关，早餐组或主餐组降幅相当HbA1c≤6.5%的达标率相似，主餐组略高于早餐组两组的低血糖风险均低并且相似OPAL研究结果提示：对比复杂的传统强化方案和预混方案带来的患者治疗满意度和顺应性问题，

简单的基础联合（即足量基础胰岛素加一次餐时胰岛素）提供了理想的优化治疗方案FerlinzKetal.Diabetolog